Нейропатическая боль — боль , вызванная поражением или заболеванием соматосенсорной нервной системы . [2] [3] Нейропатическая боль может быть связана с аномальными ощущениями, называемыми дизестезией , или болью от обычно безболезненных раздражителей ( аллодиния ). Он может иметь постоянный и/или эпизодический ( пароксизмальный ) компоненты. Последние напоминают ножевые ранения или удары электрическим током. Общие качества включают жжение или холод, ощущение «покалывания», онемение и зуд. [3]
Заболеванию подвержено до 7-8% населения Европы [4] , а у 5% людей оно может быть тяжелым. [5] [6] Нейропатическая боль может быть результатом нарушений периферической нервной системы или центральной нервной системы (головного и спинного мозга). Таким образом, нейропатическую боль можно разделить на периферическую нейропатическую боль, центральную нейропатическую боль или смешанную (периферическую и центральную) нейропатическую боль. Нейропатическая боль может возникать изолированно или в сочетании с другими формами боли. Медицинское лечение направлено на выявление основной причины и облегчение боли. В случаях нейропатии боль может прогрессировать до нечувствительности.
Диагностика болевых состояний основывается на характере боли резкого колющего характера и наличии таких особенностей, как механическая аллодиния и холодовая аллодиния. Нейропатическая боль также имеет тенденцию поражать определенные дерматомы , и область боли может иметь ограничения. При нейропатической боли врачи ищут основное поражение нервной системы или провоцирующую причину, соответствующую развитию нейропатической боли. Очевидное наличие основного признака или причины не всегда выявляется, и ответ на лечение может использоваться в качестве суррогата, особенно в тех случаях, когда диагноз основного поражения приводит к тому, что пациент испытывает боль в течение длительного периода времени. МРТ может быть полезна для выявления основных поражений, обратимых причин или серьезных состояний, таких как первичное проявление опухоли или рассеянный склероз . Количественное сенсорное тестирование (QST) — система детального анализа соматосенсорной системы — часто используется в исследовательских ситуациях для выявления нейропатической боли и более детального анализа ее компонентов. Некоторые авторитетные специалисты предположили, что QST может сыграть в будущем роль в диагностике нейропатической боли и, в частности, в идентификации подтипов нейропатической боли. Нейропатическая боль может возникать отдельно или в сочетании с другими типами боли. Идентификация компонентов нейропатической боли важна, поскольку требуются различные классы анальгетиков. [7]
Золотым стандартом диагностики нейропатии мелких волокон как этиологии нейропатической боли является биопсия кожи . Судомоторная оценка с помощью электрохимической проводимости кожи , точная объективная методика, может рассматриваться как хороший инструмент скрининга для ограничения биопсии кожи у пациентов, которым она не подходит. [8] [9]
Центральная невропатическая боль встречается при травме спинного мозга , [10] рассеянном склерозе , [11] Периферические невропатии обычно вызываются диабетом, метаболическими нарушениями, опоясывающим герпесом , ВИЧ-ассоциированными невропатиями, дефицитом питательных веществ, токсинами, отдаленными проявлениями злокачественных новообразований, иммунной опосредованные расстройства и физические травмы нервного ствола. [12] [13] Нейропатическая боль часто встречается при раке как прямой результат рака периферических нервов (например, сдавление опухолью) или как побочный эффект химиотерапии ( периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией ), [14] [15 ] ] лучевая травма или хирургическое вмешательство. [3]
Нейропатическая боль оказывает глубокое физиологическое воздействие на мозг, которое может проявляться в виде психологических расстройств. Модели на грызунах, в которых социальные эффекты хронической боли можно изолировать от других факторов, предполагают, что индукция хронической боли может вызывать тревожно-депрессивные симптомы и что определенные цепи мозга имеют прямую связь. [16] [17] Депрессия и нейропатическая боль могут иметь двунаправленную связь, и облегчение сопутствующей депрессии может лежать в основе некоторой терапевтической эффективности антидепрессантов при нейропатической боли. Нейропатическая боль оказывает важное влияние на социальное благополучие, которое не следует игнорировать. Люди с нейропатической болью могут испытывать трудности с работой, демонстрируя более высокий уровень презентеизма, прогулов и безработицы, [18] демонстрируют более высокий уровень злоупотребления психоактивными веществами (что может быть связано с попытками самолечения), [19] [20] и испытывают трудности с социальным общением. взаимодействия. [21] Более того, неконтролируемая нейропатическая боль является значительным фактором риска самоубийства. [22] Определенные классы нейропатической боли могут вызывать серьезные побочные эффекты, требующие госпитализации, например, невралгия тройничного нерва может проявляться как тяжелый кризис, когда у пациента могут возникнуть трудности с речью, едой и питьем. [23] Поскольку нейропатическая боль может сочетаться с раком, она может оказывать важное дозолимитирующее воздействие на определенные классы химиотерапевтических препаратов. [24]
Нейропатическую боль очень трудно лечить: лишь у 40–60% людей достигается частичное облегчение. [25]
Лечением первой линии являются определенные антидепрессанты ( трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина ), противосудорожные препараты ( прегабалин и габапентин ). [26] [27] Опиоидные анальгетики признаны полезными средствами, но не рекомендуются в качестве лечения первой линии. [27] В специализированной помощи используется более широкий спектр методов лечения. Имеются ограниченные данные и рекомендации по долгосрочному лечению боли. Примечательно, что убедительные доказательства рандомизированных контролируемых исследований доступны не для всех вмешательств. [ нужна цитата ]
Прегабалин и габапентин могут уменьшить боль, связанную с диабетической нейропатией . [28] [26] [29] [30] Противосудорожные препараты карбамазепин и окскарбазепин особенно эффективны при невралгии тройничного нерва . Карбамазепин является ингибитором потенциалзависимых натриевых каналов и снижает возбудимость нейронов, предотвращая деполяризацию. [31] Карбамазепин чаще всего назначают для лечения невралгии тройничного нерва из-за клинического опыта и ранних клинических испытаний, показавших высокую эффективность. Габапентин может уменьшить симптомы, связанные с нейропатической болью или фибромиалгией , у некоторых людей. [26] Не существует прогностического теста, позволяющего определить, будет ли он эффективен для конкретного человека. Рекомендуется короткий пробный период терапии габапентином , чтобы определить эффективность для этого человека. У 62% людей, принимающих габапентин , может возникнуть хотя бы одно нежелательное явление, однако частота серьезных нежелательных явлений оказалась низкой. [26]
Метаанализ рандомизированных клинических исследований показывает, что ламотриджин бесполезен для большинства пациентов, хотя его можно использовать в случаях, не поддающихся лечению. [32]
Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, в частности дулоксетин , а также трициклические антидепрессанты , в частности амитриптилин и нортриптилин, считаются препаратами первой линии при этом состоянии. [27]
Опиоиды , хотя они обычно используются при хронической нейропатической боли, не рекомендуются в качестве лечения первой или второй линии. [33] В краткосрочной и долгосрочной перспективе их польза неясна, хотя клинический опыт показывает, что опиоиды, такие как трамадол, могут быть полезны для лечения внезапно возникшей сильной боли. [34] В среднесрочной перспективе доказательства низкого качества подтверждают полезность. [34]
Некоторые опиоиды, особенно леворфанол , метадон и кетобемидон , обладают антагонистическими свойствами к NMDA-рецепторам в дополнение к своим свойствам агониста µ-опиоидов. Метадон делает это потому, что представляет собой рацемическую смесь; только L-изомер является мощным агонистом µ-опиоидов. D-изомер не обладает опиоидным агонистическим действием и действует как антагонист рецептора NMDA; d-метадон является анальгетиком в экспериментальных моделях хронической боли. [35]
Существует мало доказательств того, что один сильный опиоид более эффективен, чем другой. Мнения экспертов склоняются к использованию метадона при нейропатической боли, отчасти из-за его антагонизма к NMDA. Разумно основывать выбор опиоида на других факторах. [36] Неясно, облегчает ли фентанил боль людям с нейропатической болью. [37] Потенциальные преимущества сильных опиоидов в облегчении боли необходимо сопоставлять с их значительным потенциалом привыкания при нормальном клиническом использовании, и некоторые авторитетные источники полагают, что их следует использовать только для облегчения боли при раке. [38] Важно отметить, что недавние наблюдательные исследования предполагают улучшение облегчения боли при хронической боли, не связанной с раком, за счет уменьшения или прекращения долгосрочной терапии опиоидами. [39] [40]
Нефармацевтические методы лечения, такие как физические упражнения, физиотерапия и психотерапия, могут быть полезными дополнениями к лечению. [41]
Местные внутрикожные инъекции ботулинического нейротоксина типа А могут быть полезны при хронических очаговых болезненных нейропатиях. Однако оно вызывает паралич мышц, что может повлиять на качество жизни. [42]
Доказательства использования лекарств на основе каннабиса ограничены. Любая потенциальная полезность может быть сведена на нет неблагоприятными последствиями . [43]
Нейромодуляция — это область науки, медицины и биоинженерии, которая включает в себя как имплантируемые, так и неимплантируемые технологии (электрические и химические) для лечебных целей. [44]
Имплантированные устройства стоят дорого и несут риск осложнений. Доступные исследования были сосредоточены на состояниях, имеющих иную распространенность, чем у пациентов с нейропатической болью в целом. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить диапазон условий, которым они могут принести пользу.
Наилучшие долгосрочные результаты глубокой стимуляции мозга были получены при мишенях в перивентрикулярном/периакведуктальном сером веществе (79%) или перивентрикулярном/периакведуктальном сером веществе плюс таламус и/или внутренняя капсула (87%). [45] Существует значительный уровень осложнений, который увеличивается с течением времени. [46]
Для лечения боли используется стимуляция первичной моторной коры с помощью электродов, расположенных внутри черепа, но снаружи толстой менингеальной оболочки (твердой мозговой оболочки). Уровень стимуляции ниже, чем при двигательной стимуляции. По сравнению со стимуляцией позвоночника, которая сопровождается заметным покалыванием (парестезией) на уровнях лечения, единственным ощутимым эффектом является облегчение боли. [47] [48]
В стимуляторах спинного мозга используются электроды, расположенные рядом со спинным мозгом, но за его пределами. Общий уровень осложнений составляет одну треть, чаще всего из-за миграции или разрушения свинца, но достижения за последнее десятилетие привели к значительному снижению уровня осложнений. Отсутствие обезболивания иногда приводит к необходимости удаления устройства. [49]
Рецептор N -метил-D-аспартата (NMDA), по-видимому, играет важную роль в нейропатической боли и в развитии толерантности к опиоидам. Декстрометорфан является антагонистом NMDA в высоких дозах. Эксперименты на животных и людях установили, что антагонисты NMDA , такие как кетамин и декстрометорфан, могут облегчить нейропатическую боль и обратить вспять толерантность к опиоидам. [50] К сожалению, лишь несколько антагонистов NMDA клинически доступны, и их использование ограничено очень коротким периодом полураспада (кетамин), слабой активностью ( мемантин ) или неприемлемыми побочными эффектами (декстрометорпан).
Интратекальные насосы доставляют лекарство в заполненное жидкостью (субарахноидальное) пространство, окружающее спинной мозг. Только опиоиды или опиоиды в сочетании с дополнительными лекарствами (местными анестетиками или клонидином). При интратекальной инфузии редко наблюдаются такие осложнения, как серьезная инфекция (менингит), задержка мочи, гормональные нарушения и образование интратекальной гранулемы, связанные со способом доставки.
Зиконотид представляет собой блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов, который может использоваться в тяжелых случаях продолжающейся нейропатической боли [51] и вводится интратекально.
Амброксол – препарат, уменьшающий выделение слизи. Доклинические исследования показывают, что он может оказывать обезболивающее действие, блокируя натриевые каналы в сенсорных нейронах. [52]
Использование генной терапии является потенциальным методом лечения хронической нейропатической боли. [53] На животных была продемонстрирована генная терапия локальных трансгенов , кодирующих ингибирующий механизм синтеза-высвобождения ГАМК , и она была эффективна в течение нескольких месяцев. Он усиливает синаптически опосредованное ГАМК торможение нейронов в спинном мозге (или в головном мозге) посредством индуцированной экспрессии генов GAD65 и VGAT без каких-либо обнаруженных системных или сегментарных побочных эффектов. [53]
При некоторых формах нейропатии облегчение может принести местное применение местных анестетиков, таких как лидокаин . Трансдермальный пластырь, содержащий лидокаин, коммерчески доступен в некоторых странах.
Повторное местное применение капсаицина сопровождается длительным периодом снижения чувствительности кожи, называемым десенсибилизацией или инактивацией ноцицепторов. Капсаицин вызывает обратимую дегенерацию эпидермальных нервных волокон. [54] Примечательно, что капсаицин, используемый для облегчения нейропатической боли, имеет значительно более высокую концентрацию, чем кремы с капсаицином, доступные без рецепта; нет никаких доказательств того, что безрецептурный крем с капсаицином может облегчить нейропатическую боль [55] , а капсаицин местного применения сам по себе может вызывать боль. . [54]
Ортопедические вмешательства часто используются для коррекции основной патологии, которая может способствовать развитию нейропатической боли. Многие ортопедические процедуры имеют более ограниченные доказательства. Исторически нейрохирурги пытались повредить участки головного, спинного мозга и периферической нервной системы. Хотя они вызывают некоторую кратковременную аналгезию, они считаются повсеместно неэффективными.
Нет убедительных доказательств того, что растительные продукты ( мускатный орех или зверобой ) полезны для лечения нейропатической боли. [56]
Обзор исследований 2007 года показал, что инъекционное ( парентеральное ) введение альфа-липоевой кислоты (АЛК) уменьшает различные симптомы периферической диабетической нейропатии. [57] Хотя некоторые исследования по пероральному приему АЛК показали уменьшение как положительных симптомов диабетической нейропатии ( дизестезия , включая колющую и жгучую боль), так и нейропатического дефицита ( парестезия ), [58] метаанализ показал «более противоречивые результаты». данные о том, улучшает ли он сенсорные симптомы или только устраняет нейропатический дефицит». [57] Имеются некоторые ограниченные доказательства того, что АЛК также полезна при некоторых других недиабетических нейропатиях. [59]
Бенфотиамин — это пероральный пролекарство витамина B1 , которое прошло несколько плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, доказавших эффективность при лечении нейропатии и различных других сопутствующих диабетических заболеваний. [60] [61]
История лечения боли восходит к древним временам. Гален также предположил, что нервная ткань является путем передачи боли в мозг через невидимую психическую пневму. [62] Идея возникновения боли от самого нерва, без какой-либо возбуждающей патологии в других органах, представлена средневековыми учеными-медиками, такими как Разес , Галий Аббас и Авиценна . Они назвали этот тип боли « ваджа аль асаб » (боль нервного происхождения), описали его онемение , покалывание и покалывание , обсудили его этиологию и дифференцирующие характеристики. [63] Описание невралгии сделал Джон Фотергилл (1712-1780). В медицинской статье под названием «Клиническая лекция по свинцовой невропатии», опубликованной в 1924 году, слово «нейропатия» впервые было использовано Гордоном. [64]
Основная патофизиология нейропатической боли остается спорной темой. Этиология и механизм боли связаны с причиной боли. Определенные формы нейропатической боли связаны с поражениями центральной нервной системы, такие как таламическая боль, связанная с определенными поражениями (например, инсультами) таламуса [65] , тогда как другие формы боли имеют периферическое повреждение, такое как травматические невропатии. [10] Вызывающая причина нейропатии имеет важные последствия для ее механистической основы, поскольку вовлекаются различные ткани и клетки. Механистическая основа нейропатической боли остается спорной, как и относительный вклад каждого пути. Примечательно, что наше понимание этих процессов во многом основано на моделях грызунов, отчасти потому, что изучение этих тканей у живых взрослых людей затруднено.
При поражении периферической нервной системы может возникнуть ряд процессов. Интактные нейроны могут стать необычайно чувствительными, у них может развиться спонтанная патологическая активность и аномальная возбудимость.
Во время нейропатической боли в периферических ноцицепторах возникает эктопическая активность, что, по-видимому, частично связано с изменениями в экспрессии ионных каналов на уровне периферии. Может наблюдаться увеличение экспрессии или активности потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, что будет способствовать генерации потенциала действия. Также может наблюдаться уменьшение количества калиевых каналов, которые обычно препятствуют генерации потенциала действия. Каждое из этих изменений, по-видимому, способствует увеличению возбудимости, что может позволить эндогенным стимулам вызывать спонтанную боль. [66]
Центральные механизмы нейропатической боли включают ряд основных путей. Ноцицепция обычно передается полисинаптическим путем через спинной мозг и вверх по спиноталамическому тракту к таламусу, а затем к коре головного мозга. В общих чертах, при нейропатической боли нейроны гиперсенсибилизируются, глия активируется и происходит потеря тормозного тонуса.
Основной гипотезой в теории восприятия боли является теория контроля ворот боли , предложенная Уоллом и Мелзаком в 1965 году. Теория предсказывает, что активация центральных болевых ингибирующих нейронов нейронами, не чувствительными к боли, предотвращает передачу неопасных стимулов. к болевым центрам головного мозга. Утрата тормозных нейронов, экспрессии GAD65/67 (ферментов, синтезирующих ГАМК; преобладающий тормозной передатчик во взрослом мозге), наблюдалась в некоторых системах после периферической нейропатии, например, у крыс и мышей. [67] Однако эти наблюдения остаются противоречивыми, поскольку некоторые исследователи не могут обнаружить изменений. Потеря тормозных импульсов может позволить волокнам передавать сообщения через спиноталамический тракт , вызывая тем самым боль при обычно безболезненных стимулах. Эта потеря торможения может не ограничиваться спинным мозгом, и потеря ГАМК также наблюдалась у пациентов с хронической болью в таламусе. [68]
Во время нейропатической боли глия «активируется», что приводит к высвобождению белков, которые модулируют нервную активность. Активация глии остается областью пристального интереса исследователей. Микроглия , резидентные иммунные клетки головного и спинного мозга, реагируют на внешние сигналы. Источник этих сигналов может включать нейроны, секретирующие хемокины, такие как CCL21, и иммобилизованные на поверхности хемокины, такие как CX3CL1 . Другие глиальные клетки, такие как астроциты и олигодендроциты , также могут выделять эти внешние сигналы для микроглии, а сама микроглия может продуцировать белки, усиливающие ответ. [69] Влияние микроглии на нейроны, приводящее к сенсибилизации нейронов, является спорным. Нейротрофический фактор головного мозга, простагландины, TNF и IL-1β могут продуцироваться микроглией и вызывать изменения в нейронах, которые приводят к гипервозбудимости. [70] [71]
Центральная сенсибилизация является потенциальным компонентом нейропатической боли. Это относится к изменению синаптической пластичности, эффективности и внутреннего расторможения, которое приводит к отключению вредных воздействий. В сенсибилизированном нейроне выходные сигналы больше не связаны с интенсивностью или продолжительностью, и многие входные сигналы могут быть объединены. [72]
Во время высокочастотной стимуляции синапсы, передающие ноцицептивную информацию, могут стать сверхэффективными в процессе, который аналогичен, но не идентичен долговременной потенциации . [73] Молекулы, такие как вещество P, могут участвовать в потенциировании через нейрокининовые рецепторы. Активация NMDA также вызывает изменения в постсинапсе, она активирует рецепторные киназы, которые увеличивают трафик рецепторов и посттрансляционно модифицируют рецепторы, вызывая изменения их возбудимости. [72]
Описанные выше явления зависят от изменений на клеточном и молекулярном уровнях. Здесь играют роль измененная экспрессия ионных каналов, изменения в нейротрансмиттерах и их рецепторах, а также измененная экспрессия генов в ответ на нейронные сигналы. [74] Нейропатическая боль связана с изменениями в экспрессии субъединиц натриевых и кальциевых каналов, что приводит к функциональным изменениям. При хроническом повреждении нервов происходит перераспределение и изменение состава субъединиц натриевых и кальциевых каналов, что приводит к спонтанной активации эктопических участков сенсорного пути. [13]
В нескольких руководствах признается, что препараты первой и второй линии лечения нейропатической боли включают противосудорожные препараты (габапентин или прегабалин), трициклические антидепрессанты и СИОЗСН.
АЛК, по-видимому, улучшает нейропатические симптомы и нарушения при парентеральном введении в течение 3-недельного периода. Пероральное лечение АЛК, по-видимому, дает более противоречивые данные о том, улучшает ли оно сенсорные симптомы или только устраняет нейропатический дефицит.