stringtranslate.com

Арилуглеводородный рецептор

Арильный углеводородный рецептор (также известный как AhR , AHR , ahr , ahR , AH-рецептор или как диоксиновый рецептор ) — это белок , который у людей кодируется геном AHR . Арильный углеводородный рецептор — это фактор транскрипции , который регулирует экспрессию генов. Первоначально считалось, что он функционирует в первую очередь как сенсор ксенобиотических химических веществ, а также как регулятор ферментов, таких как цитохром P450, которые метаболизируют эти химические вещества. Наиболее заметными из этих ксенобиотических химических веществ являются ароматические (арильные) углеводороды, от которых рецептор и получил свое название.

Совсем недавно было обнаружено, что AhR активируется (или дезактивируется) рядом эндогенных производных индола , таких как кинуренин . Помимо регулирования ферментов метаболизма, AhR играет роль в регуляции иммунных клеток, поддержании стволовых клеток и клеточной дифференциации . [5] [6] [7]

Рецептор арильных углеводородов является членом семейства основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль . AhR связывает несколько экзогенных лигандов, таких как природные растительные флавоноиды , полифенолы и индолы , а также синтетические полициклические ароматические углеводороды и диоксиноподобные соединения . AhR является цитозольным фактором транскрипции, который обычно неактивен, связан с несколькими ко-шаперонами . При связывании лиганда с химическими веществами, такими как 2,3,7,8-тетрахлордибензо -п- диоксин (TCDD), шапероны диссоциируют , в результате чего AhR транслоцируется в ядро ​​и димеризуется с ARNT ( ядерным транслокатором AhR ) , что приводит к изменениям в транскрипции генов .

Функциональные домены белков

Функциональные домены AhR

Белок AhR содержит несколько доменов, критических для функции, и классифицируется как член семейства основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль / Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS) . [8] [9] Мотив bHLH расположен в N-конце белка и является общим для множества факторов транскрипции . [10] Члены суперсемейства bHLH имеют два функционально различных и высококонсервативных домена. Первый — это базовый регион (b), который участвует в связывании фактора транскрипции с ДНК . Второй — это регион спираль-петля-спираль (HLH), который облегчает белок-белковые взаимодействия. Также в AhR содержатся два домена PAS, PAS-A и PAS-B, которые представляют собой участки из 200–350 аминокислот , которые демонстрируют высокую гомологию последовательностей с доменами белков, которые были первоначально обнаружены в генах Drosophila period (Per) и single-minded (Sim) и в партнере по димеризации AhR, ядерном транслокаторе рецептора арильного углеводорода (ARNT). [11] Домены PAS поддерживают специфические вторичные взаимодействия с другими белками, содержащими домен PAS, как в случае с AhR и ARNT, так что могут образовываться димерные и гетеромерные белковые комплексы. Сайт связывания лиганда AhR содержится в домене PAS-B [12] и содержит несколько консервативных остатков, критических для связывания лиганда. [13] Наконец, богатый глутамином (богатый Q) домен расположен в C-концевой области белка и участвует в рекрутинге и трансактивации коактиватора. [14]

Лиганды

Лиганды AhR обычно делятся на две категории: синтетические и встречающиеся в природе. Первыми обнаруженными лигандами были синтетические ароматические углеводороды, такие как полихлорированные дибензодиоксины , дибензофураны , бифенилы и нехлорированные нафтофлавоны, наряду с встречающимися в природе полициклическими ароматическими углеводородами ( 3-метилхолантрен , бензо[ a ]пирен и бензантрацен ). [15] [16] Ряд синтетических лигандов был разработан в качестве потенциальных методов лечения рака груди. [17]

Исследования были сосредоточены на других природных соединениях с надеждой идентифицировать эндогенный лиганд. Природные соединения, которые были идентифицированы как лиганды Ahr, включают производные триптофана, такие как краситель индиго и индирубин , [18] тетрапирролы, такие как билирубин , [19] метаболиты арахидоновой кислоты липоксин A4 и простагландин G , [20] модифицированные липопротеины низкой плотности [21] и несколько пищевых каротиноидов . [16] Одно из предположений, сделанных при поиске эндогенного лиганда, заключается в том, что лиганд будет агонистом рецептора . Однако работа Savouret et al. показала, что это может быть не так, поскольку их результаты демонстрируют, что 7-кетохолестерин конкурентно ингибирует передачу сигнала Ahr. [22]

Карбидопа является селективным модулятором арильных углеводородных рецепторов (SAhRM). [23] Другие SAhRM включают микробную 1,4-дигидрокси-2-нафтойную кислоту [24] и растительный 3,3'-дииндолилметан. [25]

Индолокарбазол [ необходимо разъяснение ] (ICZ) является одним из самых сильных негалогенированных агонистов AhR, зарегистрированных in vitro. [26]

Лиганд-независимая активность AhR может наблюдаться в AhR млекопитающих. AhR млекопитающих не нуждается в экзогенной лиганд-зависимой активации для функционирования, и это, по-видимому, касается его роли в регуляции экспрессии некоторых изоформ трансформирующего фактора роста бета (TGF-b) . Это не означает, что лиганд-зависимая активация AhR не нужна для функционирования AhR в этих случаях, но что, если лиганд необходим, он предоставляется эндогенно рассматриваемыми клетками или тканями, и его идентичность неизвестна. [27]

Сигнальный путь

Сигнальный путь AhR [16]
Комплекс арильного углеводородного рецептора (AhR, синий), AhR-взаимодействующего белка (XAP2, желтый) и белка теплового шока 90-бета (Hsp90, красный). AhR и Hsp90 связаны с индирубином и АДФ соответственно.

Цитозольный комплекс

Не связанный с лигандом AhR сохраняется в цитоплазме в виде неактивного белкового комплекса, состоящего из димера Hsp90 , [28] [29] простагландин E-синтазы 3 (PTGES3, p23) [30] [31] [32] [33] и одной молекулы иммунофилин -подобного белка, взаимодействующего с рецептором AH , также известного как белок 2, ассоциированный с X вирусом гепатита B (XAP2), [34] белка, взаимодействующего с AhR ( AIP ), [35] [36] и AhR-активируемого 9 (ARA9). [37] Димер Hsp90, наряду с PTGES3 (p23), играет многофункциональную роль в защите рецептора от протеолиза, ограничивая рецептор в конформации, восприимчивой к связыванию лиганда, и предотвращая преждевременное связывание ARNT . [12] [31] [33] [38] [39] [40] AIP взаимодействует с карбоксильным концом Hsp90 и связывается с последовательностью ядерной локализации AhR (NLS), предотвращая ненадлежащий перенос рецептора в ядро. [41] [42] [43]

Сигнальный путь трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β)

Цитокины TGF-β являются членами семейства сигнальных белков, которое включает активин, подсемейство Nodal, костные морфогенетические белки, факторы роста и дифференциации и подсемейство ингибиторов Мюллера. Сигнализация TGF-β играет важную роль в физиологии и развитии клеток, ингибируя пролиферацию клеток, способствуя апоптозу, вызывая дифференциацию и определяя судьбу развития у позвоночных и беспозвоночных. [44] Активаторы TGF-β включают протеазы, такие как плазмин, катепсины и кальпаины. Тромбоспондин 1, гликопротеин, который ингибирует ангиогенез, и матриксную металлопротеиназу 2 (MMP-2). Сам внеклеточный матрикс, по-видимому, играет важную регуляторную роль в сигнализации TGF-β. [45] [46]

Активация рецепторов

При связывании лиганда с AhR высвобождается AIP, что приводит к раскрытию NLS, который находится в области bHLH, [47], что приводит к импорту в ядро. [48] Предполагается, что, попав в ядро, Hsp90 диссоциирует, раскрывая два домена PAS, что позволяет связывать ARNT. [40] [49] [50] [51] Затем активированный гетеродимерный комплекс AhR/ARNT способен напрямую или косвенно взаимодействовать с ДНК, связываясь с последовательностями распознавания, расположенными в 5'-регуляторной области генов, реагирующих на диоксин. [40] [50] [52]

Связывание ДНК (элемент ответа на ксенобиотики – XRE)

Классический мотив распознавания комплекса AhR/ARNT, называемый элементом, реагирующим на AhR, диоксин или ксенобиотик (AHRE, DRE или XRE), содержит основную последовательность 5'-GCGTG-3' [53] в консенсусной последовательности 5'-T/GNGCGTGA/CG/CA-3' [54] [55] в промоторной области генов, реагирующих на AhR. Гетеродимер AhR/ARNT напрямую связывает основную последовательность AHRE/DRE/XRE асимметричным образом, так что ARNT связывается с 5'-GTG-3', а AhR связывает 5'-TC/TGC-3'. [56] [57] [58] Недавние исследования показывают, что второй тип элемента, называемый AHRE-II, 5'-CATG(N6)C[T/A]TG-3', способен косвенно действовать с комплексом AhR/ARNT. [59] [60] Независимо от элемента ответа, результатом является множество дифференциальных изменений в экспрессии генов.

Функциональная роль в физиологии и токсикологии

Роль в развитии

С точки зрения эволюции, самая старая физиологическая роль AhR заключается в развитии. Предполагается, что AhR произошел от беспозвоночных , где он выполнял лиганд-независимую роль в нормальных процессах развития. [61] Гомолог AhR у Drosophila , spinless (ss), необходим для развития дистальных сегментов антенны и ноги. [62] [63] Ss димеризуется с tango (tgo), который является гомологом Arnt млекопитающих, для инициирования транскрипции генов. Эволюция рецептора у позвоночных привела к способности связывать лиганды и, возможно, помогла людям эволюционировать, чтобы переносить дымные пожары. У развивающихся позвоночных AhR, по-видимому, играет роль в клеточной пролиферации и дифференцировке. [64] Несмотря на отсутствие четкого эндогенного лиганда, AhR, по-видимому, играет роль в дифференциации многих путей развития, включая кроветворение, [65] лимфоидные системы, [66] [67] Т-клетки, [68] нейроны, [69] и гепатоциты. [70] Также было обнаружено, что AhR выполняет важную функцию в кроветворных стволовых клетках: антагонизм AhR способствует их самообновлению и расширению ex vivo [71] и участвует в дифференциации мегакариоцитов. [72] Во взрослом возрасте передача сигналов связана с реакцией на стресс, а мутации в AhR связаны с тяжелым депрессивным расстройством. [73]

Адаптивная и врожденная реакция

Адаптивный ответ проявляется как индукция ферментов, метаболизирующих ксенобиотики. Доказательства этого ответа впервые были обнаружены при индукции цитохрома P450, семейства 1, подсемейства A, полипептида 1 (Cyp1a1), возникшей в результате воздействия TCDD, который, как было установлено, напрямую связан с активацией сигнального пути AhR. [74] [75] [76] Поиск других метаболизирующих генов, индуцированных лигандами AhR из-за присутствия DRE, привел к идентификации «батареи генов AhR» ферментов, метаболизирующих фазу I и фазу II, состоящей из CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , NQO1, ALDH3A1, UGT1A2 и GSTA1. [77] Предположительно, позвоночные имеют эту функцию, чтобы иметь возможность обнаруживать широкий спектр химических веществ, на что указывает широкий спектр субстратов, которые AhR способен связывать и облегчать их биотрансформацию и выведение. AhR может также сигнализировать о наличии токсичных химических веществ в пище и вызывать отвращение к такой пище. [78]

Активация AhR, по-видимому, также важна для иммунологических реакций и ингибирования воспаления [67] посредством повышения регуляции интерлейкина 22 [79] и снижения регуляции ответа Th17 . [80] Нокдаун AHR в основном снижает экспрессию генов врожденного иммунитета в клетках THP-1 . [81]

Токсическая реакция

Расширения адаптивного ответа — это токсические ответы, вызванные активацией AhR. Токсичность возникает в результате двух различных путей сигнализации AhR. Первый — побочный эффект адаптивного ответа, при котором индукция метаболизирующих ферментов приводит к образованию токсичных метаболитов. Например, полициклический ароматический углеводород бензо[ a ]пирен (BaP), лиганд для AhR, индуцирует свой собственный метаболизм и биоактивацию до токсичного метаболита через индукцию CYP1A1 и CYP1B1 в нескольких тканях. [82] Второй подход к токсичности — это результат аберрантных изменений в глобальной транскрипции генов за пределами тех, которые наблюдаются в «батарее генов AhR». Эти глобальные изменения в экспрессии генов приводят к неблагоприятным изменениям в клеточных процессах и функциях. [83] Анализ микрочипов оказался наиболее полезным для понимания и характеристики этого ответа. [64] [84] [85] [86]

Ферменты, метаболизирующие ксенобиотики, помогают в метаболическом процессе, преобразуя и выводя химические вещества. Самым мощным индуктором CYP1A1 является 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (TCDD). Кроме того, TCDD вызывает широкий спектр биохимических и токсических эффектов, таких как тератогенез, иммуносупрессия и стимулирование опухолей. Известно, что большинство, если не все, эффектов, вызванных TCDD и другими ПАУ, опосредованы AhR, который имеет высокую связывающую способность с TCDD. [44]

Белково-белковые взаимодействия

Помимо описанных выше взаимодействий с белками, было также показано, что AhR взаимодействует со следующими белками:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000106546 – ​​Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000019256 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Эссер С (2016). «Арильный углеводородный рецептор в иммунитете: инструменты и потенциал». Подавление и регуляция иммунных ответов . Методы в молекулярной биологии. Т. 1371. С. 239–57. doi :10.1007/978-1-4939-3139-2_16. ISBN 978-1-4939-3138-5. PMID  26530806.
  6. ^ Каваджири К, Фудзи-Курияма И (май 2017). «Арильный углеводородный рецептор: многофункциональный химический сенсор для защиты хозяина и поддержания гомеостаза». Experimental Animals . 66 (2): 75–89. doi :10.1538/expanim.16-0092. PMC 5411294 . PMID  27980293. 
  7. ^ Gutiérrez-Vázquez C, Quintana FJ (январь 2018 г.). «Регуляция иммунного ответа с помощью арильного углеводородного рецептора». Иммунитет . 48 (1): 19–33. doi :10.1016/j.immuni.2017.12.012. PMC 5777317. PMID  29343438 . 
  8. ^ Burbach KM, Poland A, Bradfield CA (сентябрь 1992 г.). «Клонирование Ah-рецепторной кДНК выявляет отличительный лиганд-активируемый фактор транскрипции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (17): 8185–8189. Bibcode : 1992PNAS...89.8185B. doi : 10.1073 /pnas.89.17.8185 . PMC 49882. PMID  1325649. 
  9. ^ Fukunaga BN, Probst MR, Reisz-Porszasz S, Hankinson O (декабрь 1995 г.). «Идентификация функциональных доменов арильного углеводородного рецептора». Журнал биологической химии . 270 (49): 29270–29278. doi : 10.1074/jbc.270.49.29270 . PMID  7493958.
  10. ^ Джонс С. (2004). «Обзор основных белков спираль-петля-спираль». Genome Biology . 5 (6): 226. doi : 10.1186/gb-2004-5-6-226 . PMC 463060. PMID  15186484 . 
  11. ^ Ema M, Sogawa K, Watanabe N, Chujoh Y, Matsushita N, Gotoh O и др. (апрель 1992 г.). «cDNA cloning and structure of mouse suggestive Ah receptor». Biochemical and Biophysical Research Communications . 184 (1): 246–253. doi :10.1016/0006-291X(92)91185-S. PMID  1314586.
  12. ^ ab Coumailleau P, Poellinger L, Gustafsson JA, Whitelaw ML (октябрь 1995 г.). «Определение минимального домена рецептора диоксина, который связан с Hsp90 и поддерживает сродство и специфичность связывания лиганда дикого типа». Журнал биологической химии . 270 (42): 25291–25300. doi : 10.1074/jbc.270.42.25291 . PMID  7559670.
  13. ^ Горио К., Сузуки А., Дель Карпио Калифорния, Сиидзаки К., Курияма Э., Миками Ю. и др. (март 2007 г.). «Идентификация аминокислотных остатков в рецепторе Ah, участвующих в связывании лиганда». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 354 (2): 396–402. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.12.227. ПМИД  17227672.
  14. ^ Kumar MB, Ramadoss P, Reen RK, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (ноябрь 2001 г.). «Богатый Q субдомен домена трансактивации рецептора человека Ah необходим для транскрипционной активности, опосредованной диоксином». Журнал биологической химии . 276 (45): 42302–42310. doi : 10.1074/jbc.M104798200 . PMID  11551916.
  15. ^ Denison MS, Pandini A, Nagy SR, Baldwin EP, Bonati L (сентябрь 2002 г.). «Связывание лиганда и активация рецептора Ah». Химико-биологические взаимодействия (Представленная рукопись). 141 (1–2): 3–24. Bibcode :2002CBI...141....3D. doi :10.1016/S0009-2797(02)00063-7. PMID  12213382. S2CID  29379967.
  16. ^ abc Denison MS, Nagy SR (2003). «Активация арильного углеводородного рецептора структурно разнообразными экзогенными и эндогенными химическими веществами». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 43 : 309–334. doi :10.1146/annurev.pharmtox.43.100901.135828. PMID  12540743.
  17. ^ Baker JR, Sakoff JA, McCluskey A (май 2020 г.). «Арильный углеводородный рецептор (AhR) как мишень для лекарств от рака груди». Обзоры медицинских исследований . 40 (3): 972–1001. doi : 10.1002/med.21645 . PMID  31721255.
  18. ^ Adachi J, Mori Y, Matsui S, Takigami H, Fujino J, Kitagawa H и др. (август 2001 г.). «Индирубин и индиго — мощные лиганды арильных углеводородных рецепторов, присутствующие в моче человека». Журнал биологической химии . 276 (34): 31475–31478. doi : 10.1074/jbc.C100238200 . PMID  11425848.
  19. ^ Sinal CJ, Bend JR (октябрь 1997 г.). «Зависимая от рецептора арильного углеводорода индукция cyp1a1 билирубином в клетках мышиной гепатомы hepa 1c1c7». Молекулярная фармакология . 52 (4): 590–599. doi :10.1124/mol.52.4.590. PMID  9380021.
  20. ^ Seidel SD, Winters GM, Rogers WJ, Ziccardi MH, Li V, Keser B, et al. (2001). «Активация сигнального пути рецептора Ah простагландинами». Журнал биохимической и молекулярной токсикологии . 15 (4): 187–196. doi :10.1002/jbt.16. PMID  11673847. S2CID  21953408.
  21. ^ McMillan BJ, Bradfield CA (январь 2007 г.). «Арильный углеводородный рецептор активируется модифицированным липопротеином низкой плотности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (4): 1412–1417. Bibcode : 2007PNAS..104.1412M . doi : 10.1073/pnas.0607296104 . PMC 1783125. PMID  17227852. 
  22. ^ Savouret JF, Antenos M, Quesne M, Xu J, Milgrom E, Casper RF (февраль 2001 г.). «7-кетохолестерин является эндогенным модулятором рецептора арилгидрокарбона». Журнал биологической химии . 276 (5): 3054–3059. doi : 10.1074/jbc.M005988200 . PMID  11042205.
  23. ^ Safe S (ноябрь 2017 г.). «Карбидопа: селективный модулятор рецепторов Ah (SAhRM)». Биохимический журнал . 474 (22): 3763–3765. doi :10.1042/BCJ20170728. PMID  29109131.
  24. ^ Cheng Y, Jin UH, Davidson LA, Chapkin RS, Jayaraman A, Tamamis P и др. (февраль 2017 г.). «Выделение редактора: микробная 1,4-дигидрокси-2-нафтойная кислота и родственные соединения как агонисты/антагонисты рецепторов арильных углеводородов: взаимосвязь структуры и активности и моделирование рецепторов». Toxicological Sciences . 155 (2): 458–473. doi :10.1093/toxsci/kfw230. PMC 5291215 . PMID  27837168. 
  25. ^ Yin XF, Chen J, Mao W, Wang YH, Chen MH (май 2012 г.). «Селективный модулятор арильных углеводородных рецепторов 3,3'-дииндолилметан ингибирует рост клеток рака желудка». Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 31 (1): 46. doi : 10.1186/1756-9966-31-46 . PMC 3403951. PMID  22592002 . 
  26. ^ Wincent E, Shirani H, Bergman J, Rannug U, Janosik T (февраль 2009 г.). «Синтез и биологическая оценка конденсированных тио- и селенопиранов как новых аналогов индолокарбазола с арилуглеводородным рецепторным сродством». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 17 (4): 1648–1653. doi :10.1016/j.bmc.2008.12.072. PMID  19186062.
  27. ^ Denison MS, Pandini A, Nagy SR, Baldwin EP, Bonati L (сентябрь 2002 г.). «Связывание лиганда и активация рецептора Ah». Химико-биологические взаимодействия . 141 (1–2): 3–24. Bibcode :2002CBI...141....3D. doi :10.1016/S0009-2797(02)00063-7. PMID  12213382. S2CID  29379967.
  28. ^ Denis M, Cuthill S, Wikström AC, Poellinger L, Gustafsson JA (сентябрь 1988 г.). «Связь рецептора диоксина с белком теплового шока Mr 90 000: структурное родство с рецептором глюкокортикоидов». Biochemical and Biophysical Research Communications . 155 (2): 801–807. doi :10.1016/S0006-291X(88)80566-7. PMID  2844180.
  29. ^ Perdew GH (сентябрь 1988). «Связь рецептора Ah с белком теплового шока 90 кДа». Журнал биологической химии . 263 (27): 13802–13805. doi : 10.1016/S0021-9258(18)68314-0 . PMID  2843537.
  30. ^ Cox MB, Miller CA (март 2004). «Взаимодействие белка теплового шока 90 и p23 в передаче сигналов арильного углеводородного рецептора». Cell Stress & Chaperones . 9 (1): 4–20. doi :10.1379/460.1. PMC 1065305 . PMID  15270073. 
  31. ^ ab Kazlauskas A, Poellinger L, Pongratz I (май 1999). «Доказательства того, что кошаперон p23 регулирует лигандную чувствительность рецептора диоксина (арилуглеводорода)». Журнал биологической химии . 274 (19): 13519–13524. doi : 10.1074/jbc.274.19.13519 . PMID  10224120.
  32. ^ Kazlauskas A, Sundström S, Poellinger L, Pongratz I (апрель 2001 г.). «Комплекс шаперонов hsp90 регулирует внутриклеточную локализацию рецептора диоксина». Molecular and Cellular Biology . 21 (7): 2594–2607. doi :10.1128/MCB.21.7.2594-2607.2001. PMC 86890 . PMID  11259606. 
  33. ^ ab Shetty PV, Bhagwat BY, Chan WK (март 2003 г.). «P23 усиливает образование комплекса рецептора арильного углеводорода-ДНК». Биохимическая фармакология . 65 (6): 941–948. doi :10.1016/S0006-2952(02)01650-7. PMID  12623125.
  34. ^ Meyer BK, Pray-Grant MG, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (февраль 1998 г.). «Х-ассоциированный белок 2 вируса гепатита B является субъединицей нелигандированного комплекса ядра арильного углеводородного рецептора и проявляет активность транскрипционного усилителя». Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 978–988. doi :10.1128/MCB.18.2.978. PMC 108810. PMID  9447995 . 
  35. ^ Ma Q, Whitlock JP (апрель 1997 г.). «Новый цитоплазматический белок, который взаимодействует с рецептором Ah, содержит тетратрикопептидные повторяющиеся мотивы и усиливает транскрипционный ответ на 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин». Журнал биологической химии . 272 ​​(14): 8878–8884. doi : 10.1074/jbc.272.14.8878 . PMID  9083006.
  36. ^ ab Zhou Q, Lavorgna A, Bowman M, Hiscott J, Harhaj EW (июнь 2015 г.). «Взаимодействующий белок рецептора арилуглеводорода нацеливает IRF7 на подавление противовирусной сигнализации и индукцию интерферона типа I». Журнал биологической химии . 290 (23): 14729–14739. doi : 10.1074/jbc.M114.633065 . PMC 4505538. PMID  25911105 . 
  37. ^ Carver LA, Bradfield CA (апрель 1997). «Лиганд-зависимое взаимодействие арильного углеводородного рецептора с новым гомологом иммунофилина in vivo». Журнал биологической химии . 272 ​​(17): 11452–11456. doi : 10.1074/jbc.272.17.11452 . PMID  9111057.
  38. ^ Carver LA, Jackiw V, Bradfield CA (декабрь 1994 г.). «Белок теплового шока массой 90 кДа необходим для передачи сигналов рецептора Ah в системе экспрессии дрожжей». Журнал биологической химии . 269 (48): 30109–30112. doi : 10.1016/S0021-9258(18)43782-9 . PMID  7982913.
  39. ^ Pongratz I, Mason GG, Poellinger L (июль 1992 г.). «Двойная роль белка теплового шока 90 кДа hsp90 в модуляции функциональной активности рецептора диоксина. Доказательства того, что рецептор диоксина функционально принадлежит к подклассу ядерных рецепторов, которым требуется hsp90 как для активности связывания лиганда, так и для подавления внутренней активности связывания ДНК». Журнал биологической химии . 267 (19): 13728–13734. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42274-0 . PMID  1320028.
  40. ^ abc Whitelaw M, Pongratz I, Wilhelmsson A, Gustafsson JA, Poellinger L (апрель 1993 г.). «Лиганд-зависимое рекрутирование корегулятора Arnt определяет распознавание ДНК рецептором диоксина». Молекулярная и клеточная биология . 13 (4): 2504–2514. doi :10.1128/MCB.13.4.2504. PMC 359572. PMID  8384309 . 
  41. ^ Carver LA, LaPres JJ, Jain S, Dunham EE, Bradfield CA (декабрь 1998 г.). «Характеристика белка, связанного с рецептором Ah, ARA9». Журнал биологической химии . 273 (50): 33580–33587. doi : 10.1074/jbc.273.50.33580 . PMID  9837941.
  42. ^ Petrulis JR, Hord NG, Perdew GH (декабрь 2000 г.). «Субклеточная локализация арильного углеводородного рецептора модулируется иммунофилиновым гомологом вируса гепатита B X-ассоциированного белка 2». Журнал биологической химии . 275 (48): 37448–37453. doi : 10.1074/jbc.M006873200 . PMID  10986286.
  43. ^ Petrulis JR, Kusnadi A, Ramadoss P, Hollingshead B, Perdew GH (январь 2003 г.). «Кошаперон hsp90 XAP2 изменяет распознавание импортином бета сигнала двухкомпонентной ядерной локализации рецептора Ah и подавляет транскрипционную активность». Журнал биологической химии . 278 (4): 2677–2685. doi : 10.1074/jbc.M209331200 . PMID  12431985.
  44. ^ аб Мимура Дж., Фуджи-Курияма Ю. (февраль 2003 г.). «Функциональная роль AhR в проявлении токсических эффектов ТХДД». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . Клеточная биология регуляции цитохрома P450. 1619 (3): 263–268. дои : 10.1016/S0304-4165(02)00485-3. ПМИД  12573486.
  45. ^ Puga A, Tomlinson CR, Xia Y (январь 2005 г.). «Сигналы рецептора Ah взаимодействуют с несколькими путями развития». Биохимическая фармакология . 69 (2): 199–207. doi :10.1016/j.bcp.2004.06.043. PMID  15627472.
  46. ^ Puga A, Ma C, Marlowe JL (февраль 2009 г.). «Перекрестные связи арильных углеводородных рецепторов с множественными путями передачи сигнала». Биохимическая фармакология . 77 (4): 713–722. doi :10.1016/j.bcp.2008.08.031. PMC 2657192. PMID  18817753 . 
  47. ^ Ikuta T, Eguchi H, Tachibana T, Yoneda Y, Kawajiri K (январь 1998). «Ядерная локализация и экспортные сигналы человеческого арильного углеводородного рецептора». Журнал биологической химии . 273 (5): 2895–2904. doi : 10.1074/jbc.273.5.2895 . PMID  9446600.
  48. ^ Полленц RS, Барбур ER (август 2000 г.). «Анализ сложных взаимоотношений между ядерным экспортом и регуляцией генов, опосредованной рецептором арильных углеводородов». Молекулярная и клеточная биология . 20 (16): 6095–6104. doi :10.1128/MCB.20.16.6095-6104.2000. PMC 86085. PMID 10913191  . 
  49. ^ Hoffman EC, Reyes H, Chu FF, Sander F, Conley LH, Brooks BA и др. (май 1991 г.). «Клонирование фактора, необходимого для активности рецептора Ah (диоксина)». Science . 252 (5008): 954–958. Bibcode :1991Sci...252..954H. doi :10.1126/science.1852076. PMID  1852076.
  50. ^ ab Probst MR, Reisz-Porszasz S, Agbunag RV, Ong MS, Hankinson O (сентябрь 1993 г.). «Роль ядерного транслокаторного белка рецептора арильных углеводородов в действии рецептора арильных углеводородов (диоксина)». Молекулярная фармакология . 44 (3): 511–518. PMID  8396713.
  51. ^ Рейес Х., Рейс-Поршас С., Ханкинсон О. (май 1992 г.). «Идентификация белка ядерного транслокатора рецептора Ah (Arnt) как компонента ДНК-связывающей формы рецептора Ah». Science . 256 (5060): 1193–1195. Bibcode :1992Sci...256.1193R. doi :10.1126/science.256.5060.1193. PMID  1317062. S2CID  34075046.
  52. ^ Dolwick KM, Swanson HI, Bradfield CA (сентябрь 1993 г.). «In vitro анализ доменов рецепторов Ah, участвующих в распознавании ДНК, активируемой лигандом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (18): 8566–8570. Bibcode : 1993PNAS...90.8566D. doi : 10.1073 /pnas.90.18.8566 . PMC 47398. PMID  8397410. 
  53. ^ Shen ES, Whitlock JP (апрель 1992 г.). «Взаимодействия белок-ДНК в диоксин-чувствительном усилителе. Мутационный анализ участка связывания ДНК для лигандированного Ah-рецептора». Журнал биологической химии . 267 (10): 6815–6819. doi : 10.1016/S0021-9258(19)50499-9 . PMID  1313023.
  54. ^ Lusska A, Shen E, Whitlock JP (март 1993 г.). «Взаимодействия белок-ДНК в диоксин-чувствительном усилителе. Анализ шести добросовестных участков связывания ДНК для лигандированного Ah-рецептора». Журнал биологической химии . 268 (9): 6575–6580. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53289-0 . PMID  8384216.
  55. ^ Яо ЭФ, Денисон М.С. (июнь 1992 г.). «Детерминанты последовательности ДНК для связывания трансформированного рецептора Ah с энхансером, чувствительным к диоксину». Биохимия . 31 (21): 5060–5067. doi :10.1021/bi00136a019. PMID  1318077.
  56. ^ Wharton KA, Franks RG, Kasai Y, Crews ST (декабрь 1994 г.). «Контроль транскрипции средней линии ЦНС асимметричными элементами типа E-box: сходство с регуляцией, восприимчивой к ксенобиотикам». Development . 120 (12): 3563–3569. doi : 10.1242/dev.120.12.3563 . PMID  7821222.
  57. ^ Bacsi SG, Reisz-Porszasz S, Hankinson O (март 1995). «Ориентация гетеродимерного арильного углеводородного (диоксинового) рецепторного комплекса на его асимметричной последовательности распознавания ДНК». Молекулярная фармакология . 47 (3): 432–438. PMID  7700240.
  58. ^ Swanson HI, Chan WK, Bradfield CA (ноябрь 1995 г.). «Специфичность связывания ДНК и правила спаривания рецептора Ah, белков ARNT и SIM». Журнал биологической химии . 270 (44): 26292–26302. doi : 10.1074/jbc.270.44.26292 . PMID  7592839.
  59. ^ Boutros PC, Moffat ID, Franc MA, Tijet N, Tuomisto J, Pohjanvirta R и др. (август 2004 г.). «Реагирующая на диоксин батарея генов AHRE-II: идентификация с помощью филогенетического футпринтинга». Biochemical and Biophysical Research Communications . 321 (3): 707–715. doi :10.1016/j.bbrc.2004.06.177. PMID  15358164.
  60. ^ Согава К., Нумаяма-Цурута К., Такахаши Т., Мацусита Н., Миура С., Никава Дж. и др. (июнь 2004 г.). «Новый механизм индукции крысиного гена CYP1A2, опосредованный гетеродимером Ah-рецептор-Arnt». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 318 (3): 746–755. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.04.090. ПМИД  15144902.
  61. ^ Hahn ME, Karchner SI, Evans BR, Franks DG, Merson RR, Lapseritis JM (сентябрь 2006 г.). «Неожиданное разнообразие арильных углеводородных рецепторов у позвоночных, не относящихся к млекопитающим: выводы из сравнительной геномики». Журнал экспериментальной зоологии, часть A: Сравнительная экспериментальная биология . 305 (9): 693–706. Bibcode : 2006JEZA..305..693H. doi : 10.1002/jez.a.323. PMID  16902966.
  62. ^ Дункан ДМ, Берджесс ЕА, Дункан И (май 1998). «Контроль дистальной идентичности антенн и развития тарзала у дрозофилы с помощью spinless-aristapedia, гомолога рецептора диоксина млекопитающих». Гены и развитие . 12 (9): 1290–1303. doi :10.1101/gad.12.9.1290. PMC 316766. PMID  9573046 . 
  63. ^ Emmons RB, Duncan D, Estes PA, Kiefel P, Mosher JT, Sonnenfeld M и др. (сентябрь 1999 г.). «Взаимодействие белков spinless-aristapedia и tango bHLH-PAS для контроля развития антенн и тарзала у дрозофилы». Development . 126 (17): 3937–3945. doi :10.1242/dev.126.17.3937. PMID  10433921.
  64. ^ ab Tijet N, Boutros PC, Moffat ID, Okey AB, Tuomisto J, Pohjanvirta R (январь 2006 г.). «Арильный углеводородный рецептор регулирует отдельные диоксин-зависимые и диоксин-независимые генные батареи». Молекулярная фармакология . 69 (1): 140–153. doi :10.1124/mol.105.018705. PMID  16214954. S2CID  1913812.
  65. ^ Gasiewicz TA, Singh KP, Casado FL (март 2010 г.). «Арильный углеводородный рецептор играет важную роль в регуляции гемопоэза: последствия для гемопоэтической токсичности, вызванной бензолом». Химико-биологические взаимодействия . 184 (1–2): 246–251. Bibcode : 2010CBI...184..246G. doi : 10.1016/j.cbi.2009.10.019. PMC 2846208. PMID 19896476  . 
  66. ^ Kiss EA, Vonarbourg C, Kopfmann S, Hobeika E, Finke D, Esser C и др. (декабрь 2011 г.). «Природные лиганды арильных углеводородных рецепторов контролируют органогенез лимфоидных фолликулов кишечника». Science . 334 (6062): 1561–1565. Bibcode :2011Sci...334.1561K. doi :10.1126/science.1214914. PMID  22033518. S2CID  206537957.
  67. ^ ab Li Y, Innocentin S, Withers DR, Roberts NA, Gallagher AR, Grigorieva EF и др. (октябрь 2011 г.). «Экзогенные стимулы поддерживают внутриэпителиальные лимфоциты посредством активации арилуглеводородных рецепторов». Cell . 147 (3): 629–640. doi : 10.1016/j.cell.2011.09.025 . PMID  21999944. S2CID  16090460.
  68. ^ Quintana FJ, Basso AS, Iglesias AH, Korn T, Farez MF, Bettelli E и др. (май 2008 г.). «Контроль дифференцировки клеток T(reg) и T(H)17 с помощью арильного углеводородного рецептора». Nature . 453 (7191): 65–71. doi :10.1038/nature06880. PMID  18362915. S2CID  4384276.
  69. ^ Акахоши Э., Йошимура С., Ишихара-Сугано М. (сентябрь 2006 г.). «Сверхэкспрессия AhR (арилуглеводородный рецептор) индуцирует нейронную дифференциацию клеток Neuro2a: нейротоксикологическое исследование». Environmental Health . 5 (1): 24. Bibcode :2006EnvHe...5...24A. doi : 10.1186/1476-069X-5-24 . PMC 1570454 . PMID  16956419. 
  70. ^ Walisser JA, Glover E, Pande K, Liss AL, Bradfield CA (декабрь 2005 г.). «Развитие печени, зависящее от рецепторов арильных углеводородов, и гепатотоксичность опосредуются различными типами клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (49): 17858–17863. Bibcode : 2005PNAS..10217858W. doi : 10.1073/pnas.0504757102 . PMC 1308889. PMID  16301529 . 
  71. ^ Boitano AE, Wang J, Romeo R, Bouchez LC, Parker AE, Sutton SE и др. (сентябрь 2010 г.). «Антагонисты рецепторов арильных углеводородов способствуют расширению гемопоэтических стволовых клеток человека». Science . 329 (5997): 1345–1348. Bibcode :2010Sci...329.1345B. doi :10.1126/science.1191536. PMC 3033342 . PMID  20688981. 
  72. ^ Линдси С., Папуцакис ЕТ (февраль 2011 г.). «Транскрипционный фактор арильного углеводородного рецептора (AHR) регулирует мегакариоцитарную полиплоидизацию». British Journal of Haematology . 152 (4): 469–484. doi :10.1111/j.1365-2141.2010.08548.x. PMC 3408620 . PMID  21226706. 
  73. ^ Merchak A, Gaultier A (декабрь 2020 г.). «Микробные метаболиты и иммунная регуляция: новые цели для большого депрессивного расстройства». Мозг, поведение и иммунитет — здоровье . 9 : 100169. doi : 10.1016/j.bbih.2020.100169. PMC 8474524. PMID  34589904 . 
  74. ^ Israel DI, Whitlock JP (сентябрь 1983 г.). «Индукция мРНК, специфичной для цитохрома P1-450 в клетках гепатомы мыши дикого типа и варианта». Журнал биологической химии . 258 (17): 10390–10394. doi : 10.1016/S0021-9258(17)44469-3 . PMID  6885786.
  75. ^ Israel DI, Whitlock JP (май 1984). «Регуляция транскрипции гена цитохрома P1-450 2,3,7, 8-тетрахлордибензо-p-диоксином в клетках гепатомы мышей дикого типа и вариантов». Журнал биологической химии . 259 (9): 5400–5402. doi : 10.1016/S0021-9258(18)91022-7 . PMID  6715350.
  76. ^ Ko HP, Okino ST, Ma Q, Whitlock JP (январь 1996 г.). «Диоксин-индуцированная транскрипция CYP1A1 in vivo: ароматический углеводородный рецептор опосредует трансактивацию, связь энхансера и промотора и изменения в структуре хроматина». Молекулярная и клеточная биология . 16 (1): 430–436. doi :10.1128/MCB.16.1.430. PMC 231019. PMID  8524325 . 
  77. ^ Nebert DW, Roe AL, Dieter MZ, Solis WA, Yang Y, Dalton TP (январь 2000 г.). «Роль рецептора ароматического углеводорода и батареи генов [Ah] в реакции на окислительный стресс, контроле клеточного цикла и апоптозе». Биохимическая фармакология . 59 (1): 65–85. doi :10.1016/S0006-2952(99)00310-X. PMID  10605936.
  78. ^ Ленсу С., Туомисто Дж. Т., Туомисто Дж., Вилуксела М., Нииттинен М., Похьянвирта Р. (июнь 2011 г.). «Немедленная и высокочувствительная реакция отвращения к новому пищевому продукту, связанная со стимуляцией рецепторов AH». Письма по токсикологии . 203 (3): 252–257. doi :10.1016/j.toxlet.2011.03.025. ПМИД  21458548.
  79. ^ Монтелеоне И, Риццо А, Сарра М, Сика Г, Силери П, Бианконе Л и др. (Июль 2011 г.). «Сигналы, вызванные рецепторами арилуглеводородов, повышают выработку ИЛ-22 и подавляют воспаление в желудочно-кишечном тракте». Гастроэнтерология . 141 (1): 237–48, 248.e1. doi : 10.1053/j.gastro.2011.04.007 . PMID  21600206.
  80. ^ Wei P, Hu GH, Kang HY, Yao HB, Kou W, Liu H и др. (май 2014 г.). «Лиганд арильного углеводородного рецептора действует на дендритные клетки и Т-клетки, подавляя реакцию Th17 у пациентов с аллергическим ринитом». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 94 (5): 528–535. doi : 10.1038/labinvest.2014.8 . PMID  24514067.
  81. ^ Memari B, Bouttier M, Dimitrov V, Ouellette M, Behr MA, Fritz JH и др. (Ноябрь 2015 г.). «Включение рецептора арильного углеводорода в макрофагах, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, оказывает плейотропное действие на врожденную иммунную сигнализацию». Журнал иммунологии . 195 (9): 4479–4491. doi : 10.4049/jimmunol.1501141 . PMID  26416282.
  82. ^ Harrigan JA, Vezina CM, McGarrigle BP, Ersing N, Box HC, Maccubbin AE и др. (февраль 2004 г.). «Образование аддуктов ДНК в прецизионных срезах печени и легких крыс, подвергнутых воздействию бензо[а]пирена». Toxicological Sciences . 77 (2): 307–314. doi : 10.1093/toxsci/kfh030 . PMID  14691214.
  83. ^ Lindén J, Lensu S, Tuomisto J, Pohjanvirta R (октябрь 2010 г.). «Диоксины, рецепторы арильных углеводородов и центральная регуляция энергетического баланса». Frontiers in Neuroendocrinology . 31 (4): 452–478. doi :10.1016/j.yfrne.2010.07.002. PMID  20624415. S2CID  34036181.
  84. ^ Martinez JM, Afshari CA, Bushel PR, Masuda A, Takahashi T, Walker NJ (октябрь 2002 г.). «Дифференциальные токсикогеномные ответы на 2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксин в злокачественных и незлокачественных эпителиальных клетках дыхательных путей человека». Toxicological Sciences . 69 (2): 409–423. doi : 10.1093/toxsci/69.2.409 . PMID  12377990.
  85. ^ Vezina CM, Walker NJ, Olson JR (ноябрь 2004 г.). «Субхроническое воздействие TCDD, PeCDF, PCB126 и PCB153: влияние на экспрессию генов печени». Environmental Health Perspectives . 112 (16): 1636–1644. doi :10.1289/ehp.7253. PMC 1247661 . PMID  15598615. 
  86. ^ Ovando BJ, Vezina CM, McGarrigle BP, Olson JR (декабрь 2006 г.). «Понижение активности генов печени после острого и субхронического воздействия 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина». Toxicological Sciences . 94 (2): 428–438. doi : 10.1093/toxsci/kfl111 . PMID  16984957.
  87. ^ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M и др. (март 1997 г.). «Характеристика подмножества суперсемейства basic-helix-loop-helix-PAS, которое взаимодействует с компонентами сигнального пути диоксина». Журнал биологической химии . 272 ​​(13): 8581–8593. doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID  9079689.
  88. ^ Tian Y, Ke S, Chen M, Sheng T (ноябрь 2003 г.). «Взаимодействие между арильным углеводородным рецептором и P-TEFb. Последовательное привлечение факторов транскрипции и дифференциальное фосфорилирование C-концевого домена РНК-полимеразы II на промоторе cyp1a1». Журнал биологической химии . 278 (45): 44041–44048. doi : 10.1074/jbc.M306443200 . PMID  12917420.
  89. ^ Wormke M, Stoner M, Saville B, Walker K, Abdelrahim M, Burghardt R и др. (март 2003 г.). «Арильный углеводородный рецептор опосредует деградацию эстрогенового рецептора альфа через активацию протеасом». Молекулярная и клеточная биология . 23 (6): 1843–1855. doi :10.1128/MCB.23.6.1843-1855.2003. PMC 149455. PMID  12612060 . 
  90. ^ Klinge CM, Kaur K, Swanson HI (январь 2000). «Арильный углеводородный рецептор взаимодействует с эстрогеновым рецептором альфа и сиротскими рецепторами COUP-TFI и ERRalpha1». Архивы биохимии и биофизики . 373 (1): 163–174. doi :10.1006/abbi.1999.1552. PMID  10620335.
  91. ^ Beischlag TV, Wang S, Rose DW, Torchia J, Reisz-Porszasz S, Muhammad K и др. (июнь 2002 г.). «Набор семейства транскрипционных коактиваторов NCoA/SRC-1/p160 комплексом ядерного транслокатора арилуглеводородного рецептора/арилуглеводородного рецептора». Молекулярная и клеточная биология . 22 (12): 4319–4333. doi :10.1128/MCB.22.12.4319-4333.2002. PMC 133867. PMID  12024042 . 
  92. ^ Antenos M, Casper RF, Brown TJ (ноябрь 2002 г.). «Взаимодействие с Nedd8, убиквитин-подобным белком, усиливает транскрипционную активность арильного углеводородного рецептора». Журнал биологической химии . 277 (46): 44028–44034. doi : 10.1074/jbc.M202413200 . PMID  12215427.
  93. ^ Kumar MB, Tarpey RW, Perdew GH (август 1999). «Дифференциальное рекрутирование коактиватора RIP140 рецепторами Ah и эстрогена. Отсутствие роли мотивов LXXLL». Журнал биологической химии . 274 (32): 22155–22164. doi : 10.1074/jbc.274.32.22155 . PMID  10428779.
  94. ^ Kim DW, Gazourian L, Quadri SA, Romieu-Mourez R, Sherr DH, Sonenshein GE (ноябрь 2000 г.). «Субъединица RelA NF-kappaB и арильный углеводородный рецептор (AhR) взаимодействуют для трансактивации промотора c-myc в клетках молочной железы». Oncogene . 19 (48): 5498–5506. doi : 10.1038/sj.onc.1203945 . PMID  11114727.
  95. ^ Ruby CE, Leid M, Kerkvliet NI (сентябрь 2002 г.). «2,3,7,8-тетрахлордибензо-p-диоксин подавляет фактор некроза опухоли-альфа и анти-CD40-индуцированную активацию NF-kappaB/Rel в дендритных клетках: активация гомодимера p50 не затронута». Молекулярная фармакология . 62 (3): 722–728. doi :10.1124/mol.62.3.722. PMID  12181450. S2CID  2376236.
  96. ^ Vogel CF, Sciullo E, Li W, Wong P, Lazennec G, Matsumura F (декабрь 2007 г.). «RelB, новый партнер транскрипции, опосредованной арильными углеводородными рецепторами». Молекулярная эндокринология . 21 (12): 2941–2955. doi :10.1210/me.2007-0211. PMC 2346533. PMID  17823304 . 
  97. ^ Ge NL, Elferink CJ (август 1998 г.). «Прямое взаимодействие между арильным углеводородным рецептором и белком ретинобластомы. Связь сигнализации диоксина с клеточным циклом». Журнал биологической химии . 273 (35): 22708–22713. doi : 10.1074/jbc.273.35.22708 . PMID  9712901.

Внешние ссылки