Фенэтиламин [примечание 1] ( ПЭА ) — органическое соединение , природный моноаминовый алкалоид и микроамин , который действует как стимулятор центральной нервной системы у людей. В мозге фенетиламин регулирует нейротрансмиссию моноаминов , связываясь с рецептором 1, ассоциированным со следовыми аминами (TAAR1), и ингибируя везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2) в моноаминовых нейронах . [1] [12] [13] В меньшей степени он также действует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе человека . [14] У млекопитающих фенетиламин образуется из аминокислоты L-фенилаланина ферментом декарбоксилазой ароматической L-аминокислоты посредством ферментативного декарбоксилирования . [15] Помимо его присутствия у млекопитающих, фенетиламин содержится во многих других организмах и продуктах питания, таких как шоколад , особенно после микробной ферментации .
Фенэтиламин продается как пищевая добавка для предполагаемого улучшения настроения и снижения веса ; однако при пероральном приеме фенетиламина значительное его количество метаболизируется в тонком кишечнике моноаминоксидазой B (МАО-B), а затем альдегиддегидрогеназой (АЛДГ), которая преобразует его в фенилуксусную кислоту . [5] Это означает, что для того, чтобы значительные концентрации достигли мозга , дозировка должна быть выше, чем при других способах введения. [5] [6] [16] Некоторые авторы постулировали его роль в влюбленности людей, не подтвердив это какими-либо прямыми доказательствами. [17] [18]
Фенэтиламины, или, правильнее сказать, замещенные фенетиламины , представляют собой группу производных фенетиламинов , содержащих фенетиламин в качестве «основы»; другими словами, этот химический класс включает производные соединения, которые образуются путем замены одного или нескольких атомов водорода в структуре ядра фенетиламинов заместителями . Класс замещенных фенетиламинов включает все замещенные амфетамины и замещенные метилендиоксифенетиламины (MDxx) и содержит много препаратов, которые действуют как эмпатогены , стимуляторы , психоделики , аноректики , бронходилататоры , противоотечные средства и/или антидепрессанты , среди прочих.
Фенэтиламин вырабатывается широким спектром видов в растительном и животном мире, включая человека; [15] [19] он также вырабатывается некоторыми грибами и бактериями (роды: Lactobacillus , Clostridium , Pseudomonas и семейство Enterobacteriaceae ) и действует как мощный антимикробный препарат против определенных патогенных штаммов Escherichia coli (например, штамм O157:H7 ) при достаточных концентрациях. [20]
Фенэтиламин является первичным амином, аминогруппа которого присоединена к бензольному кольцу через двухуглеродную или этиловую группу . [21] Это бесцветная жидкость при комнатной температуре, имеющая рыбный запах и растворимая в воде, этаноле и эфире . [21] Его плотность составляет 0,964 г/мл, а температура кипения составляет 195 °C. [11] При контакте с воздухом он соединяется с диоксидом углерода , образуя твердую карбонатную соль . [22] Фенэтиламин является сильноосновным , pK b = 4,17 (или pK a = 9,83), как измерено с использованием соли HCl, и образует стабильную кристаллическую гидрохлоридную соль с температурой плавления 217 °C. [21] [23]
Замещенные фенэтиламины представляют собой химический класс органических соединений , основанных на структуре фенэтиламина; [примечание 2] класс состоит из всех производных соединений фенэтиламина, которые могут быть образованы путем замены или замещения одного или нескольких атомов водорода в структуре ядра фенэтиламина заместителями .
Многие замещенные фенэтиламины являются психоактивными препаратами, которые принадлежат к различным классам препаратов, включая стимуляторы центральной нервной системы (например, амфетамин ), галлюциногены (например, 2,5-диметокси-4-метиламфетамин ), энтактогены (например, 3,4-метилендиоксиамфетамин ), подавители аппетита (например , фентермин ), назальные сосудосуживающие средства и бронходилататоры (например, псевдоэфедрин ), антидепрессанты (например, бупропион ), противопаркинсонические средства (например, селегилин ) и вазопрессоры (например, эфедрин ) и другие. Многие из этих психоактивных соединений оказывают свои фармакологические эффекты в первую очередь путем модуляции систем нейротрансмиттеров моноаминов ; однако не существует механизма действия или биологической цели, которые были бы общими для всех членов этого подкласса.
Многочисленные эндогенные соединения, включая гормоны , моноаминные нейротрансмиттеры и многие следовые амины (например, дофамин , норадреналин , адреналин , тирамин и другие), являются замещенными фенэтиламинами. Дофамин — это просто фенэтиламин с гидроксильной группой, присоединенной к 3-й и 4-й позиции бензольного кольца. Несколько известных рекреационных наркотиков, таких как МДМА (экстази), метамфетамин и катиноны , также являются членами этого класса. Все замещенные амфетамины также являются фенэтиламинами.
Фармацевтические препараты, являющиеся замещенными фенэтиламинами, включают фенелзин , фенформин и фанетизол , а также многие другие.
Один из методов получения β-фенэтиламина, изложенный в работе JC Robinson и HR Snyder's Organic Syntheses (опубликованной в 1955 г.), включает восстановление цианида бензила водородом в жидком аммиаке в присутствии катализатора Ренея-никеля при температуре 130 °C и давлении 13,8 МПа. Альтернативные синтезы изложены в сносках к этому препарату. [ 24]
Гораздо более удобным методом синтеза β-фенэтиламина является восстановление ω-нитростирола литийалюминийгидридом в эфире, об успешном выполнении которого впервые сообщили RF Nystrom и WG Brown в 1948 году. [ 25]
Фенэтиламин также может быть получен путем катодного восстановления цианистого бензила в разделенной ячейке. [26]
Сборка структур фенэтиламина для синтеза таких соединений, как адреналин, амфетамины, тирозин и дофамин, путем добавления боковой цепи бета-аминоэтила к фенильному кольцу возможна. Это может быть сделано посредством ацилирования Фриделя-Крафтса с N-защищенными ацилхлоридами , когда арен активирован, или посредством реакции Хека фенила с N-винилоксазолоном , с последующим гидрированием , или посредством перекрестного сочетания с бета-аминоорганическими цинковыми реагентами, или посредством реакции бромированного арена с бета-аминоэтилорганическими литийорганическими реагентами, или посредством перекрестного сочетания Сузуки . [27]
Обзоры, охватывающие синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и фенэтиламин, указывают на то, что несколько исследований обнаружили аномально низкие концентрации фенэтиламина в моче у лиц с СДВГ по сравнению с контрольной группой. [28] У лиц, поддающихся лечению, амфетамин и метилфенидат значительно увеличивают концентрацию фенэтиламина в моче. [28] Обзор биомаркеров СДВГ также показал, что уровни фенэтиламина в моче могут быть диагностическим биомаркером СДВГ. [28]
Было показано, что тридцать минут умеренно-высокоинтенсивных физических упражнений вызывают увеличение мочевой фенилуксусной кислоты , основного метаболита фенэтиламина. [3] [29] [30] В двух обзорах отмечено исследование, в котором средняя 24-часовая концентрация фенилуксусной кислоты в моче после всего лишь 30 минут интенсивных упражнений выросла на 77% по сравнению с базовым уровнем; [3] [29] [30] обзоры предполагают, что синтез фенэтиламина резко увеличивается во время физических упражнений, во время которых он быстро метаболизируется из-за своего короткого периода полураспада, составляющего примерно 30 секунд. [3] [29] [30] [4] В состоянии покоя фенэтиламин синтезируется в катехоламиновых нейронах из L - фенилаланина декарбоксилазой ароматической аминокислоты примерно с той же скоростью, что и дофамин. [4] Моноаминоксидаза дезаминирует первичные и вторичные амины, которые свободны в цитоплазме нейронов, но не те, которые связаны в пузырьках хранения симпатического нейрона. Аналогично, β-PEA не будет полностью дезаминирован в кишечнике, поскольку он является селективным субстратом для MAO-B, который в основном не обнаруживается в кишечнике. Уровни эндогенных следовых аминов в мозге в несколько сотен раз ниже, чем для классических нейротрансмиттеров норадреналина, дофамина и серотонина , но их скорости синтеза эквивалентны таковым для норадреналина и дофамина, и они имеют очень высокую скорость оборота. [15] Уровни эндогенных внеклеточных тканей следовых аминов, измеренные в мозге, находятся в низком наномолярном диапазоне. Эти низкие концентрации возникают из-за их очень короткого периода полураспада. Из-за фармакологической связи между фенетиламином и амфетамином, оригинальная статья и оба обзора предполагают, что фенетиламин играет важную роль в опосредовании эйфорических эффектов, улучшающих настроение, которые возникают во время бега , поскольку и фенетиламин, и амфетамин являются мощными эйфориантами . [3] [29] [30]
Также было показано, что прыжки с парашютом вызывают заметное увеличение концентрации фенэтиламина в моче. [21] [31]
Фенэтиламин, будучи похожим на амфетамин по своему действию на их общие биомолекулярные мишени , высвобождает норадреналин и дофамин . [12] [13] [35] Фенэтиламин также, по-видимому, вызывает высвобождение ацетилхолина через механизм, опосредованный глутаматом. [36]
Было показано, что фенэтиламин связывается с человеческим рецептором, ассоциированным со следовыми аминами 1 (hTAAR1), в качестве агониста . [2] β-PEA также является одорантом, связывающим TAAR4 у мышей, который, как полагают, опосредует избегание хищников. [37] В отличие от своего производного эпинефрина (адреналина), фенэтиламин неактивен в качестве агониста α- и β-адренергических рецепторов . [38]
Фенэтиламин является усилителем моноаминергической активности (МАЭ) серотонина , норадреналина и дофамина в дополнение к его катехоламин-высвобождающей активности. [39] [40] [41] То есть, он усиливает опосредованное потенциалом действия высвобождение этих моноаминных нейротрансмиттеров . [39] [40] [41] Соединение активно как МАЭ при гораздо более низких концентрациях, чем концентрации, при которых оно вызывает высвобождение катехоламинов. [39] [40] [41] Действие МАЭ фенетиламина и других МАЭ может быть опосредовано агонизмом TAAR1. [42] [43] Синтетические и более мощные МАЭ, такие как фенилпропиламинопентан (PPAP) и селегилин ( L -депренил), были получены из фенэтиламина. [39] [40]
При пероральном приеме период полураспада фенэтиламина составляет 5–10 минут; [10] эндогенно продуцируемый ПЭА в катехоламиновых нейронах имеет период полураспада примерно 30 секунд. [3] У людей ПЭА метаболизируется фенилэтаноламин N -метилтрансферазой (PNMT), [3] [4] [5] [47] моноаминоксидазой A ( МАО-A ), [5] [6] моноаминоксидазой B ( МАО-B ), [3] [4] [5] [16] семикарбазид -чувствительными аминоксидазами (SSAO) AOC2 и AOC3 , [5] [7] флавинсодержащей монооксигеназой 3 (FMO3), [8] [9] и аралкиламин N-ацетилтрансферазой (AANAT). [5] [48] N -метилфенетиламин , изомер амфетамина , вырабатывается в организме человека посредством метаболизма фенетиламина с помощью PNMT. [3] [4] [47] β-фенилуксусная кислота является основным мочевым метаболитом фенетиламина и вырабатывается посредством метаболизма моноаминоксидазы и последующего метаболизма альдегиддегидрогеназы . [5] Фенилацетальдегид является промежуточным продуктом, который вырабатывается моноаминоксидазой, а затем далее метаболизируется в β-фенилуксусную кислоту с помощью альдегиддегидрогеназы. [5] [49]
Когда начальная концентрация фенилэтиламина в мозге низкая, уровень в мозге может увеличиться в 1000 раз при приеме ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО), особенно ингибитора МАО-Б , и в 3–4 раза, когда начальная концентрация высока. [50]
Кроме того, были получены данные о способности ТА модулировать вознаграждение мозга (т. е. субъективное переживание удовольствия) и подкрепление (т. е. усиление условной реакции заданным стимулом; Greenshaw, 2021), что предполагает участие ТА в неврологических адаптациях, лежащих в основе наркотической зависимости, хронического рецидивирующего синдрома, характеризующегося компульсивным приемом наркотиков, неспособностью контролировать прием наркотиков и дисфорией, когда доступ к наркотику заблокирован (Koob, 2009). В соответствии с его предполагаемой ролью «эндогенного амфетамина», было показано, что β-PEA обладает подкрепляющими свойствами, определяющей особенностью, которая лежит в основе склонности амфетамина и других психомоторных стимуляторов к злоупотреблению. β-PEA также был столь же эффективен, как амфетамин, в своей способности вызывать обусловленное предпочтение места (т. е. процесс, посредством которого организм обучается ассоциации между эффектами препарата и определенным местом или контекстом) у крыс (Gilbert and Cooper, 1983) и легко вводился самостоятельно собаками, которые имели стабильную историю (т. е. состоящую из раннего приобретения и последующего поддержания) самостоятельного приема амфетамина или кокаина (Risner and Jones, 1977; Shannon and Thompson, 1984). В другом исследовании высокие концентрации β-PEA дозозависимо поддерживали реакцию у обезьян, которые были ранее обучены самостоятельному приему кокаина, и предварительная обработка ингибитором МАО-Б, которая задерживала дезактивацию β-PEA, еще больше увеличивала скорость реакции (Bergman et al., 2001).
Фармакология ТА также может способствовать молекулярному пониманию общепризнанного антидепрессантного эффекта физических упражнений [51]. Помимо различных полезных эффектов для функции мозга, в основном связанных с повышением регуляции пептидных факторов роста [52,53], физические упражнения вызывают быстрое увеличение выведения основного метаболита β-ПЭА — β-фенилуксусной кислоты (b-ПЭА) в среднем на 77% по сравнению с контрольными субъектами в состоянии покоя [54], что отражает увеличение синтеза β-ПЭА ввиду его ограниченного периода полураспада в эндогенном пуле, составляющего ~30 с [18,55].
Следовые амины метаболизируются в организме млекопитающих с помощью моноаминоксидазы
Было обнаружено, что предпочтительными субстратами in vitro для AOC2 являются 2-фенилэтиламин, триптамин и п-тирамин вместо метиламина и бензиламина, предпочтительных субстратов для AOC3.
Биогенные амины, фенэтиламин и тирамин, подвергаются N-окислению с помощью FMO для получения N-гидроксиметаболита, за которым следует быстрая вторая оксигенация для получения транс-оксимов (Lin & Cashman, 1997a, 1997b). Эта стереоселективная N-оксигенация в транс-оксим также наблюдается в зависимой от FMO N-оксигенации амфетамина (Cashman et al., 1999) ... Интересно, что FMO2, который очень эффективно N-оксигенирует N-додециламин, является плохим катализатором N-оксигенации фенетиламин. Наиболее эффективным человеческим FMO в N-оксигенации фенетиламин является FMO3, основной FMO, присутствующий в печени взрослого человека; Km составляет от 90 до 200 мкМ (Lin & Cashman, 1997b).
TMAO образуется из триметиламина (TMA) посредством метаболизма печеночной флавинсодержащей монооксигеназной изоформы 3 (FMO3). ... FMO3 катализирует окисление катехоламинов или вазопрессоров, высвобождающих катехоламины, включая тирамин, фенилэтиламин, адреналин и норадреналин [32, 33].
Плазменная фармакокинетика ПЭА может быть описана кинетикой 1-го порядка с расчетным T/2 приблизительно 5-10 мин.
Фенилэтиламин (10), амфетамин [AMPH (11 и 12)], метилендиоксиметамфетамин [METH (13)] и N-метил-4-фенилпиридиний (15) являются более мощными ингибиторами VMAT2...
Ацетоуксусная кислота (ААА) и ß-фенилэтиламин (ПЭА) показали наилучшие результаты в этом эксперименте. На кусках мяса говядины ПЭА снизил количество бактериальных клеток на 90% после инкубации кусков мяса, обработанных ПЭА и загрязненных
E. coli
, при 10 °C в течение одной недели.
Хотя мы не нашли достаточного количества исследований, подходящих для метаанализа ПЭА и СДВГ, три исследования20,57,58
подтвердили
, что уровни ПЭА в моче были значительно ниже у пациентов с СДВГ по сравнению с контрольной группой. ... Введение D-амфетамина и метилфенидата привело к заметному увеличению выделения ПЭА с мочой,
20,60
что позволяет предположить, что лечение СДВГ нормализует уровень ПЭА. ... Аналогичным образом, уровень биогенных следовых аминов мочи ПЭА может быть биомаркером для диагностики СДВГ,
20,57,58
эффективности лечения,
20,60
и связан с симптомами невнимательности.59 ... Что касается добавок цинка, плацебо-контролируемое исследование показало, что дозы до 30 мг/день цинка были безопасны в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был неоднозначным, за исключением обнаружения
37
% снижения оптимальной дозы амфетамина при приеме 30 мг цинка в
день.110
Средняя концентрация фенилуксусной кислоты в моче за 24 часа увеличилась на 77% после упражнений. ... Эти результаты показывают существенное увеличение уровня фенилуксусной кислоты в моче через 24 часа после аэробных упражнений средней и высокой интенсивности. Поскольку фенилуксусная кислота отражает уровень фенилэтиламина
3
, а последний обладает антидепрессивным эффектом, антидепрессивное действие упражнений, по-видимому, связано с повышением концентрации фенилэтиламина. Кроме того, учитывая структурную и фармакологическую аналогию между амфетаминами и фенилэтиламином, можно предположить, что фенилэтиламин играет роль в часто сообщаемом «кайфе бегунов», который, как полагают, связан с мозговой активностью β-эндорфина. Существенное увеличение выделения фенилуксусной кислоты в этом исследовании подразумевает, что уровни фенилэтиламина зависят от упражнений. ... 30-минутный сеанс аэробных упражнений средней и высокой интенсивности повышает уровень фенилуксусной кислоты у здоровых регулярно тренирующихся мужчин. Результаты могут быть связаны с антидепрессивным эффектом упражнений.
Также было высказано предположение, что антидепрессивные эффекты упражнений обусловлены повышением PE, вызванным упражнениями [151].
Скорость выделения с мочой эндогенного амфетаминоподобного вещества бета-фенэтиламина была заметно повышена у людей в связи с первоначальным опытом прыжков с парашютом. Увеличение было отсроченным у большинства испытуемых и не коррелировало с изменениями pH мочи или выделением креатинина.
Активность TAAR1, по-видимому, подавляет транспорт моноаминов и ограничивает скорость дофаминергической и серотонинергической нейрональной активности посредством взаимодействия с пресинаптическими ауторецепторами D2 и 5-HT1A соответственно (Wolinsky et al., 2007; Lindemann et al., 2008; Xie and Miller, 2008; Xie et al., 2008; Bradaia et al., 2009; Revel et al., 2011; Leo et al., 2014). ... Маркировка TAAR1 и TAAR4 во всех нейронах оказалась внутриклеточной, что согласуется с ранее полученными результатами для TAAR1 (Miller, 2011). Цитоплазматическое расположение лиганда и рецептора (например, тирамина и TAAR1) поддерживает внутриклеточную активацию путей передачи сигнала, как предполагалось ранее (Miller, 2011). ... Кроме того, после транспортировки внутри клетки они могут воздействовать на пресинаптические TAAR, изменяя базальную активность (Miller, 2011). ... Как сообщалось для TAAR1 в клетках HEK (Bunzow et al., 2001; Miller, 2011), мы наблюдали цитоплазматическую маркировку для TAAR1 и TAAR4, оба из которых активируются TA (Borowsky et al., 2001). Цитоплазматическое расположение лиганда и рецептора (например, тирамина и TAAR1) будет поддерживать внутриклеточную активацию путей передачи сигнала (Miller, 2011). Такая колокализация не требует высвобождения из везикул и может объяснить, почему ТА, по-видимому, там не обнаруживаются (Берри, 2004; Берчетт и Хикс, 2006).
PEA также может стимулировать высвобождение ацетилхолина посредством активации глутаматергических сигнальных путей (21), а PEA и p-TA, как сообщается, подавляют реакции, опосредованные рецептором GABAB, в дофаминергических нейронах (22,23). Хотя сообщалось, что ПЭА, Т и п-ТА присутствуют в синаптосомах (препараты нервных окончаний, выделенные во время гомогенизации и центрифугирования мозговой ткани) (24), исследования с резерпином и нейротоксинами показывают, что м- и п-ТА могут храниться в везикулах, тогда как ПЭА и Т - нет (25–27). ... было высказано предположение, что антидепрессантное действие упражнений обусловлено повышением уровня ПЭА (57). L-депренил (селегилин), селективный ингибитор МАО-Б, используется при лечении болезни Паркинсона и вызывает заметное повышение уровня ПЭА в мозге по сравнению с другими аминами (20,58). ... Интересно, что ген декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC), основного фермента, участвующего в синтезе следовых аминов, расположен в том же регионе хромосомы 7, который был предложен в качестве локуса восприимчивости к СДВГ (50)