stringtranslate.com

Преобразование сигнала

Трансдукция сигнала — это процесс, посредством которого химический или физический сигнал передается через клетку в виде серии молекулярных событий . Чаще всего фосфорилирование белков катализируется протеинкиназами , что в конечном итоге приводит к клеточному ответу. Белки, ответственные за обнаружение стимулов, обычно называют рецепторами , хотя в некоторых случаях используется термин «сенсор». [1] Изменения, вызванные связыванием лиганда (или восприятием сигнала) в рецепторе, приводят к биохимическому каскаду , который представляет собой цепочку биохимических событий, известных как сигнальный путь .

Когда сигнальные пути взаимодействуют друг с другом, они образуют сети, которые позволяют координировать клеточные реакции, часто посредством комбинаторных сигнальных событий. [2] На молекулярном уровне такие реакции включают изменения в транскрипции или трансляции генов, а также посттрансляционные и конформационные изменения в белках, а также изменения в их расположении. Эти молекулярные события являются основными механизмами, контролирующими рост клеток , пролиферацию, метаболизм и многие другие процессы. [3] В многоклеточных организмах пути передачи сигнала регулируют клеточную коммуникацию самыми разными способами.

Каждый компонент (или узел) сигнального пути классифицируется в соответствии с ролью, которую он играет по отношению к исходному стимулу. Лиганды называются первыми мессенджерами , тогда как рецепторы являются преобразователями сигналов , которые затем активируют первичные эффекторы . Такие эффекторы обычно представляют собой белки и часто связаны со вторыми мессенджерами , которые могут активировать вторичные эффекторы и так далее. В зависимости от эффективности узлов сигнал может быть усилен (концепция, известная как усиление сигнала), так что одна сигнальная молекула может генерировать ответ, включающий от сотен до миллионов молекул. [4] Как и в случае с другими сигналами, передача биологических сигналов характеризуется задержкой, шумом, обратной связью, прямой связью и помехами, которые могут варьироваться от незначительных до патологических. [5] С появлением вычислительной биологии анализ сигнальных путей и сетей стал важным инструментом для понимания клеточных функций и заболеваний , включая механизмы переподключения сигналов, лежащие в основе реакций на приобретенную лекарственную устойчивость. [6]

Упрощенное представление основных путей передачи сигнала у млекопитающих.

Стимулы

Медицинская 3D-анимация все еще демонстрирует преобразование сигнала.

В основе передачи сигнала лежит преобразование определенного стимула в биохимический сигнал. Природа таких стимулов может широко варьироваться: от внеклеточных сигналов, таких как присутствие EGF , до внутриклеточных событий, таких как повреждение ДНК в результате репликативного истощения теломер . [7] Традиционно сигналы, достигающие центральной нервной системы, классифицируются как чувства . Они передаются от нейрона к нейрону в процессе, называемом синаптической передачей . В многоклеточных организмах существует множество других механизмов передачи межклеточных сигналов, например, те, которые управляют эмбриональным развитием. [8]

Лиганды

Большинство путей передачи сигнала включают связывание сигнальных молекул, известных как лиганды, с рецепторами, которые запускают события внутри клетки. Связывание сигнальной молекулы с рецептором вызывает изменение конформации рецептора, известное как активация рецептора . Большинство лигандов представляют собой растворимые молекулы внеклеточной среды, которые связываются с рецепторами клеточной поверхности . К ним относятся факторы роста , цитокины и нейротрансмиттеры . Компоненты внеклеточного матрикса , такие как фибронектин и гиалуронан , также могут связываться с такими рецепторами ( интегринами и CD44 соответственно). Кроме того, некоторые молекулы, такие как стероидные гормоны, являются жирорастворимыми и, таким образом, проникают через плазматическую мембрану и достигают цитоплазматических или ядерных рецепторов . [9] В случае рецепторов стероидных гормонов их стимуляция приводит к связыванию с промоторной областью генов, чувствительных к стероидам. [10]

Не все классификации сигнальных молекул учитывают молекулярную природу каждого члена класса. Например, одоранты принадлежат к широкому спектру молекулярных классов [11] , как и нейротрансмиттеры, размер которых варьируется от небольших молекул, таких как дофамин [12], до нейропептидов , таких как эндорфины . [13] Более того, некоторые молекулы могут относиться к более чем одному классу, например, адреналин является нейротрансмиттером, когда секретируется центральной нервной системой, и гормоном, когда секретируется мозговым веществом надпочечников .

Некоторые рецепторы, такие как HER2 , способны к лиганд-независимой активации при сверхэкспрессии или мутации. Это приводит к конститутивной активации пути, которая может быть отменена или не отменена компенсационными механизмами. В случае HER2, который действует как партнер по димеризации других EGFR , конститутивная активация приводит к гиперпролиферации и раку . [14]

Механические силы

Преобладание базальных мембран в тканях Eumetazoa означает, что большинству типов клеток для выживания требуется прикрепление . Это требование привело к развитию сложных путей механотрансдукции, позволяющих клеткам ощущать жесткость субстрата. Такая передача сигналов в основном организуется в фокальных спайках , регионах, где интегрин -связанный актиновый цитоскелет обнаруживает изменения и передает их вниз по ходу транскрипции через YAP1 . [15] Молекулы кальций-зависимой клеточной адгезии , такие как кадгерины и селектины , также могут опосредовать механотрансдукцию. [16] За механоощущение отвечают специализированные формы механотрансдукции в нервной системе : слух , осязание , проприоцепция и равновесие . [17]

Осмолярность

Клеточный и системный контроль осмотического давления (разница в осмолярности между цитозолем и внеклеточной средой) имеет решающее значение для гомеостаза. Клетки могут обнаруживать осмотические стимулы тремя способами: по изменению скученности макромолекул, ионной силы и по изменению свойств плазматической мембраны или цитоскелета (последнее является формой механотрансдукции). [18] Эти изменения обнаруживаются белками, известными как осмосенсоры или осморецепторы. У человека наиболее изученными осмосенсорами являются временные рецепторные потенциальные каналы , присутствующие в первичных ресничках клеток человека. [18] [19] У дрожжей путь HOG широко охарактеризован. [20]

Температура

Ощущение температуры в клетках известно как термоцепция и в первую очередь опосредовано временными рецепторными потенциальными каналами . [21] Кроме того, клетки животных содержат консервативный механизм, предотвращающий повреждение клеток высокими температурами, — реакцию на тепловой шок . Такой ответ запускается, когда высокие температуры вызывают диссоциацию неактивного HSF1 от комплексов с белками теплового шока Hsp40 / Hsp70 и Hsp90 . С помощью нкРНК hsr1 HSF1 затем тримеризуется, становясь активным и усиливая экспрессию своих генов-мишеней. [22] Многие другие термосенсорные механизмы существуют как у прокариот , так и у эукариот . [21]

Свет

У млекопитающих свет контролирует зрение и циркадные часы , активируя светочувствительные белки в фоторецепторных клетках сетчатки глаза . В случае зрения свет обнаруживается родопсином в палочках и колбочках . [23] В случае с циркадными часами за обнаружение света в естественно светочувствительных ганглиозных клетках сетчатки отвечает другой фотопигмент , меланопсин . [24]

Рецепторы

Рецепторы можно условно разделить на два основных класса: внутриклеточные и внеклеточные рецепторы.

Внеклеточные рецепторы

Внеклеточные рецепторы представляют собой интегральные трансмембранные белки и составляют большинство рецепторов. Они охватывают плазматическую мембрану клетки, при этом одна часть рецептора находится снаружи клетки, а другая — внутри. Передача сигнала происходит в результате связывания лиганда с внешней областью рецептора (лиганд не проходит через мембрану). Связывание лиганд-рецептор вызывает изменение конформации внутренней части рецептора, процесс, который иногда называют «активацией рецептора». [25] Это приводит либо к активации ферментного домена рецептора, либо к обнажению места связывания других внутриклеточных сигнальных белков внутри клетки, что в конечном итоге приводит к распространению сигнала через цитоплазму.

В эукариотических клетках большинство внутриклеточных белков, активируемых взаимодействием лиганд/рецептор, обладают ферментативной активностью; примеры включают тирозинкиназу и фосфатазы . Часто такие ферменты ковалентно связаны с рецептором. Некоторые из них создают вторичные мессенджеры , такие как циклический АМФ и IP3 , последний контролирует высвобождение внутриклеточных запасов кальция в цитоплазму. Другие активированные белки взаимодействуют с адаптерными белками , которые облегчают взаимодействие сигнальных белков и координацию сигнальных комплексов, необходимых для ответа на определенный стимул. И ферменты, и адаптерные белки реагируют на различные молекулы-вторичные мессенджеры.

Многие адаптерные белки и ферменты, активируемые в рамках сигнальной трансдукции, обладают специализированными белковыми доменами , которые связываются со специфическими вторичными молекулами-мессенджерами. Например, ионы кальция связываются с EF- доменами кальмодулина , позволяя ему связываться и активировать кальмодулин-зависимую киназу . PIP 3 и другие фосфоинозитиды делают то же самое с доменами гомологии плекстрина таких белков, как киназный белок AKT .

Рецепторы, связанные с G-белком

Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), представляют собой семейство интегральных трансмембранных белков, которые обладают семью трансмембранными доменами и связаны с гетеротримерным G-белком . Это самое большое семейство мембранных белков и рецепторов млекопитающих, насчитывающее почти 800 членов. Если считать все виды животных, их общее количество составляет более 5000. [26] GPCR млекопитающих подразделяются на 5 основных семейств: родопсин-подобные , секретиноподобные , метаботропные глутаматные , адгезионные и вьющиеся / сглаженные , при этом несколько групп GPCR трудно классифицировать. из-за низкого сходства последовательностей, например, вомероназальные рецепторы . [26] У эукариот существуют и другие классы, такие как рецепторы циклического АМФ Dictyostelium и рецепторы феромонов спаривания грибов . [26]

Передача сигнала с помощью GPCR начинается с неактивного G-белка, связанного с рецептором; белок G существует в виде гетеротримера, состоящего из субъединиц Gα, Gβ и Gγ. [27] Как только GPCR распознает лиганд, конформация рецептора изменяется, активируя G-белок, заставляя Gα связываться с молекулой GTP и диссоциировать от двух других субъединиц G-белка. Диссоциация открывает участки на субъединицах, которые могут взаимодействовать с другими молекулами. [28] Активированные субъединицы G-белка отделяются от рецептора и инициируют передачу сигналов от многих нижестоящих эффекторных белков, таких как фосфолипазы и ионные каналы , причем последние позволяют высвободить молекулы вторичного мессенджера. [29] Общая сила усиления сигнала с помощью GPCR определяется временем жизни комплекса лиганд-рецептор и комплекса рецептор-эффекторный белок, а также временем дезактивации активированного рецептора и эффекторов за счет внутренней ферментативной активности; например, посредством фосфорилирования протеинкиназы или зависимой от b-аррестина интернализации.

Было проведено исследование, в котором точечная мутация была вставлена ​​в ген, кодирующий хемокиновый рецептор CXCR2; мутированные клетки подверглись злокачественной трансформации из-за экспрессии CXCR2 в активной конформации, несмотря на отсутствие связывания хемокинов. Это означало, что хемокиновые рецепторы могут способствовать развитию рака. [30]

Тирозин, Ser/Thr и гистидин-специфичные протеинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой трансмембранные белки с внутриклеточным киназным доменом и внеклеточным доменом, который связывает лиганды ; примеры включают рецепторы факторов роста , такие как рецептор инсулина . [31] Для осуществления передачи сигнала RTK должны образовывать димеры в плазматической мембране ; [32] димер стабилизируется лигандами, связывающимися с рецептором. Взаимодействие между цитоплазматическими доменами стимулирует аутофосфорилирование остатков тирозина внутриклеточных киназных доменов RTK, вызывая конформационные изменения. После этого активируются киназные домены рецепторов, инициируя сигнальные каскады фосфорилирования нижестоящих цитоплазматических молекул, которые облегчают различные клеточные процессы, такие как дифференцировка клеток и метаболизм . [31] Многие Ser/Thr и протеинкиназы с двойной специфичностью важны для передачи сигнала, либо действуя ниже [рецепторных тирозинкиназ], либо как встроенные в мембрану или растворимые в клетках версии сами по себе. В процессе передачи сигнала участвуют около 560 известных протеинкиназ и псевдокиназ, кодируемых киномом человека [33] [34]

Как и в случае с GPCR, белки, связывающие GTP, играют важную роль в передаче сигнала от активированной RTK в клетку. В этом случае G-белки являются членами семейств Ras , Rho и Raf, которые вместе называются малыми G-белками . Они действуют как молекулярные переключатели, обычно прикрепленные к мембранам изопренильными группами, связанными с их карбоксильными концами. После активации они назначают белки определенным субдоменам мембраны, где они участвуют в передаче сигналов. Активированные RTK, в свою очередь, активируют небольшие G-белки, которые активируют факторы обмена гуаниновых нуклеотидов , такие как SOS1 . После активации эти обменные факторы могут активировать больше мелких G-белков, тем самым усиливая первоначальный сигнал рецептора. Мутация некоторых генов RTK, как и мутация GPCR, может привести к экспрессии рецепторов , которые существуют в конститутивно активированном состоянии; такие мутировавшие гены могут действовать как онкогены . [35]

Гистидин-специфичные протеинкиназы структурно отличаются от других протеинкиназ и обнаруживаются у прокариот, грибов и растений как часть двухкомпонентного механизма передачи сигнала: фосфатная группа АТФ сначала присоединяется к остатку гистидина в составе киназы, затем переносится на остаток аспартата в домене-приемнике другого белка или самой киназы, таким образом активируя остаток аспартата. [36]

Интегрины

Обзор опосредованной интегрином передачи сигнала, адаптированный из Hehlgens et al. (2007). [37]

Интегрины продуцируются самыми разными клетками; они играют роль в прикреплении клеток к другим клеткам и внеклеточному матриксу , а также в передаче сигналов от компонентов внеклеточного матрикса, таких как фибронектин и коллаген . Связывание лиганда с внеклеточным доменом интегринов меняет конформацию белка, группируя его на клеточной мембране, чтобы инициировать передачу сигнала. Интегрины лишены киназной активности; следовательно, опосредованная интегрином передача сигнала достигается посредством множества внутриклеточных протеинкиназ и адаптерных молекул, основным координатором которых является интегрин-связанная киназа . [37] Как показано на рисунке рядом, совместная передача сигналов интегрин-RTK определяет время клеточного выживания, апоптоза , пролиферации и дифференцировки .

Существуют важные различия между передачей сигналов интегрина в циркулирующих клетках крови и нециркулирующих клетках, таких как эпителиальные клетки ; интегрины циркулирующих клеток в норме неактивны. Например, интегрины клеточной мембраны циркулирующих лейкоцитов поддерживаются в неактивном состоянии, чтобы избежать прикрепления эпителиальных клеток; они активируются только в ответ на стимулы, например, полученные в месте воспалительной реакции . Подобным образом интегрины клеточной мембраны циркулирующих тромбоцитов обычно остаются неактивными, чтобы избежать тромбоза . Эпителиальные клетки (которые не циркулируют) обычно содержат активные интегрины на клеточной мембране, помогая поддерживать их стабильную адгезию с подлежащими стромальными клетками, которые подают сигналы для поддержания нормального функционирования. [38]

На сегодняшний день у растений не выявлено настоящих рецепторов интегрина; тем не менее, несколько интегриноподобных белков были предложены на основании структурной гомологии с рецепторами многоклеточных животных. [39] Растения содержат интегрин-связанные киназы, которые по своей первичной структуре очень похожи с ILK животных. В экспериментальном модельном растении Arabidopsis thaliana было показано , что один из генов интегрин-связанной киназы, ILK1 , является критическим элементом иммунного ответа растений на сигнальные молекулы бактериальных патогенов и чувствительности растений к солевому и осмотическому стрессу. [40] Белок ILK1 взаимодействует с высокоаффинным переносчиком калия HAK5 и с сенсором кальция CML9. [40] [41]

Толл-подобные рецепторы

При активации toll-подобные рецепторы (TLR) захватывают молекулы-адаптеры внутри цитоплазмы клеток для распространения сигнала. Известно, что в передаче сигналов участвуют четыре адаптерные молекулы: Myd88 , TIRAP , TRIF и TRAM . [42] [43] [44] Эти адаптеры активируют другие внутриклеточные молекулы, такие как IRAK1 , IRAK4 , TBK1 и IKKi, которые усиливают сигнал, что в конечном итоге приводит к индукции или подавлению генов, вызывающих определенные реакции. Тысячи генов активируются посредством передачи сигналов TLR, подразумевая, что этот метод представляет собой важный путь для модуляции генов.

Лиганд-управляемые ионные каналы

Лиганд-управляемый ионный канал при связывании с лигандом меняет конформацию, открывая канал в клеточной мембране, через который могут проходить ионы, передающие сигналы. Пример этого механизма можно найти в принимающей клетке нервного синапса . Приток ионов, возникающий в ответ на открытие этих каналов, индуцирует потенциалы действия , например, те, которые распространяются по нервам, путем деполяризации мембраны постсинаптических клеток, что приводит к открытию потенциалзависимых ионных каналов.

Примером иона, попадающего в клетку во время открытия лиганд-управляемого ионного канала, является Ca 2+ ; он действует как второй мессенджер, инициирующий каскады передачи сигнала и изменяющий физиологию реагирующей клетки. Это приводит к усилению синаптического ответа между синаптическими клетками за счет ремоделирования дендритных шипов, участвующих в синапсе.

Внутриклеточные рецепторы

Внутриклеточные рецепторы, такие как ядерные рецепторы и цитоплазматические рецепторы , представляют собой растворимые белки, локализованные в соответствующих областях. Типичными лигандами ядерных рецепторов являются неполярные гормоны, такие как стероидные гормоны тестостерон и прогестерон , а также производные витаминов А и D. Чтобы инициировать передачу сигнала, лиганд должен пройти через плазматическую мембрану путем пассивной диффузии. При связывании с рецептором лиганды проходят через ядерную мембрану в ядро , изменяя экспрессию генов.

Активированные ядерные рецепторы прикрепляются к ДНК в последовательностях рецептор-специфических гормон-чувствительных элементов (HRE), расположенных в промоторной области генов, активируемых комплексом гормон-рецептор. Из-за того, что они обеспечивают транскрипцию генов, их также называют индукторами экспрессии генов . Все гормоны, регулирующие экспрессию генов, имеют два последствия в механизме своего действия; их эффекты проявляются через характерно длительный период времени, и их эффекты сохраняются в течение еще длительного периода времени, даже после того, как их концентрация снижается до нуля, из-за относительно медленного оборота большинства ферментов и белков, которые либо деактивируют, либо терминируют лиганд. связывание с рецептором.

Нуклеиновые рецепторы имеют ДНК-связывающие домены, содержащие цинковые пальцы и лиганд-связывающий домен; цинковые пальцы стабилизируют связывание ДНК, удерживая ее фосфатный остов. Последовательности ДНК, соответствующие рецептору, обычно представляют собой гексамерные повторы любого типа; последовательности похожи, но их ориентация и расстояние различают их. Лиганд-связывающий домен дополнительно отвечает за димеризацию нуклеиновых рецепторов перед связыванием и обеспечивает структуры для трансактивации , используемые для связи с аппаратом трансляции.

Стероидные рецепторы представляют собой подкласс ядерных рецепторов, расположенных преимущественно в цитозоле. В отсутствие стероидов они объединяются в апорецепторный комплекс, содержащий шаперон или белки теплового шока (HSP). HSP необходимы для активации рецептора, помогая белку сворачиваться таким образом, чтобы была доступна сигнальная последовательность , обеспечивающая его прохождение в ядро. С другой стороны, стероидные рецепторы могут подавлять экспрессию генов, когда их домен трансактивации скрыт. Активность рецептора может быть повышена за счет фосфорилирования остатков серина на их N-конце в результате другого пути передачи сигнала, процесса, называемого перекрестными помехами .

Рецепторы ретиноевой кислоты являются еще одним подмножеством ядерных рецепторов. Они могут быть активированы эндокринно-синтезируемым лигандом, который проник в клетку путем диффузии, лигандом, синтезированным из предшественника , такого как ретинол , доставленного в клетку через кровоток, или полностью внутриклеточно синтезируемым лигандом, таким как простагландин . Эти рецепторы расположены в ядре и не сопровождаются HSP. Они подавляют свой ген, связываясь со своей специфической последовательностью ДНК, когда с ними не связывается ни один лиганд, и наоборот.

Некоторые внутриклеточные рецепторы иммунной системы являются цитоплазматическими рецепторами; недавно идентифицированные NOD-подобные рецепторы (NLR) находятся в цитоплазме некоторых эукариотических клеток и взаимодействуют с лигандами с использованием мотива богатых лейцином повторов (LRR), аналогичного TLR. Некоторые из этих молекул, такие как NOD2, взаимодействуют с киназой RIP2 , которая активирует передачу сигналов NF-κB , тогда как другие, такие как NALP3 , взаимодействуют с воспалительными каспазами и инициируют процессинг определенных цитокинов, таких как интерлейкин-1 β. [45] [46]

Вторые мессенджеры

Первыми мессенджерами являются сигнальные молекулы (гормоны, нейротрансмиттеры и паракринные/аутокринные агенты), которые достигают клетки из внеклеточной жидкости и связываются со специфическими рецепторами. Вторичные мессенджеры — это вещества, которые проникают в цитоплазму и действуют внутри клетки, вызывая ответную реакцию. По сути, вторичные мессенджеры служат химическими ретрансляторами от плазматической мембраны к цитоплазме, осуществляя таким образом внутриклеточную передачу сигнала.

Кальций

Выброс ионов кальция из эндоплазматической сети в цитозоль приводит к его связыванию с сигнальными белками, которые затем активируются; затем он секвестрируется в гладкой эндоплазматической сети [47] и митохондриях . Два комбинированных белка рецептора/ионного канала контролируют транспорт кальция: рецептор InsP3 , который транспортирует кальций при взаимодействии с инозитолтрифосфатом на его цитозольной стороне ; и рианодиновый рецептор , названный в честь алкалоида рианодина , похожий на рецептор InsP 3 , но имеющий механизм обратной связи , который высвобождает больше кальция при связывании с ним. Природа кальция в цитозоле означает, что он активен в течение очень короткого времени, а это означает, что его концентрация в свободном состоянии очень низкая и в неактивном состоянии он в основном связан с молекулами органелл, такими как кальретикулин .

Кальций используется во многих процессах, включая сокращение мышц, высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний и миграцию клеток . Тремя основными путями, которые приводят к его активации, являются пути GPCR, пути RTK и закрытые ионные каналы; он регулирует белки либо напрямую, либо путем связывания с ферментом.

Липидные посланники

Липофильные молекулы вторичного мессенджера происходят из липидов, находящихся в клеточных мембранах; ферменты, стимулируемые активированными рецепторами, активируют липиды, модифицируя их. Примеры включают диацилглицерин и церамид , первый из которых необходим для активации протеинкиназы C.

Оксид азота

Оксид азота (NO) действует как вторичный мессенджер, поскольку это свободный радикал , который может диффундировать через плазматическую мембрану и воздействовать на близлежащие клетки. Он синтезируется из аргинина и кислорода с помощью NO-синтазы и действует посредством активации растворимой гуанилилциклазы , которая при активации производит другой вторичный мессенджер, цГМФ. NO также может действовать посредством ковалентной модификации белков или их металлических кофакторов; некоторые имеют окислительно-восстановительный механизм и являются обратимыми. Он токсичен в высоких концентрациях и вызывает повреждения во время инсульта , но является причиной многих других функций, таких как расслабление кровеносных сосудов, апоптоз и эрекция полового члена .

Редокс-сигнализация

Помимо оксида азота, другие электронно-активированные вещества также являются агентами передачи сигналов в процессе, называемом окислительно-восстановительной передачей сигналов . Примеры включают супероксид , перекись водорода , окись углерода и сероводород . Передача окислительно-восстановительных сигналов также включает активную модуляцию электронных потоков в полупроводниковых биологических макромолекулах. [48]

Клеточные ответы

Активация генов [49] и изменения метаболизма [50] являются примерами клеточных ответов на внеклеточную стимуляцию, требующих передачи сигнала. Активация генов приводит к дальнейшим клеточным эффектам, поскольку продукты отвечающих генов включают в себя инициаторы активации; Транскрипционные факторы, образующиеся в результате каскада сигнальной трансдукции, могут активировать еще больше генов. Следовательно, первоначальный стимул может вызвать экспрессию большого количества генов, что приведет к физиологическим событиям, таким как увеличение поглощения глюкозы из кровотока [50] и миграция нейтрофилов к местам инфекции. Совокупность генов и порядок их активации на определенные стимулы называют генетической программой . [51]

Клетки млекопитающих требуют стимуляции для деления и выживания клеток; в отсутствие фактора роста наступает апоптоз . Такие требования к внеклеточной стимуляции необходимы для управления поведением клеток у одноклеточных и многоклеточных организмов; Пути передачи сигнала считаются настолько важными в биологических процессах, что большое количество заболеваний связывают с их нарушением регуляции. Три основных сигнала определяют рост клеток:

Комбинация этих сигналов интегрируется в измененный цитоплазматический механизм, что приводит к изменению поведения клеток.

Основные пути

Как читать диаграммы преобразования сигнала, что означает обычная стрелка и стрелка с плоской головкой.
Элементы каскадной сети передачи сигналов

Ниже приведены некоторые основные сигнальные пути, демонстрирующие, как лиганды, связывающиеся с их рецепторами, могут влиять на вторичные мессенджеры и в конечном итоге приводить к изменению клеточных ответов.

История

Появление термина «преобразование сигнала» в статьях, индексируемых MEDLINE , с 1977 года.

Самое раннее представление о передаче сигналов восходит к 1855 году, когда Клод Бернар предположил, что железы без протоков, такие как селезенка , щитовидная железа и надпочечники , ответственны за выделение «внутренних секретов» с физиологическими эффектами. [56] «Секреции» Бернарда позже были названы Эрнестом Старлингом в 1905 году « гормонами » . [57] Вместе с Уильямом Бейлиссом Старлинг открыла секретин в 1902 году . [56] Хотя многие другие гормоны, в первую очередь инсулин , были открыты в в последующие годы механизмы оставались в значительной степени неизвестными.

Открытие фактора роста нервов Ритой Леви-Монтальчини в 1954 году и эпидермального фактора роста Стэнли Коэном в 1962 году привело к более детальному пониманию молекулярных основ клеточной передачи сигналов, в частности факторов роста . [58] Их работа вместе с открытием Эрлом Уилбуром Сазерлендом циклического АМФ в 1956 году побудила переопределить эндокринную передачу сигналов , включив в нее только передачу сигналов от желез, в то время как стали использоваться термины аутокринный и паракринный . [59] Сазерленд был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1971 года , а Леви-Монтальчини и Коэн разделили ее в 1986 году.

В 1970 году Мартин Родбелл исследовал влияние глюкагона на рецептор мембраны клеток печени крыс. Он отметил, что гуанозинтрифосфат отделяет глюкагон от этого рецептора и стимулирует G-белок , что сильно влияет на клеточный метаболизм. Таким образом, он пришел к выводу, что G-белок является преобразователем, который принимает молекулы глюкагона и воздействует на клетку. [60] За это он разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1994 года с Альфредом Гилманом . Таким образом, характеристика RTK и GPCR привела к формулировке концепции «сигнальной трансдукции», слова, впервые использованного в 1972 году. [61] В некоторых ранних статьях использовались термины «передача сигнала» и «сенсорная трансдукция» . [62] [63] В 2007 году по этой теме было опубликовано в общей сложности 48 377 научных работ, в том числе 11 211 обзорных статей . Этот термин впервые появился в названии статьи в 1979 году. [64] [65] Широкое распространение этого термина восходит к обзорной статье Родбелла 1980 года: [60] [66] Исследовательские работы, посвященные передаче сигнала, впервые появились в большом количестве. в конце 1980-х и начале 1990-х годов. [46]

Трансдукция сигнала в иммунологии

Цель этого раздела — кратко описать некоторые достижения в иммунологии в 1960-х и 1970-х годах, имеющие отношение к начальным стадиям трансмембранной передачи сигналов, и то, как они повлияли на наше понимание иммунологии и, в конечном итоге, на другие области клеточной биологии.

Соответствующие события начинаются с секвенирования легких цепей белков миеломы , которые в изобилии обнаруживаются в моче людей с множественной миеломой . Биохимические эксперименты показали, что эти так называемые белки Бенс-Джонса состоят из двух дискретных доменов: один из которых варьируется от одной молекулы к другой (домен V), ​​а другой нет (домен Fc или кристаллизующаяся область фрагмента ). [67] Анализ множественных последовательностей V-области, проведенный Ву и Кабатом [68] , выявил участки внутри V-области, которые были гипервариабельными и которые, как они предположили, объединялись в свернутом белке, образуя сайт узнавания антигена. Таким образом, за относительно короткое время была разработана правдоподобная модель молекулярной основы иммунологической специфичности и опосредования биологической функции через домен Fc. Вскоре последовала кристаллизация молекулы IgG [69] ), подтвердившая выводы, основанные на секвенировании, и обеспечившая понимание иммунологической специфичности на самом высоком уровне разрешения.

Биологическое значение этих разработок было заключено в теории клональной селекции [70] , которая утверждает, что В-клетка имеет на своей поверхности рецепторы иммуноглобулина, антигенсвязывающий сайт которых идентичен сайту антител, секретируемых клеткой при встрече с антиген, а более конкретно, конкретный клон В-клеток секретирует антитела с идентичными последовательностями. Последняя часть истории: жидкостно-мозаичная модель плазматической мембраны предоставила все ингредиенты для новой модели инициации передачи сигнала; а именно, димеризация рецептора.

Первые намеки на это были получены Беккером и соавт. [71] , которые продемонстрировали, что степень дегрануляции базофилов человека , для которых двухвалентный иммуноглобулин Е (IgE) действует как поверхностный рецептор, зависит от концентрации анти-IgE-антител, к которым они подвергаются воздействию, что приводит к перераспределению поверхностных молекул, которое отсутствует при использовании одновалентного лиганда . Последнее наблюдение согласуется с более ранними выводами Fanger et al. [72] Эти наблюдения связали биологический ответ с событиями и структурными деталями молекул на поверхности клетки. Вскоре появилось множество доказательств того, что димеризация рецепторов инициирует ответы (обзоры приведены в [73] ) в различных типах клеток, включая B-клетки.

Такие наблюдения привели к ряду теоретических (математических) разработок. Первой из них была простая модель, предложенная Беллом [74] , которая разрешила очевидный парадокс: кластеризация образует стабильные сети; т.е. связывание по существу необратимо, тогда как аффинность антител, секретируемых В-клетками, увеличивается по мере развития иммунного ответа. Теорию динамики кластеризации клеточной поверхности на мембранах лимфоцитов разработали ДеЛизи и Перельсон [75] , которые обнаружили распределение кластеров по размерам в зависимости от времени, а также его зависимость от сродства и валентности лиганда. Последующие теории базофилов и тучных клеток были разработаны Гольдштейном и Соботкой и их сотрудниками [76] [77] и все они были направлены на анализ закономерностей «доза-реакция» иммунных клеток и их биологических коррелятов. [78] Недавний обзор кластеризации в иммунологических системах см. [79]

Связывание лиганда с рецепторами на поверхности клетки также имеет решающее значение для подвижности — феномен, который лучше всего понятен на примере одноклеточных организмов. Примером может служить обнаружение бактериями градиентов концентрации и реагирование на них [80] – классическая математическая теория, представленная в [81] . Недавний отчет можно найти в [82].

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Брэдшоу Р.А., Деннис Э.А., ред. (2010). Справочник по клеточной сигнализации (2-е изд.). Амстердам, Нидерланды: Академическая пресса. ISBN 9780123741455.
  2. ^ Папин Дж.А., Хантер Т., Палссон Б.О., Субраманиам С. (февраль 2005 г.). «Реконструкция сотовых сигнальных сетей и анализ их свойств». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 6 (2): 99–111. дои : 10.1038/nrm1570. PMID  15654321. S2CID  3065483.
  3. ^ Краусс Г. (2008). Биохимия передачи и регуляции сигналов. Вайли-ВЧ. п. 15. ISBN 978-3527313976.
  4. ^ Рис Дж., Кэмпбелл Н. (2002). Биология. Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. ISBN 978-0-8053-6624-2.
  5. ^ Колх В., Халас М., Грановская М., Холоденко Б.Н. (сентябрь 2015 г.). «Динамический контроль сетей передачи сигналов в раковых клетках». Обзоры природы. Рак . 15 (9): 515–27. дои : 10.1038/nrc3983. PMID  26289315. S2CID  35252401.
  6. ^ Баго Р., Соммер Э., Кастель П., Крафтер С., Бейли Ф.П., Шпиро Н., Базельга Дж., Кросс Д., Эйерс П.А., Алесси Д.Р. (2016) Путь hVps34-SGK3 облегчает устойчивое ингибирование PI3K/Akt, стимулируя mTORC1 и рост опухоли. . Журнал ЭМБО 35: 1902-22.
  7. ^ Смогожевска А, де Ланге Т (август 2002 г.). «Различные пути передачи сигналов о повреждении теломер в клетках человека и мыши». Журнал ЭМБО . 21 (16): 4338–48. doi : 10.1093/emboj/cdf433. ПМК 126171 . ПМИД  12169636. 
  8. ^ Лоуренс П.А., Левин М. (апрель 2006 г.). «Мозаика и регулятивное развитие: две стороны одной медали». Современная биология . 16 (7): Р236-9. дои : 10.1016/j.cub.2006.03.016 . ПМИД  16581495.
  9. ^ Беато М., Чавес С., Трасс М. (апрель 1996 г.). «Регуляция транскрипции стероидными гормонами». Стероиды . 61 (4): 240–51. дои : 10.1016/0039-128X(96)00030-X. PMID  8733009. S2CID  20654561.
  10. ^ Хаммес СР (март 2003 г.). «Дальнейшее переопределение передачи сигналов, опосредованной стероидами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2168–70. Бибкод : 2003PNAS..100.2168H. дои : 10.1073/pnas.0530224100 . ПМК 151311 . ПМИД  12606724. 
  11. ^ Роннетт Г.В., Луна С (2002). «G-белки и передача обонятельных сигналов». Ежегодный обзор физиологии . 64 (1): 189–222. doi : 10.1146/annurev.phyol.64.082701.102219. ПМИД  11826268.
  12. ^ Миссейл С., Нэш С.Р., Робинсон С.В., Джабер М., Кэрон М.Г. (январь 1998 г.). «Дофаминовые рецепторы: от структуры к функции». Физиологические обзоры . 78 (1): 189–225. doi :10.1152/physrev.1998.78.1.189. ПМИД  9457173.
  13. ^ Гольдштейн А (сентябрь 1976 г.). «Опиоидные пептиды эндорфины в гипофизе и мозге». Наука . 193 (4258): 1081–6. Бибкод : 1976Sci...193.1081G. дои : 10.1126/science.959823. ПМИД  959823.
  14. ^ Кобольдт, округ Колумбия, Фултон Р.С., Маклеллан, доктор медицины, Шмидт Х., Калики-Вейзер Дж., МакМайкл Дж.Ф. и др. (Сеть атласов генома рака) (октябрь 2012 г.). «Комплексные молекулярные портреты опухолей молочной железы человека». Природа . 490 (7418): 61–70. Бибкод : 2012Natur.490...61T. дои : 10.1038/nature11412. ПМЦ 3465532 . ПМИД  23000897. 
  15. ^ Дюпон С., Морсут Л., Арагона М., Энцо Э., Джулитти С., Корденонси М. и др. (июнь 2011 г.). «Роль ЯП/ТАЗ в механотрансдукции». Природа . 474 (7350): 179–83. дои : 10.1038/nature10137. PMID  21654799. S2CID  205225137.
  16. ^ Ингбер DE (май 2006 г.). «Клеточная механотрансдукция: снова собрать все части воедино». Журнал ФАСЭБ . 20 (7): 811–27. doi : 10.1096/fj.05-5424rev . PMID  16675838. S2CID  21267494.
  17. ^ Кунг С (август 2005 г.). «Возможный объединяющий принцип механоощущения». Природа . 436 (7051): 647–54. Бибкод : 2005Natur.436..647K. дои : 10.1038/nature03896. PMID  16079835. S2CID  4374012.
  18. ^ Аб Педерсен С.Ф., Капус А., Хоффманн Е.К. (сентябрь 2011 г.). «Осмосенсорные механизмы клеточной и системной регуляции объема». Журнал Американского общества нефрологов . 22 (9): 1587–97. дои : 10.1681/ASN.2010121284 . ПМИД  21852585.
  19. ^ Вербалис JG (декабрь 2007 г.). «Как мозг определяет осмоляльность?». Журнал Американского общества нефрологов . 18 (12): 3056–9. дои : 10.1681/ASN.2007070825 . ПМИД  18003769.
  20. ^ Хоманн С (июнь 2002 г.). «Передача сигналов осмотического стресса и осмоадаптация у дрожжей». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (2): 300–72. doi :10.1128/MMBR.66.2.300-372.2002. ПМК 120784 . ПМИД  12040128. 
  21. ^ аб Сенгупта П., Гаррити П. (апрель 2013 г.). «Измерение температуры». Современная биология . 23 (8): Р304-7. дои :10.1016/j.cub.2013.03.009. ПМЦ 3685181 . ПМИД  23618661. 
  22. ^ Шамовский И., Иванников М., Кандель Е.С., Гершон Д., Нудлер Э. (март 2006 г.). «РНК-опосредованный ответ на тепловой шок в клетках млекопитающих». Природа . 440 (7083): 556–60. Бибкод : 2006Natur.440..556S. дои : 10.1038/nature04518. PMID  16554823. S2CID  4311262.
  23. ^ Бернс М.Э., Аршавский В.Я. (ноябрь 2005 г.). «Помимо подсчета фотонов: испытания и тенденции в области зрительной трансдукции позвоночных». Нейрон . 48 (3): 387–401. дои : 10.1016/j.neuron.2005.10.014 . ПМИД  16269358.
  24. ^ Берсон DM (август 2007 г.). «Фототрансдукция в фоторецепторах ганглиозных клеток». Архив Пфлюгерса . 454 (5): 849–55. дои : 10.1007/s00424-007-0242-2 . ПМИД  17351786.
  25. ^ «Молекулярная модель активации рецепторов» (PDF) .
  26. ^ abc Фредрикссон Р., Шиот Х.Б. (май 2005 г.). «Репертуар рецепторов, связанных с G-белком, в полностью секвенированных геномах». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1414–25. дои : 10.1124/моль.104.009001. PMID  15687224. S2CID  7938806.
  27. ^ Цинь К., Донг С., Ву Г, Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка G(q)-связанных рецепторов и G(q)-гетеротримеров» в неактивном состоянии». Химическая биология природы . 7 (10): 740–7. дои : 10.1038/nchembio.642. ПМК 3177959 . ПМИД  21873996. 
  28. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л., Кларк Н. Д. (2002). Биохимия. Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4954-7.
  29. ^ Ян В, Ся С (2006). «Механизмы регуляции и функции рецепторных киназ, связанных с G-белком». Мир Дж Гастроэнтерол . 12 (48): 7753–7. дои : 10.3748/wjg.v12.i48.7753 . ПМК 4087537 . ПМИД  17203515. 
  30. ^ Бургер М., Бургер Дж.А., Хох Р.К., Одес З., Такамори Х., Шрауфстаттер И.Ю. (август 1999 г.). «Точечная мутация, вызывающая конститутивную передачу сигналов CXCR2, приводит к трансформирующей активности, аналогичной рецептору, связанному с белком герпесвируса-G саркомы Капоши». Журнал иммунологии . 163 (4): 2017–22. doi : 10.4049/jimmunol.163.4.2017 . PMID  10438939. S2CID  45743458.
  31. ^ аб Ли Э, Христова К (май 2006 г.). «Роль трансмембранных доменов рецепторной тирозинкиназы в клеточной передаче сигналов и патологиях человека». Биохимия . 45 (20): 6241–51. дои : 10.1021/bi060609y. ПМК 4301406 . ПМИД  16700535. 
  32. ^ Шлезингер Дж. (ноябрь 1988 г.). «Передача сигнала путем олигомеризации аллостерических рецепторов». Тенденции биохимических наук . 13 (11): 443–7. дои : 10.1016/0968-0004(88)90219-8. ПМИД  3075366.
  33. ^ Мэннинг Г., Уайт Д.Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. Бибкод : 2002Sci...298.1912M. дои : 10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  34. ^ Рейтерер В., Эйерс, Пенсильвания, Фархан Х (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и заболеваниях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. дои : 10.1016/j.tcb.2014.03.008. ПМИД  24818526.
  35. ^ Роскоски Р. (июнь 2004 г.). «Протеин-тирозинкиназы рецептора ErbB/HER и рак». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 319 (1): 1–11. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.04.150. ПМИД  15158434.
  36. ^ Воланин П.М., Томасон П.А., Сток JB (сентябрь 2002 г.). «Гистидинпротеинкиназы: ключевые преобразователи сигналов за пределами животного мира». Геномная биология . 3 (10): ОБЗОРЫ3013. doi : 10.1186/gb-2002-3-10-reviews3013 . ПМК 244915 . ПМИД  12372152. 
  37. ^ аб Хельганс С., Хаасе М., Кордес Н. (январь 2007 г.). «Передача сигналов через интегрины: значение для выживания клеток и противораковых стратегий». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1775 (1): 163–80. дои : 10.1016/j.bbcan.2006.09.001. ПМИД  17084981.
  38. ^ Gilcrease MZ (март 2007 г.). «Передача сигналов интегрин в эпителиальных клетках». Письма о раке . 247 (1): 1–25. doi :10.1016/j.canlet.2006.03.031. ПМИД  16725254.
  39. ^ Кнеппер C, Savory EA, День B (май 2011 г.). «Arabidopsis NDR1 представляет собой интегрин-подобный белок, играющий роль в потере жидкости и адгезии плазматической мембраны к клеточной стенке». Физиология растений . 156 (1): 286–300. дои : 10.1104/стр.110.169656. ПМК 3091050 . ПМИД  21398259. 
  40. ^ Аб Брауэр Е.К., Ахсан Н., Дейл Р., Като Н., Колуччио А.Е., Пиньерос М.А. и др. (июнь 2016 г.). «Raf-подобная киназа ILK1 и высокоаффинный переносчик K+ HAK5 необходимы для врожденного иммунитета и реакции на абиотический стресс». Физиология растений . 171 (2): 1470–84. дои : 10.1104/стр.16.00035. ПМЦ 4902592 . ПМИД  27208244. 
  41. ^ Попеску С.К., Попеску Г.В., Бачан С., Чжан З., Сей М., Герштейн М. и др. (март 2007 г.). «Дифференциальное связывание белков, связанных с кальмодулином, с их мишенями, выявленное с помощью микрочипов белков арабидопсиса высокой плотности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (11): 4730–5. Бибкод : 2007PNAS..104.4730P. дои : 10.1073/pnas.0611615104 . ПМЦ 1838668 . ПМИД  17360592. 
  42. ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х., Хосино К., Кайшо Т., Сандзё Х. и др. (август 2003 г.). «Роль адаптера TRIF в MyD88-независимом сигнальном пути толл-подобного рецептора». Наука . 301 (5633): 640–3. Бибкод : 2003Sci...301..640Y. дои : 10.1126/science.1087262 . PMID  12855817. S2CID  19276476.
  43. ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х., Уемацу С., Хосино К., Кайшо Т. и др. (ноябрь 2003 г.). «TRAM специфически участвует в MyD88-независимом сигнальном пути, опосредованном Toll-подобным рецептором 4». Природная иммунология . 4 (11): 1144–50. дои : 10.1038/ni986. PMID  14556004. S2CID  13016860.
  44. ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х., Сандзё Х., Уемацу С., Кайшо Т. и др. (ноябрь 2002 г.). «Основная роль TIRAP в активации сигнального каскада, общего для TLR2 и TLR4». Природа . 420 (6913): 324–9. Бибкод : 2002Natur.420..324Y. дои : 10.1038/nature01182. PMID  12447441. S2CID  16163262.
  45. ^ Делбридж LM, О'Риордан MX (февраль 2007 г.). «Врожденное распознавание внутриклеточных бактерий». Современное мнение в иммунологии . 19 (1): 10–6. дои : 10.1016/j.coi.2006.11.005. ПМИД  17126540.
  46. ^ Аб Вандер А.Дж., Шерман Дж., Лучано Д. (1998). Физиология человека (7-е изд.). МакГроу-Хилл. стр. 159–60. ISBN 978-0-07-067065-5.
  47. ^ Уилсон Ч., Али Э.С., Скримджер Н., Мартин А.М., Хуа Дж., Таллис Г.А. и др. (март 2015 г.). «Стеатоз ингибирует вход Ca²⁺ в клетки печени и снижает Ca²⁺ в ЭР посредством протеинкиназы C-зависимого механизма». Биохимический журнал . 466 (2): 379–90. дои : 10.1042/bj20140881. ПМИД  25422863.
  48. ^ Форман HJ (ноябрь 2009 г.). «Передача сигнала и реактивные виды». Свободно-радикальная биология и медицина . 47 (9): 1237–8. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2009.09.002. ПМИД  19735727.
  49. ^ Лалли Э, Сассоне-Корси П (июль 1994 г.). «Передача сигнала и регуляция генов: ядерный ответ на цАМФ». Журнал биологической химии . 269 ​​(26): 17359–62. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32442-0 . ПМИД  8021233.
  50. ^ аб Розен OM (сентябрь 1987 г.). «После связывания инсулина». Наука . 237 (4821): 1452–8. Бибкод : 1987Sci...237.1452R. дои : 10.1126/science.2442814. ПМИД  2442814.
  51. ^ Массаге Дж., Гомис Р.Р. (май 2006 г.). «Логика передачи сигналов TGFbeta». Письма ФЭБС . 580 (12): 2811–20. дои : 10.1016/j.febslet.2006.04.033 . ПМИД  16678165.
  52. ^ Сако Ю., Миногчи С., Янагида Т. (март 2000 г.). «Одномолекулярная визуализация передачи сигналов EGFR на поверхности живых клеток». Природная клеточная биология . 2 (3): 168–72. дои : 10.1038/35004044. PMID  10707088. S2CID  25515586.
  53. ^ Ортон Р.Дж., Штурм О.Э., Вышемирский В., Колдер М., Гилберт Д.Р., Колх В. (декабрь 2005 г.). «Вычислительное моделирование пути MAPK, активируемого рецептором тирозинкиназой». Биохимический журнал . 392 (Часть 2): 249–61. дои : 10.1042/BJ20050908. ПМК 1316260 . ПМИД  16293107. 
  54. ^ Фогельштейн Б., Кинцлер К.В. (август 2004 г.). «Гены рака и пути, которыми они управляют». Природная медицина . 10 (8): 789–99. дои : 10.1038/nm1087. PMID  15286780. S2CID  205383514.
  55. ^ ab Альбертс Б, Льюис Дж, Рафф М, Робертс К, Уолтер П (2002). Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3.
  56. ^ аб Брэдшоу и Деннис (2010), с. 1.
  57. ^ Тата JR (июнь 2005 г.). «Сто лет гормонов». Отчеты ЭМБО . 6 (6): 490–6. дои : 10.1038/sj.embor.7400444. ПМЦ 1369102 . ПМИД  15940278. 
  58. ^ Коуэн WM (март 2001 г.). «Виктор Гамбургер и Рита Леви-Монтальчини: путь к открытию фактора роста нервов». Ежегодный обзор неврологии . 24 (1): 551–600. дои : 10.1146/annurev.neuro.24.1.551. PMID  11283321. S2CID  6747529.
  59. ^ Брэдшоу и Деннис (2010), с. 2.
  60. ^ аб Родбелл М (март 1980 г.). «Роль рецепторов гормонов и GTP-регуляторных белков в мембранной трансдукции». Природа . 284 (5751): 17–22. Бибкод : 1980Natur.284...17R. дои : 10.1038/284017a0. PMID  6101906. S2CID  5650340.
  61. ^ Ренсинг Л. (1972). «Периодические геофизические и биологические сигналы как Цейтгебера и экзогенные индукторы в животных организмах». Международный журнал биометеорологии . 16 Приложение: 113–25. ПМИД  4621276.
  62. ^ Тонндорф Дж (сентябрь 1975 г.). «Возвращение к Дэвису-1961. Передача сигнала в соединении волосковых клеток улитки и нерва». Архив отоларингологии . 101 (9): 528–35. doi : 10.1001/archotol.1975.00780380006002. ПМИД  169771.
  63. ^ Эшкрофт С.Дж., Кроссли-младший, Кроссли ПК (март 1976 г.). «Влияние N-ацилглюкозаминов на биосинтез и секрецию инсулина у крыс». Биохимический журнал . 154 (3): 701–7. дои : 10.1042/bj1540701. ПМЦ 1172772 . ПМИД  782447. 
  64. ^ Хильдебранд Э (апрель 1977 г.). «Что галобактерии говорят нам о фоторецепции?». Биофизика структуры и механизма . 3 (1): 69–77. дои : 10.1007/BF00536457. PMID  857951. S2CID  62775788.
  65. ^ Кенни Дж. Дж., Мартинес-Маза О., Фенигер Т., Эшман Р.Ф. (апрель 1979 г.). «Синтез липидов: показатель антиген-индуцированной передачи сигнала в антигенсвязывающих клетках». Журнал иммунологии . 122 (4): 1278–84. дои : 10.4049/jimmunol.122.4.1278 . PMID  376714. S2CID  29355685.
  66. ^ Гомпертс Б.Д., Крамер И.М., Тэтхэм П.Е. (2002). Трансдукция сигнала . Академическая пресса. ISBN 978-0-12-289631-6.
  67. ^ Штайнер, Л.А. (1996)Эволюция иммуноглобулинов, 30 лет спустя. Гликобиология 6, 649-656.
  68. ^ Ву, Т.Т., Кабат, Е.А. (1970)Анализ последовательностей вариабельных областей белков Бенс-Джонса и легких цепей миеломы и их значение для комплементарности антител. Дж. Эксп. Мед. 132:211-250
  69. ^ Сарма, В.Р., Сильвертон, Э.В., Дэвис, Д.Р., Терри В.Д. (1971) Трехмерная структура с разрешением 6 А молекулы иммуноглобулина гамма-G1 человека, J Biol. хим. 246 (11) 3752- 9
  70. ^ Бернет, FM (1976) Модификация теории Джерна о производстве антител с использованием концепции клональной селекции. CA: Журнал рака для врачей 26 (2) 119–21.
  71. ^ Беккер, К.Э., Ишизака, Т., Мецгер, Х., Ишизака, К. и Гримли, П.М. (1973) Поверхностный IgE на базофилах человека во время высвобождения гистамина. J Exp med, 138, 394-408.
  72. ^ Фангер М.В., Харт Д.А., Уэллс Дж.В. и Нисонофф А.Дж. (1970) Требование перекрестных связей при стимуляции трансформации периферических лимфоцитов кролика антиглобулиновыми реагентами J. Immun., 105, 1484–92.
  73. ^ Клемм Дж.Д., Шрайбер С.Л., Крэбтри Г.Р. (1998) Энн. Преподобный Иммунол. Димеризация как регуляторный механизм передачи сигнала 16: 569-592
  74. ^ Белл, Г.И. (1974) Модель связывания мультивалентных антигенов с клетками, Nature Lond. 248, 430
  75. ^ ДеЛизи, С. и Перельсон А (1976). Кинетика агрегационных явлений, Ж. теор. Биол. 62, 159-210
  76. ^ Дембо, М. и Гольдштейн, Б. (1978)Теория равновесного связывания симметричных двухвалентных гаптенов с антителами на клеточной поверхности: применение к высвобождению гистамина из базофилов. Журнал иммунологии 121 (1), 345-353.
  77. ^ Соботка, А. К. Дембо, М., Гольдштейн Б. и Лихтенштейн Л. М. (1979) Антиген-специфическая десенсибилизация базофилов человека. Журнал иммунологии, 122 (2) 511-517.
  78. ^ Кагей-Соботка, А., Дембо, М., Гольдштейн, Б., Мецгер, Х. и Лихтенштейн, Л.М. (1981)Качественные характеристики высвобождения гистамина из базофилов человека посредством ковалентно сшитого IgE. Журнал иммунологии 127 (6), 2285-2291.
  79. ^ Как кластеризация рецепторов Т-клеток влияет на передачу сигнала? Джесси Гойетт, Дэниел Дж. Ньевес, Юаньцин Ма, Катарина Гаус Journal of Cell Science 2019 132:jcs226423 doi :10.1242/jcs.226423 Опубликовано 11 февраля 2019 г.
  80. ^ Макнаб Р. и Д.Е. Кошланд-младший (1972). Механизм восприятия градиента в бактериальном хемотаксисе. Учеб. Натл. акад. наук. США 69:2509-2512
  81. ^ Берг, Х.К. и Перселл, Э.М. (1977) Физика хеморецепции, Biophys. Дж 20(2):193-219
  82. ^ Кирстен Юнг, Флориан Фабиани, Элизабет Хойер и Юрген Лассак, 2018. Бактериальные трансмембранные сигнальные системы и их разработка для биосенсорства Open Biol. апрель; 8(4): 180023

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, связанные с преобразованием сигналов .