Комплекс туберозного склероза ( КТС ) — редкое мультисистемное аутосомно-доминантное генетическое заболевание , вызывающее рост нераковых опухолей в головном мозге и других жизненно важных органах, таких как почки , сердце , печень , глаза , легкие и кожа . Комбинация симптомов может включать судороги , умственную отсталость , задержку развития , поведенческие проблемы, аномалии кожи, заболевания легких и почек.
TSC вызывается мутацией любого из двух генов , TSC1 и TSC2 , которые кодируют белки гамартин и туберин соответственно, при этом мутации TSC2 составляют большинство и имеют тенденцию вызывать более серьезные симптомы. [3] Эти белки действуют как супрессоры роста опухоли , агенты, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток . [4]
Прогноз сильно варьируется и зависит от симптомов, но продолжительность жизни для многих нормальна. [4]
Распространенность заболевания оценивается от 7 до 12 на 100 000 человек. [2] Заболевание часто называют туберозным склерозом , что означает твердые опухоли головного мозга пациентов, впервые описанные французским неврологом Дезире-Маглуар Бурневиль в 1880 году . [5]
Физические проявления TSC обусловлены образованием гамартии (деформированной ткани, такой как кортикальные клубни), гамартом (доброкачественных новообразований, таких как ангиофиброма лица и субэпендимальные узелки) и очень редко раковых гамартобластом. Их воздействие на мозг приводит к неврологическим симптомам, таким как судороги , умственная отсталость , задержка развития и поведенческие проблемы. [ нужна цитата ]
С TSC связаны три типа опухолей головного мозга :
Классические внутричерепные проявления КТК включают субэпендимальные узелки и кортикальные/подкорковые бугорки. [6]
Клубни обычно имеют треугольную форму с вершиной, направленной к желудочкам, и считаются очагами аномальной миграции нейронов. Нарушения сигнала Т2 могут исчезнуть во взрослом возрасте, но все равно будут видны при гистопатологическом анализе. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов с TSC могут наблюдаться и другие признаки, соответствующие аномальной миграции нейронов, такие как гиперинтенсивность радиальных трактов белого вещества на T2WI и гетеротопическое серое вещество. [ нужна цитата ]
Субэпендимальные узелки состоят из аномальных, набухших глиальных клеток и причудливых многоядерных клеток неопределенного глиального или нейронального происхождения. Промежуточная нервная ткань отсутствует. Эти узелки имеют тенденцию к кальцинированию с возрастом пациента. Узелок, который заметно увеличивается и увеличивается с течением времени, следует считать подозрительным на трансформацию в субэпендимальную гигантоклеточную астроцитому , которая обычно развивается в области отверстия Монро , и в этом случае существует риск развития обструктивной гидроцефалии . [7]
Наблюдается различная степень увеличения желудочков, либо обструктивная (например, за счет субэпендимального узла в области отверстия Монро), либо идиопатическая по своей природе. [ нужна цитата ]
Около 90% людей с ТСХ развивают ряд нарушений нервно-психического развития, поведенческих, психиатрических и психосоциальных проблем. «ТСК-ассоциированные нейропсихиатрические расстройства» обозначаются сокращенно TAND. Эти трудности выявляются реже и, следовательно, недостаточно лечатся по сравнению с неврологическими симптомами. [8] Большинство проблем связаны с более серьезной задержкой умственного развития или связаны с детством и подростковым возрастом, а о некоторых (например, депрессивном настроении) можно не сообщать, если человек не может общаться. TAND можно исследовать и рассматривать на шести уровнях: поведенческом, психиатрическом, интеллектуальном, академическом, нейропсихологическом и психосоциальном. [8]
Наиболее часто встречающиеся поведенческие проблемы включают гиперактивность, импульсивность и проблемы со сном. Также распространены тревога, перепады настроения и сильная агрессия. Реже встречаются депрессивное настроение, членовредительство и компульсивное поведение. [8]
У людей с TSC часто также диагностируются психические расстройства: расстройство аутистического спектра (РАС), синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожное расстройство и депрессивное расстройство . TSC является одной из наиболее распространенных генетических причин расстройств аутистического спектра, от которой страдает почти половина людей с TSC. РАС чаще встречается при TSC2, чем при TSC1, и чаще встречается при более ранней и тяжелой эпилепсии, а также при более низких интеллектуальных способностях. СДВГ встречается при ТСК почти так же часто, как и РАС (до половины всех людей с ТСК). Тревожные и депрессивные расстройства, если они возникают, обычно диагностируются в раннем взрослом возрасте и у тех, кто интеллектуально способен выражать свое настроение. [8]
Интеллектуальные способности людей с TSC сильно различаются. Около 40–50% имеют нормальный IQ. Нормальный IQ гораздо чаще наблюдается при TSC1, чем при TSC2, а глубокая умственная отсталость наблюдается у 34% TSC2 по сравнению с 10% при TSC1 в одном исследовании. Во многих исследованиях изучалось, связано ли раннее начало, тип и тяжесть эпилепсии с интеллектуальными способностями. Проблемы с учебой возникают даже у людей с TSC, имеющих нормальные интеллектуальные способности. Часто это специфические расстройства обучения, такие как дискалькулия (понимание математики), но они также включают и другие аспекты, влияющие на школьную жизнь, такие как тревога, отсутствие социальных навыков или низкая самооценка. [8]
Около половины людей с TSC при оценке нейропсихологических навыков в некоторых областях находятся в нижнем 5-м процентиле, что указывает на серьезное нарушение. К ним относятся проблемы с вниманием (например, неспособностью сконцентрироваться на двух отдельных вещах, таких как просмотр и слушание), памятью (особенно отзывом , вербальной и пространственной рабочей памятью) и исполнительными функциями (например, планированием , самоконтролем , когнитивной гибкостью ). . [8]
Психосоциальные последствия TSC включают низкую самооценку и самоэффективность человека, а также нагрузку на семью, справляющуюся со сложным и непредсказуемым расстройством. [8]
От 26% до 80% пациентов с ТСХ имеют доброкачественные опухоли почек, называемые ангиомиолипомами , причем наиболее частым симптомом является гематурия . [9] Ангиомиолипомы TSC отличаются от ангиомиолипом без TSC возрастом проявления (31,5 года против 53,6 года), средним размером опухоли (8,2 см против 4,5 см) и процентом случаев, требующих хирургического вмешательства (50% против 28%). [9] Несмотря на доброкачественность, ангиомиолипома размером более 4 см подвержена риску потенциально катастрофического кровотечения, спонтанного или при минимальной травме. [ нужна цитата ]
У пациентов с КТК может развиться прогрессирующее замещение паренхимы легких множественными кистами, известное как лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ). Недавний генетический анализ показал, что пролиферативные гладкие мышцы бронхиол при лимфангиолейомиоматозе, связанном с КТС, представляют собой моноклональные метастазы сопутствующей ангиомиолипомы почки. Сообщалось о случаях рецидива лимфангиолейомиоматоза, связанного с КТС, после трансплантации легких. [10]
Небольшие опухоли сердечной мышцы , называемые кардиальными рабдомиомами , редки в общей популяции (около 0,2% детей), но очень распространены у людей с КТК. Около 80% детей в возрасте до двух лет с ТСХ имеют по крайней мере одну рабдомиому, а около 90% из них имеют несколько. У подавляющего большинства детей с хотя бы одной рабдомиомой и почти у всех детей с множественными рабдомиомами обнаруживается TSC. Пренатальное УЗИ, проводимое акушером-сонографистом, специализирующимся в области кардиологии, позволяет обнаружить рабдомиому через 20 недель. Размер рабдомиомы варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров и обычно обнаруживается в нижних камерах ( желудочках ) и реже в верхних камерах ( предсердиях ). Они увеличиваются в размерах во второй половине беременности, но регрессируют после рождения и наблюдаются только примерно у 20% детей старше двух лет. [11]
Большинство рабдомиом не вызывают проблем, но некоторые могут вызвать сердечную недостаточность у плода или на первом году жизни. Считается, что рабдомиомы ответственны за развитие сердечной аритмии в более позднем возрасте, что относительно часто встречается при КТС. Аритмию бывает трудно обнаружить у людей с КТС, кроме как при проведении рутинной ЭКГ. Например, аритмия может вызывать обмороки , которые путают с судорожными припадками , а симптомы аритмии, такие как сердцебиение, могут отсутствовать у человека с задержкой развития. [11]
Некоторые формы дерматологических признаков присутствуют у 96% людей с ТСХ. Большинство из них не вызывают проблем, но полезны в диагностике. В некоторых случаях может возникнуть обезображивание, требующее лечения. К наиболее частым кожным аномалиям относятся:
Поражения сетчатки, называемые астроцитарными гамартомами (или «факомами»), которые при офтальмологическом осмотре выглядят как сероватые или желтовато-белые поражения в задней части глазного яблока. Астроцитарные гамартомы могут кальцинироваться, и они используются при дифференциальной диагностике кальцинированных образований глазного яблока при компьютерной томографии. [14]
Неретинальные поражения, связанные с TSC, включают:
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы были описаны в редких случаях TSC. [15]
Лица с ТСХ могут не испытывать ни одного из клинических признаков, обсуждавшихся выше, или всех из них. В следующей таблице показана распространенность некоторых клинических признаков у лиц с диагнозом КТК.
TSC — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вариабельной экспрессивностью и неполной пенетрантностью . [13] [17] Две трети случаев TSC возникают в результате спорадических генетических мутаций, а не наследственности, но их потомство может унаследовать его от них. Текущие генетические тесты не позволяют выявить мутацию примерно у 20% людей, у которых диагностировано это заболевание. На данный момент он картирован с двумя генетическими локусами: TSC1 и TSC2 . [18]
TSC1 кодирует белок гамартин, расположен на хромосоме 9 q34 и был открыт в 1997 году. [19] TSC2 кодирует белок туберин, расположенный на хромосоме 16 p13.3, и был открыт в 1993 году. [20 ] TSC2 соседствует с PKD1 , геном, участвующим в одной из форм поликистозной болезни почек (PKD). Грубые делеции , затрагивающие оба гена, могут составлять 2% людей с TSC, у которых в детстве также развивается поликистоз почек. [21] TSC2 связан с более тяжелой формой TSC. [22] Однако разница незначительна и не может быть использована для клинической идентификации мутации. Оценки доли TSC, вызванного TSC2, варьируются от 55% до 90%. [3]
TSC1 и TSC2 являются генами-супрессорами опухолей , которые функционируют в соответствии с гипотезой «двух ударов» Кнудсона . То есть, прежде чем опухоль сможет развиться, должна произойти вторая случайная мутация. Это объясняет, почему, несмотря на свою высокую пенетрантность , TSC обладает широкой экспрессивностью . [ нужна цитата ]
Хамартин и туберин функционируют как комплекс, который участвует в контроле роста и деления клеток. Комплекс, по-видимому, взаимодействует с RHEB GTPase , таким образом изолируя его от активации передачи сигналов mTOR , части сигнального пути фактора роста ( инсулина ). Таким образом, мутации в локусах TSC1 и TSC2 приводят к потере контроля над ростом и делением клеток и, следовательно, к предрасположенности к образованию опухолей. ТСХ поражает ткани из разных зародышевых листков. Могут возникать кожные и висцеральные поражения, включая ангиофиброму, сердечные рабдомиомы и почечные ангиомиолипомы. Поражения центральной нервной системы, наблюдаемые при этом заболевании, включают гамартомы коры головного мозга, гамартомы стенок желудочков и субэпендимальные гигантоклеточные опухоли, которые обычно развиваются вблизи отверстий Монро . [ нужна цитата ]
Молекулярно-генетические исследования определили по крайней мере два локуса TSC. В TSC1 аномалия локализуется на хромосоме 9q34, однако природа генного белка, называемого гамартином, остается неясной. Никаких миссенс-мутаций в TSC1 не происходит . При TSC2 аномалии генов находятся на хромосоме 16p13. Этот ген кодирует туберин, белок, активирующий гуанозинтрифосфатазу. Специфическая функция этого белка неизвестна. В TSC2 описаны все типы мутаций; новые мутации происходят часто. В клинических фенотипах пациентов с мутацией того или иного гена пока обнаружено мало различий. [ нужна цитата ]
В клетках людей с патогенными мутациями гена TSC2 наблюдается аномальное накопление гликогена , что связано с истощением лизосом и нарушением аутофагии . Дефектная деградация гликогена по пути аутофагия-лизосома, по крайней мере частично, не зависит от нарушения регуляции mTORC1 и восстанавливается в культивируемых клетках при совместном использовании фармакологических ингибиторов PKB/Akt и mTORC1. [23]
Комплекс туберозного склероза диагностируют с помощью клинических и генетических тестов . Существует множество различных мутаций в генах TSC1 и TSC2, которые были выявлены у людей с TSC. Патогенная мутация в гене препятствует образованию белков или инактивирует их. Если такая патогенная мутация обнаружена, то одного этого достаточно для диагностики ТСХ. Однако эффект некоторых мутаций менее ясен, и поэтому их недостаточно для диагностики. От 1 из 10 до 1 из 4 людей с TSC не имеют мутаций, которые можно идентифицировать. Как только определенная мутация идентифицирована у человека с TSC, ее можно использовать для постановки уверенного диагноза у других членов семьи. [12]
Для клинического диагноза не существует ни одного признака , уникального ( патогномоничного ) для КТК, и не все признаки наблюдаются у всех людей. Поэтому несколько признаков рассматриваются вместе, классифицируя их как основные или второстепенные особенности. Человеку с двумя основными признаками или одним основным признаком и как минимум двумя второстепенными признаками может быть поставлен точный диагноз ТСХ. Если присутствует только один основной признак или хотя бы два второстепенных признака, диагноз расценивается как возможный ТСХ. [12]
TSC может быть впервые диагностирован на любом этапе жизни. Пренатальная диагностика возможна случайно, если во время планового УЗИ обнаруживаются опухоли сердца . В младенчестве эпилепсия, особенно инфантильные спазмы или задержка развития, могут привести к неврологическим исследованиям. Также впервые могут заметить белые пятна на коже. В детстве поведенческие проблемы и расстройства аутистического спектра могут спровоцировать диагноз. В подростковом возрасте появляются проблемы с кожей. В зрелом возрасте могут развиться проблемы с почками и легкими. Человеку также может быть поставлен диагноз в любое время в результате генетического тестирования членов семьи другого больного человека. [25]
Комплекс туберозного склероза поражает несколько систем органов, поэтому требуется многопрофильная команда медицинских работников. [ нужна цитата ]
При подозрении или впервые диагностированном ТСХ на Международной консенсусной конференции по комплексному туберозному склерозу 2012 г. рекомендованы следующие тесты и процедуры. [26]
Различные симптомы и осложнения ТСХ могут проявляться на протяжении всей жизни, что требует постоянного наблюдения и корректировки лечения. Следующие текущие тесты и процедуры рекомендованы Международной согласительной конференцией по комплексному туберозному склерозу 2012 года. [26]
Ингибитор mTOR эверолимус был одобрен в США для лечения опухолей головного мозга, связанных с КТС ( субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома ) в 2010 году и почек (ангиомиолипома почки ) в 2012 году. [27] [28] Пероральный прием эверолимуса (рапалог) снижает размера опухоли, эффективен с точки зрения реакции на поражения кожи и не увеличивает риск нежелательных явлений. [29] Эверолимус также продемонстрировал эффективность лечения эпилепсии у некоторых людей с ТСХ. [30] [31] В 2017 году Европейская комиссия одобрила эверолимус для лечения рефрактерных парциальных припадков, связанных с ТСХ. [32]
Нейрохирургическое вмешательство может уменьшить тяжесть и частоту приступов у пациентов с КТК. [33] [34] Эмболизация и другие хирургические вмешательства могут быть использованы для лечения ангиомиолипомы почки с острым кровотечением. Хирургическое лечение симптомов лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) у взрослых пациентов с КТК включает плевродез для профилактики пневмоторакса и трансплантацию легких в случае необратимой легочной недостаточности. [26]
Другие методы лечения, которые использовались для лечения проявлений и симптомов TSC, включают кетогенную диету при трудноизлечимой эпилепсии и легочную реабилитацию при ЛАМ. [35] Ангиофибромы лица можно уменьшить с помощью лазерного лечения , а эффективность местного лечения ингибитором mTOR исследуется. Лазерная терапия болезненна, требует анестезии и сопряжена с риском образования рубцов и диспигментации. [36]
Прогноз для людей с TSC зависит от тяжести симптомов, которые варьируются от легких кожных нарушений до различной степени неспособности к обучению и эпилепсии до тяжелой умственной отсталости, неконтролируемых судорог и почечной недостаточности. Люди с легкими симптомами обычно чувствуют себя хорошо и живут долгой и продуктивной жизнью, в то время как люди с более тяжелой формой могут иметь серьезные нарушения. Однако при наличии соответствующей медицинской помощи большинство людей с этим расстройством могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни. [4]
Исследование 30 пациентов с ТСХ в Египте показало: «...более ранний возраст начала приступов (<6 месяцев) связан с плохим исходом приступов и плохими интеллектуальными способностями. Инфантильные спазмы и тяжелые эпилептогенные паттерны ЭЭГ связаны с плохим исходом приступов. Плохие интеллектуальные способности и аутистическое поведение. Большее количество клубней связано с плохим исходом припадков и аутистическим поведением. Левосторонняя нагрузка клубней связана с плохим интеллектом, в то время как лобное расположение чаще встречается при РАС [ расстройствах аутистического спектра ]. Поэтому тщательное наблюдение для умственного развития и раннего контроля судорог рекомендуются в исследовании, чтобы уменьшить факторы риска плохого исхода. Кроме того, ранняя диагностика аутизма позволит начать лечение раньше и потенциально улучшить исход для детей с TSC». [37]
Ведущими причинами смерти являются заболевания почек, опухоли головного мозга, лимфангиолейомиоматоз легких, а также эпилептический статус или бронхопневмония у лиц с тяжелой умственной отсталостью. [38] Сердечная недостаточность из-за рабдомиомы представляет собой риск для плода или новорожденного, но редко становится проблемой в дальнейшем. Осложнения почек, такие как ангиомиолипома и кисты, распространены и чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, а также у TSC2 , чем у TSC1 . Почечно-клеточный рак встречается редко. Лимфангиолейомиоматоз представляет опасность только для женщин с ангиомиолипомами. [39] В головном мозге субэпендимальные узелки иногда перерождаются в субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы. Они могут блокировать циркуляцию спинномозговой жидкости вокруг головного мозга, что приводит к гидроцефалии. [ нужна цитата ]
При обнаружении заболевания необходимо провести генетическое консультирование. Также важно понимать, что, хотя болезнь неизлечима, симптомы можно лечить симптоматически. Следовательно, важна осведомленность о различных органных проявлениях КТС. [40]
TSC встречается у представителей всех рас и этнических групп, а также у обоих полов. По оценкам , распространенность живорождений составляет от 10 до 16 случаев на 100 000 человек. Исследование 1998 года [2] оценило общую распространенность среди населения примерно от 7 до 12 случаев на 100 000, причем более половины этих случаев не выявлены. До изобретения компьютерной томографии для выявления узелков и клубней в головном мозге считалось, что распространенность этих заболеваний намного ниже, и заболевание, связанное с этими людьми, диагностируется клинически с неспособностью к обучению, судорогами и ангиофибромой лица. Несмотря на то, что TSC по-прежнему считается редким заболеванием , он встречается часто по сравнению со многими другими генетическими заболеваниями: во всем мире им страдает по меньшей мере 1 миллион человек. [16]
TSC впервые привлек внимание врачей, когда дерматологи описали характерную сыпь на лице (1835 и 1850 гг.). Более полный случай был описан фон Реклингхаузеном (1862), который выявил опухоли сердца и головного мозга у новорожденного, прожившего совсем недолго. Тем не менее, Бурневилю (1880) приписывают первое описание этого заболевания, придумавшее название «туберозный склероз», что привело к появлению эпонима болезни Бурневиля. Невролог Фогт (1908) установил диагностическую триаду эпилепсии, идиотии и аденомы сального жира (устаревший термин для ангиофибромы лица). [41]
К клинической картине периодически добавлялись симптомы. Заболевание в его нынешнем понимании было впервые полностью описано Gomez (1979). Изобретение медицинского ультразвука , КТ и МРТ позволило врачам исследовать внутренние органы живых пациентов и значительно улучшило диагностические возможности. [ нужна цитата ]
В 2002 году было обнаружено, что лечение рапамицином эффективно уменьшает опухоли у животных. Это привело к испытаниям рапамицина на людях в качестве препарата для лечения некоторых опухолей, связанных с КТК. [42]
{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )