stringtranslate.com

Литийорганический реагент

В металлоорганической химии литийорганические реагенты представляют собой химические соединения , содержащие связи углерод - литий (C–Li) . Эти реагенты важны в органическом синтезе и часто используются для переноса органической группы или атома лития к субстратам на синтетических этапах посредством нуклеофильного присоединения или простого депротонирования . [1] Литийорганические реагенты используются в промышленности в качестве инициатора анионной полимеризации , что приводит к получению различных эластомеров . Они также применяются в асимметрическом синтезе в фармацевтической промышленности. [2] Из-за большой разницы в электроотрицательности между атомом углерода и атомом лития связь C–Li является сильно ионной . Благодаря полярной природе связи C–Li литийорганические реагенты являются хорошими нуклеофилами и сильными основаниями. Для лабораторного органического синтеза многие литийорганические реагенты коммерчески доступны в форме раствора. Эти реагенты обладают высокой реакционной способностью и иногда являются пирофорными .

Стеклянные бутылки, содержащие бутиллитий
Агрегат втор -бутиллития, в котором каждая из четырех втор -бутильных групп связана с одной гранью тетраэдра, образованного четырьмя атомами лития.

История и развитие

Исследования литийорганических реагентов начались в 1930-х годах и были пионерами Карла Циглера , Георга Виттига и Генри Гилмана . По сравнению с реагентами Гриньяра (магния) , литийорганические реагенты часто могут выполнять те же реакции с более высокими скоростями и более высокими выходами, например, в случае металлирования . [3] С тех пор литийорганические реагенты обогнали реагенты Гриньяра в общем использовании. [4]

Структура

Хотя простые алкиллитиевые виды часто представляются как мономер RLi, они существуют в виде агрегатов ( олигомеров ) или полимеров. [5] Степень агрегации зависит от органического заместителя и присутствия других лигандов. [6] [7] Эти структуры были выяснены различными методами, в частности, 6 Li, 7 Li и 13 C ЯМР-спектроскопией и рентгеновским дифракционным анализом. [1] Вычислительная химия поддерживает эти назначения. [5]

Природа связи углерод–литий

Делокализованная электронная плотность в аллиллитиевых реагентах

Относительная электроотрицательность углерода и лития предполагает, что связь C−Li будет высокополярной. [8] [9] [10] Однако некоторые литийорганические соединения обладают такими свойствами, как растворимость в неполярных растворителях, что усложняет проблему. [8] Хотя большинство данных предполагают, что связь C−Li по сути ионная, ведутся споры о том, насколько ковалентный характер в ней присутствует. [9] [10] Согласно одной из оценок, процент ионного характера алкиллитиевых соединений составляет от 80 до 88%. [11]

В аллиллитиевых соединениях катион лития координируется с поверхностью π-связи углерода в η 3- типе вместо локализованного карбанионного центра, поэтому аллиллитии часто менее агрегированы, чем алкиллитиевые. [6] [12] В ариллитиевых комплексах катион лития координируется с одним карбанионным центром через связь типа Li−C σ. [6] [13]

Твердотельные структуры тетрамеров метиллития, гексамеров н- бутиллития и полимерной лестницы фениллития

Твердотельная структура

Тетраэдрические и октаэдрические металлические ядра, образованные путем агрегации координационного комплекса треугольник Li3 - карбанион [5]

Как и другие виды, состоящие из полярных субъединиц, литийорганические виды агрегируют. [7] [14] На образование агрегатов влияют электростатические взаимодействия, координация между литием и окружающими молекулами растворителя или полярными добавками, а также стерические эффекты. [7]

Базовым строительным блоком для построения более сложных структур является карбанионный центр, взаимодействующий с треугольником Li 3 в η 3 -образе. [5] В простых алкиллитиевых реагентах эти треугольники объединяются, образуя тетраэдрические или октаэдрические структуры. Например, метиллитий , этиллитий и трет -бутиллитий существуют в тетрамере [RLi] 4 . Метиллитий существует в виде тетрамеров в кластере кубанового типа в твердом состоянии, с четырьмя литиевыми центрами, образующими тетраэдр. Каждый метанид в тетрамере в метиллитии может иметь агостическое взаимодействие с катионами лития в соседних тетрамерах. [5] [7] Этиллитий и трет -бутиллитий, с другой стороны, не проявляют этого взаимодействия и, таким образом, растворимы в неполярных углеводородных растворителях. Другой класс алкиллития принимает гексамерные структуры, такие как н -бутиллитий , изопропиллитий и циклогексаниллитий. [5]

Димер LDA с ТГФ, координированный с катионами Li

Обычные амиды лития, например, литий бис(триметилсилил)амид и литий диизопропиламид , также подвержены агрегации. [15] Амиды лития принимают структуры типа полимерной лестницы в некоординирующем растворителе в твердом состоянии, и они обычно существуют в виде димеров в эфирных растворителях. В присутствии сильно донорных лигандов образуются три- или тетрамерные литиевые центры. [16] Например, LDA существует в основном в виде димеров в ТГФ. [15] Структуры обычных амидов лития, таких как диизопропиламид лития (LDA) и гексаметилдисилазид лития (LiHMDS), были тщательно изучены Коллумом и его коллегами с использованием ЯМР-спектроскопии . [17] Другим важным классом реагентов являются силиллитии, широко используемые в синтезе металлоорганических комплексов и полисиланових дендримеров . [7] [18] В твердом состоянии, в отличие от алкиллитиевых реагентов, большинство силиллитиев имеют тенденцию образовывать мономерные структуры, координированные с молекулами растворителя, такими как ТГФ, и только несколько силиллитиев были охарактеризованы как более высокие агрегаты. [7] Это различие может быть результатом метода приготовления силиллитиев, стерических препятствий, вызванных объемными алкильными заместителями на кремнии, и менее поляризованной природы связей Si-Li. Добавление сильно донорных лигандов, таких как TMEDA и (-)- спартеин , может вытеснять координирующие молекулы растворителя в силиллитиях. [7]

Структура решения

Литийорганические реагенты могут принимать структуры в растворе, которые отличаются от твердого состояния. [6] [19] ЯМР-спектроскопия стала мощным инструментом для изучения литийорганических агрегатов в растворе. Для алкиллитиевых видов связь C−Li J часто может использоваться для определения количества лития, взаимодействующего с карбанионным центром, и того, являются ли эти взаимодействия статическими или динамическими. [6] Отдельные сигналы ЯМР также могут отличать наличие нескольких агрегатов от общей мономерной единицы. [20]

Литийорганические соединения связывают основания Льюиса, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир ( Et2O ), тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) или гексаметилфосфорамид (ГМФ). [5] Метиллитий представляет собой особый случай: его тетрамерная структура не подвержена влиянию эфира или даже ГМФ. [7] С другой стороны, ТГФ дезагрегирует гексамерный бутиллитий: тетрамер является основным видом, а ΔG для взаимопревращения между тетрамером и димером составляет около 11 ккал/моль. [21] ТМЭДА также может хелатировать катионы лития в н -бутиллитии и образовывать сольватированные димеры, такие как [(ТМЭДА)LiBu-n)] 2 . [5] [6] Было показано, что фениллитий существует в виде искаженного тетрамера в кристаллизованном эфирном сольвате и в виде смеси димера и тетрамера в эфирном растворе. [6]

Структура и реакционная способность

Поскольку структуры литийорганических реагентов изменяются в зависимости от их химической среды, то же самое происходит и с их реакционной способностью и селективностью. [7] [22] Один из вопросов, связанных с соотношением структуры и реакционной способности, заключается в том, существует ли корреляция между степенью агрегации и реакционной способностью литийорганических реагентов. Первоначально предполагалось, что низшие агрегаты, такие как мономеры, более реакционноспособны в алкиллитиях. [23] Однако также были обнаружены пути реакции, в которых димер или другие олигомеры являются реакционноспособными видами, [24] а для амидов лития, таких как LDA, реакции на основе димеров являются обычным явлением. [25] Серия исследований кинетики растворов реакций, опосредованных LDA, предполагает, что низшие агрегаты енолятов не обязательно приводят к более высокой реакционной способности. [17]

Кроме того, некоторые основания Льюиса увеличивают реакционную способность литийорганических соединений. [26] [27] Однако не всегда ясно, действуют ли эти добавки как сильные хелатирующие лиганды, и как наблюдаемое увеличение реакционной способности связано со структурными изменениями в агрегатах, вызванными этими добавками. [26] [27] Например, TMEDA увеличивает скорости и эффективность многих реакций с участием литийорганических реагентов. [7] По отношению к алкиллитиевым реагентам TMEDA действует как донорный лиганд, снижает степень агрегации [5] и увеличивает нуклеофильность этих видов. [28] Однако TMEDA не всегда действует как донорный лиганд для катиона лития, особенно в присутствии анионных кислородных и азотных центров. Например, он слабо взаимодействует с LDA и LiHMDS даже в углеводородных растворителях без конкурирующих донорных лигандов. [29] При литировании имина, в то время как THF действует как сильный донорный лиганд для LiHMDS, слабо координирующийся TMEDA легко диссоциирует от LiHMDS, что приводит к образованию димеров LiHMDS, которые являются более реакционноспособными видами. Таким образом, в случае LiHMDS, TMEDA не увеличивает реакционную способность за счет снижения состояния агрегации. [30] Кроме того, в отличие от простых алкиллитиевых соединений, TMEDA не дезагрегирует литийацетофенолят в растворе THF. [6] [31] Добавление HMPA к амидам лития, таким как LiHMDS и LDA, часто приводит к смеси агрегатов димера/мономера в THF. Однако соотношение видов димера/мономера не меняется с увеличением концентрации HMPA, таким образом, наблюдаемое увеличение реакционной способности не является результатом дезагрегации. Механизм того, как эти добавки увеличивают реакционную способность, все еще исследуется. [22]

Реакционная способность и применение

Связь C−Li в литийорганических реагентах сильно поляризована. В результате углерод притягивает большую часть электронной плотности в связи и напоминает карбанион. Таким образом, литийорганические реагенты являются сильно основными и нуклеофильными. Некоторые из наиболее распространенных применений литийорганических реагентов в синтезе включают их использование в качестве нуклеофилов, сильных оснований для депротонирования, инициаторов полимеризации и исходного материала для получения других металлоорганических соединений.

Как нуклеофил

Реакции карболитирования

Как нуклеофилы, литийорганические реагенты подвергаются реакциям карболитирования, в ходе которых связь углерод-литий присоединяется через двойную или тройную связь углерод - углерод, образуя новые виды литийорганических соединений. [32] Эта реакция является наиболее широко используемой реакцией литийорганических соединений. Карболитирование является ключевым в процессах анионной полимеризации, а н -бутиллитий используется в качестве катализатора для инициирования полимеризации стирола , бутадиена или изопрена или их смесей. [33] [34]

Анионная полимеризация стирола, инициированная втор-бутиллитием
Анионная полимеризация стирола, инициированная втор -бутиллитием

Другое применение, которое использует эту реакционную способность, - это образование карбоциклических и гетероциклических соединений путем внутримолекулярного карболитирования. [32] Как форма анионной циклизации, реакции внутримолекулярного карболитирования предлагают несколько преимуществ по сравнению с радикальной циклизацией . Во-первых, для продуктов циклических литийорганических соединений возможно реагировать с электрофилами, тогда как часто бывает трудно захватить радикальное промежуточное соединение соответствующей структуры. Во-вторых, анионные циклизации часто более регио- и стереоспецифичны, чем радикальная циклизация, особенно в случае 5-гексениллития. Внутримолекулярное карболитирование позволяет присоединять алкил-, виниллитий к тройным связям и моноалкилзамещенным двойным связям. Ариллитии также могут подвергаться присоединению, если образуется 5-членное кольцо. Ограничения внутримолекулярного карболитирования включают в себя трудности формирования 3- или 4-членных колец, поскольку промежуточные циклические литийорганические соединения часто склонны подвергаться раскрытию колец. [32] Ниже приведен пример реакции внутримолекулярного карболитирования. Литиевые соединения, полученные в результате обмена литий-галоген, циклизуются с образованием виниллития через 5-экзо-триговое замыкание кольца. Виниллитиевые соединения далее реагируют с электрофилами и производят функционализированные циклопентилиденовые соединения. [35]

Образец стереоселективной внутримолекулярной реакции карболитирования
Образец стереоселективной внутримолекулярной реакции карболитирования

Добавление к карбонильным соединениям

Нуклеофильные литийорганические реагенты могут присоединяться к электрофильным карбонильным двойным связям, образуя связи углерод - углерод. Они могут реагировать с альдегидами и кетонами , образуя спирты . Присоединение происходит в основном посредством полярного присоединения, при котором нуклеофильные литийорганические виды атакуют с экваториального направления и производят аксиальный спирт. [36] Добавление солей лития, таких как LiClO 4, может улучшить стереоселективность реакции. [37]

LiClO4 увеличивает селективность t BuLi
LiClO4 увеличивает селективность t BuLi

Когда кетон стерически затруднен, использование реагентов Гриньяра часто приводит к восстановлению карбонильной группы вместо присоединения. [36] Однако алкиллитиевые реагенты с меньшей вероятностью восстанавливают кетон и могут использоваться для синтеза замещенных спиртов. [38] Ниже приведен пример присоединения этиллития к адамантону для получения третичного спирта. [39]

Ли добавить к адамантону
Ли добавить к адамантону

Литийорганические реагенты также лучше, чем реагенты Гриньяра, в их способности реагировать с карбоновыми кислотами с образованием кетонов. [36] Эту реакцию можно оптимизировать, тщательно контролируя количество добавляемого литийорганического реагента или используя триметилсилилхлорид для гашения избытка литиевого реагента. [40] Более распространенный способ синтеза кетонов — это добавление литийорганических реагентов к амидам Вайнреба ( N -метокси- N -метиламидам). Эта реакция дает кетоны, когда литийорганические реагенты используются в избытке, из-за хелатирования иона лития между N -метокси-кислородом и карбонильным кислородом, что образует тетраэдрический промежуточный продукт, который разрушается при кислотной обработке. [41]

Ли добавить к weinreb
Ли добавить к weinreb

Литийорганические реагенты также реагируют с диоксидом углерода , образуя после обработки карбоновые кислоты . [42]

В случае еноновых субстратов, где возможны два участка нуклеофильного присоединения (1,2-присоединение к карбонильному углероду или 1,4- сопряженное присоединение к β-углероду), наиболее высокореакционноспособные литийорганические соединения благоприятствуют 1,2-присоединению, однако существует несколько способов заставить литийорганические реагенты подвергнуться сопряженному присоединению. Во-первых, поскольку 1,4-аддукт, вероятно, будет более термодинамически выгодным соединением, сопряженное присоединение может быть достигнуто посредством уравновешивания (изомеризации двух продуктов), особенно когда литийнуклеофил слабый, а 1,2-присоединение обратимо. Во-вторых, добавление донорных лигандов к реакции образует гетероатомно-стабилизированные литиевые соединения, которые благоприятствуют 1,4-сопряженному присоединению. В одном примере добавление низкого уровня HMPA к растворителю благоприятствует 1,4-присоединению. В отсутствие донорного лиганда катион лития тесно координируется с атомом кислорода, однако, когда катион лития сольватируется HMPA, координация между карбонильным кислородом и ионом лития ослабевает. Этот метод, как правило, не может быть использован для воздействия на региоселективность алкил- и ариллитиевых реагентов. [43] [44]

1,4vs1,2 сложение
1,4vs1,2 сложение

Литийорганические реагенты также могут выполнять энантиоселективное нуклеофильное присоединение к карбонилу и его производным, часто в присутствии хиральных лигандов. Эта реакционная способность широко применяется в промышленных синтезах фармацевтических соединений. Примером является синтез Эфавиренза , мощного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ , компанией Merck and Dupont . Ацетиленид лития добавляется к прохиральному кетону для получения хирального спиртового продукта. Структура активного промежуточного продукта реакции была определена с помощью исследований ЯМР-спектроскопии в состоянии раствора и рентгеновской кристаллографии твердого состояния, как кубический тетрамер 2:2. [45]

Синтез Эфавиренза компанией Merck
Синтез Эфавиренза компанией Merck

СН2 типа реакций

Литийорганические реагенты могут служить нуклеофилами и проводить реакции типа S N 2 с алкил- или аллильными галогенидами. [46] Хотя они считаются более реакционноспособными, чем реагенты Гриньяра в алкилировании, их использование все еще ограничено из-за конкурирующих побочных реакций, таких как радикальные реакции или обмен металл - галоген. Большинство литийорганических реагентов, используемых в алкилировании, более стабилизированы, менее основные и менее агрегированные, такие как гетероатомно-стабилизированные, арил- или аллиллитиевые реагенты. [6] Было показано, что HMPA увеличивает скорость реакции и выходы продуктов, а реакционная способность ариллитиевых реагентов часто повышается за счет добавления алкоголятов калия. [36] Литийорганические реагенты также могут проводить нуклеофильные атаки с эпоксидами с образованием спиртов.

Инверсия SN2 с бензиллитием
Инверсия SN2 с бензиллитием

В качестве основы

Литийорганические реагенты обеспечивают широкий диапазон основности . трет -бутиллитий с тремя слабоэлектронодонорными алкильными группами является самым сильным основанием, доступным на рынке ( pKa = 53). В результате кислотные протоны на −OH, −NH и −SH часто защищены в присутствии литийорганических реагентов. Некоторые обычно используемые литиевые основания представляют собой алкиллитиевые виды, такие как н -бутиллитий и диалкиламиды лития (LiNR 2 ). Реагенты с объемными группами R, такие как диизопропиламид лития (LDA) и бис(триметилсилил)амид лития (LiHMDS), часто стерически затруднены для нуклеофильного присоединения и, таким образом, более селективны по отношению к депротонированию. Диалкиламиды лития (LiNR 2 ) широко используются в образовании енолятов и альдольной реакции. [47] Реакционная способность и селективность этих оснований также зависят от растворителей и других противоионов.

Металлизация

Металлирование литийорганическими реагентами, также известное как литирование или литий-водородный обмен, достигается, когда литийорганический реагент, чаще всего алкиллитий, отщепляет протон и образует новую литийорганическую форму.

Распространенными реагентами металлирования являются бутиллитии. Трет -бутиллитий и втор -бутиллитий, как правило, более реакционноспособны и обладают лучшей селективностью, чем н -бутиллитий, однако они также более дороги и сложны в обращении. [47] Металлирование является распространенным способом приготовления универсальных литийорганических реагентов. Положение металлирования в основном контролируется кислотностью связи CH. Литирование часто происходит в положении α по отношению к электроноакцепторным группам, поскольку они хорошо стабилизируют электронную плотность аниона. Направляющие группы на ароматических соединениях и гетероциклах обеспечивают региоселективные сайты металлирования; направленное орто-металлирование является важным классом реакций металлирования. Металлированные сульфоны, ацильные группы и α-металлированные амиды являются важными промежуточными продуктами в химическом синтезе. Металлирование аллилового эфира алкиллитием или LDA образует анион α по отношению к кислороду и может перейти к перегруппировке 2,3-Виттига . Добавление донорных лигандов, таких как TMEDA и HMPA, может увеличить скорость металлирования и расширить область применения субстрата. [48] Хиральные литийорганические реагенты могут быть получены посредством асимметричного металлирования. [49]

Направленное ортометаллирование
Направленное ортометаллирование

Направленное ортометаллирование является важным инструментом в синтезе региоспецифических замещенных ароматических соединений. Этот подход к литированию и последующему гашению промежуточных литиевых видов электрофилом часто лучше, чем электрофильное ароматическое замещение из-за его высокой региоселективности. Эта реакция протекает через депротонирование литийорганическими реагентами в положениях α к группе прямого металлирования (DMG) на ароматическом кольце. DMG часто является функциональной группой, содержащей гетероатом, который является основным по Льюису и может координироваться с кислым по Льюису катионом лития. Это создает эффект близости, вызванный комплексом, который направляет депротонирование в положение α для образования ариллитиевых видов, которые могут далее реагировать с электрофилами. Некоторые из наиболее эффективных DMG - это амиды, карбаматы , сульфоны и сульфонамиды . Они являются сильными электроноакцепторными группами, которые увеличивают кислотность альфа-протонов на ароматическом кольце. В присутствии двух DMG металлирование часто происходит в орто-положении к более сильной направляющей группе, хотя также наблюдаются смешанные продукты. Ряд гетероциклов, содержащих кислотные протоны, также могут подвергаться орто-металлированию. Однако для гетероциклов с низким содержанием электронов обычно используются основания амида лития, такие как LDA, поскольку было замечено, что алкиллитий выполняет присоединение к гетероциклам с низким содержанием электронов, а не депротонирование. В некоторых комплексах переходных металлов и аренов, таких как ферроцен , переходный металл притягивает электронную плотность из арена, тем самым делая ароматические протоны более кислыми и готовыми к орто-металлированию. [50]

Супербазы

Добавление алкоголята калия к алкиллитию значительно увеличивает основность литийорганических соединений. [51] Наиболее распространенное «супероснование» может быть образовано путем добавления KOtBu к бутиллитию, часто сокращенно называемое реагентами «LiCKOR». Эти «супероснования» являются высокореактивными и часто стереоселективными реагентами. В приведенном ниже примере основание LiCKOR генерирует стереоспецифические виды кротилборонатов посредством металлирования и последующего обмена литий-металлоид. [52]

Супербаза
Супербаза
Асимметричная металлизация

Энантиообогащенные литийорганические соединения могут быть получены посредством асимметричного металлирования прохиральных субстратов. Асимметричная индукция требует присутствия хирального лиганда, такого как (-)- спартеин . [49] Энантиомерное соотношение хиральных литиевых соединений часто зависит от различий в скоростях депротонирования. В приведенном ниже примере обработка N -Boc- N -бензиламина н -бутиллитием в присутствии (-)-спартеина дает один энантиомер продукта с высоким энантиомерным избытком . Трансметаллирование с триметилоловохлоридом дает противоположный энантиомер. [53]

Асимметричный синтез с nBuLi и (-)-спартеином
Асимметричный синтез с nBuLi и (-)-спартеином

Образование енолятов

Еноляты лития образуются путем депротонирования связи C−H α в карбонильной группе литийорганическими соединениями. Еноляты лития широко используются в качестве нуклеофилов в реакциях образования связи углерод - углерод, таких как альдольная конденсация и алкилирование. Они также являются важным промежуточным продуктом в образовании эфира силиленола .

Образец альдольной реакции с енолятом лития
Образец альдольной реакции с енолятом лития

Образование енолята лития можно обобщить как реакцию кислота - основание, в которой относительно кислый протон α к карбонильной группе (pK = 20-28 в ДМСО) реагирует с литийорганическим основанием. Обычно используются сильные ненуклеофильные основания, особенно амиды лития, такие как LDA, LiHMDS и LiTMP. ТГФ и ДМСО являются обычными растворителями в реакциях енолята лития. [54]

Стереохимия и механизм образования енолятов вызвали большой интерес в химическом сообществе. На результат стереохимии енолятов влияют многие факторы, такие как стерические эффекты, растворитель, полярные добавки и типы литийорганических оснований. Среди многих моделей, используемых для объяснения и прогнозирования селективности в стереохимии енолятов лития, есть модель Ирландии. [55]

В этом предположении мономерный LDA реагирует с карбонильным субстратом и образует циклическое переходное состояние типа Циммермана-Тракслера . (E)-енолят является предпочтительным из-за неблагоприятного взаимодействия син-пентана в переходном состоянии (Z)-енолята. [54]

Ирландская модель стереоселективности енолята лития. В этом примере предпочтение отдается еноляту (E).
Ирландская модель стереоселективности енолята лития. В этом примере предпочтение отдается еноляту (E).

Добавление полярных добавок, таких как HMPA или DMPU, способствует образованию (Z)-енолятов. Модель Айрленда утверждает, что эти донорные лиганды координируются с катионами лития, в результате чего взаимодействие карбонильного кислорода и лития уменьшается, а переходное состояние не так сильно связано, как шестичленное кресло. Процент (Z)-енолятов также увеличивается при использовании литиевых оснований с более объемными боковыми цепями (такими как LiHMDS). [54] Однако механизм того, как эти добавки меняют стереоселективность, все еще обсуждается.

В модели Ирландии были некоторые проблемы, поскольку она изображает литиевые виды как мономер в переходном состоянии. В действительности, в растворах енолятов лития часто наблюдаются различные агрегаты лития, и в зависимости от конкретного субстрата, растворителя и условий реакции может быть сложно определить, какой агрегат является фактическим реактивным видом в растворе. [54]

Литий-галогеновый обмен

Обмен лития с галогеном включает в себя обмен гетероатомами между органогалогенидными и литийорганическими соединениями.

Обмен литий-галоген очень полезен при приготовлении новых литийорганических реагентов. Применение обмена литий-галоген иллюстрируется циклизацией Пархэма. [56]

Циклизация Пархэма в MitoSpin
Циклизация Пархэма в MitoSpin

Трансметаллирование

Литийорганические реагенты часто используются для получения других металлоорганических соединений путем трансметаллирования. Медьорганические, оловоорганические , кремнийорганические, борорганические, фосфорорганические, церийорганические и сероорганические соединения часто получают путем взаимодействия литийорганических реагентов с соответствующими электрофилами.

Распространенные типы трансметаллирования включают обмен Li/Sn, Li/Hg и Li/Te, которые быстры при низкой температуре. [47] Преимущество обмена Li/Sn заключается в том, что прекурсоры триалкилстаннана подвергаются небольшому количеству побочных реакций, поскольку полученные побочные продукты n-Bu 3 Sn не реагируют с алкиллитиевыми реагентами. [47] В следующем примере винилстаннан, полученный путем гидростаннилирования терминального алкина, образует виниллитий посредством трансметаллирования с n-BuLi. [57]

Ли Сн обмен
Ли Сн обмен

Литийорганические соединения также можно использовать для получения цинкорганических соединений путем трансметаллирования с солями цинка. [58]

Цинкорганические реагенты из алкиллития
Цинкорганические реагенты из алкиллития

Диорганокупраты лития могут быть образованы путем реакции алкиллитиевых видов с галогенидом меди(I). Полученные органокупраты обычно менее реакционноспособны по отношению к альдегидам и кетонам, чем литийорганические реагенты или реактивы Гриньяра. [59]

1,4-добавление купрата
1,4-добавление купрата

Подготовка

Большинство простых алкиллитиевых реагентов и обычных амидов лития коммерчески доступны в различных растворителях и концентрациях. Литийорганические реагенты также могут быть приготовлены в лаборатории. Ниже приведены некоторые распространенные методы приготовления литийорганических реагентов.

Реакция с металлическим литием

Восстановление алкилгалогенида металлическим литием может дать простые алкил- и арильные литийорганические реагенты. [36]

Промышленное получение литийорганических реагентов достигается с помощью этого метода путем обработки алкилхлорида металлическим литием, содержащим 0,5–2 % натрия . Конверсия является высокоэкзотермической . Натрий инициирует радикальный путь и увеличивает скорость. [60] Восстановление происходит по радикальному пути. Ниже приведен пример получения функционализированного литиевого реагента с использованием восстановления металлическим литием. [61] Иногда металлический литий в виде тонкодисперсных порошков используется в реакции с определенными катализаторами, такими как нафталин или 4,4'-ди-трет-бутилбифенил (DTBB). Другим субстратом, который можно восстановить металлическим литием для получения алкиллитиевых реагентов, являются сульфиды. Восстановление сульфидов полезно при образовании функционализированных литийорганических реагентов, таких как альфа-литиоэфиры, сульфиды и силаны. [62]

Восстановление металлическим литием
Восстановление металлическим литием

Металлизация

Вторым методом приготовления литийорганических реагентов является металлирование (литий-водородный обмен). Относительная кислотность атомов водорода контролирует положение литиирования.

Это наиболее распространенный метод получения алкиниллитиевых реагентов, поскольку терминальный водород, связанный с sp2 -углеродом, очень кислый и легко депротонируется. [36] Для ароматических соединений положение литиирования также определяется направляющим эффектом замещающих групп. [63] Некоторые из наиболее эффективных направляющих замещающих групп - это алкокси, амидо, сульфоксид, сульфонил. Металлирование часто происходит в орто-положении к этим заместителям. В гетероароматических соединениях металлирование обычно происходит в орто-положении к гетероатому. [36] [63]

Литий-галогеновый обмен

См. литий-галогеновый обмен (в разделе Реакционная способность и применение)

Третий метод приготовления литийорганических реагентов — литий-галогеновый обмен.

трет- бутиллитий или н- бутиллитий являются наиболее часто используемыми реагентами для получения новых литийорганических соединений посредством обмена литий-галоген. Обмен литий-галоген в основном используется для преобразования арильных и алкенильных иодидов и бромидов с sp2- углеродами в соответствующие литийорганические соединения. Реакция протекает чрезвычайно быстро и часто протекает при температуре от −60 до −120 °C. [48]

Трансметаллирование

Четвертый метод получения литийорганических реагентов — через трансметаллирование. Этот метод может быть использован для получения виниллития.

Реакция Шапиро

В реакции Шапиро два эквивалента сильного основания алкиллития реагируют с соединениями п-тозилгидразона с образованием виниллития или, при охлаждении, олефинового продукта.

Умение обращаться

Литийорганические соединения являются высокореакционноспособными видами и требуют специальных методов обращения. Они часто едкие, огнеопасные и иногда пирофорные (самопроизвольное возгорание при воздействии воздуха или влаги). [64] Алкиллитиевые реагенты также могут подвергаться термическому разложению с образованием соответствующих алкильных видов и гидрида лития. [65] Литийорганические реагенты обычно хранятся при температуре ниже 10 °C. Реакции проводятся с использованием безвоздушных методов . [64] Концентрация алкиллитиевых реагентов часто определяется титрованием . [ 66] [67] [68]

Литийорганические реагенты реагируют, часто медленно, с эфирами, которые, тем не менее, часто используются в качестве растворителей. [69]

Смотрите также

Дальнейшее чтение

Ссылки

  1. ^ ab Zabicky, Jacob (2009). "Аналитические аспекты литийорганических соединений". PATAI'S Chemistry of Functional Groups . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9780470682531.pat0304. ISBN 9780470682531.
  2. ^ Wu, G.; Huang, M. (2006). «Литийорганические реагенты в фармацевтических асимметричных процессах». Chem. Rev. 106 ( 7): 2596–2616. doi :10.1021/cr040694k. PMID  16836294.
  3. ^ Эйш, Джон Дж. (2002). «Генри Гилман: американский пионер в развитии металлоорганической химии в современной науке и техник冻. Organometallics . 21 (25): 5439–5463. doi :10.1021/om0109408. ISSN  0276-7333.
  4. ^ Раппопорт, З.; Марек, И., ред. (2004). Химия литийорганических соединений (2 части) . John Wiley & Sons, Ltd. ISBN 978-0-470-84339-0.
  5. ^ abcdefghi Stey, Thomas; Stalke, Dietmar (2009). "Структуры свинца в литийорганической химии". PATAI'S Chemistry of Functional Groups . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9780470682531.pat0298. ISBN 9780470682531.
  6. ^ abcdefghij Райх, Ханс Дж. (2013). «Роль литийорганических агрегатов и смешанных агрегатов в литийорганических механизмах». Chemical Reviews . 113 (9): 7130–7178. doi :10.1021/cr400187u. PMID  23941648.
  7. ^ abcdefghij Strohmann, C; et al. (2009). "Принципы формирования структур и реакционная способность литийорганических соединений" (PDF) . Chem. Eur. J. 15 ( 14): 3320–3334. doi :10.1002/chem.200900041. PMID  19260001.
  8. ^ ab Jemmis, ED; Gopakumar, G. (2009). "Теоретические исследования в области химии литийорганических соединений". PATAI'S Chemistry of Functional Groups . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9780470682531.pat0297. ISBN 9780470682531.
  9. ^ ab Streiwieser, A. (2009). «Перспективы вычислительной органической химии». J. Org. Chem . 74 (12): 4433–4446. doi : 10.1021/jo900497s. PMC 2728082. PMID  19518150. 
  10. ^ ab Bickelhaupt, FM; et al. (2006). "Ковалентность в высокополярных связях. Структура и связывание метилщелочных олигомеров (CH3M)n (M = Li−Rb; n = 1, 4)". J. Chem. Theory Comput . 2 (4): 965–980. doi :10.1021/ct050333s. PMID  26633056.
  11. ^ Вайс, Эрвин (ноябрь 1993 г.). «Структуры комплексов органических щелочных металлов и родственных соединений». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 32 (11): 1501–1523. doi :10.1002/anie.199315013. ISSN  0570-0833.
  12. ^ Френкель, Г.; Цю, Фаян (1996). «Наблюдение частично делокализованного аллильного лития и динамика его сигматропного сдвига 1,3 лития». J. Am. Chem. Soc . 118 (24): 5828–5829. doi :10.1021/ja960440j.
  13. ^ Френкель. Г; и др. (1995). «Связь углерод-литий в мономерном литии: динамика обмена, релаксации и вращения». J. Am. Chem. Soc . 117 (23): 6300–6307. doi :10.1021/ja00128a020.
  14. ^ Power, PP; Hope H. (1983). «Выделение и кристаллические структуры комплексов эфирата фениллития без галогенидов и с высоким содержанием галогенидов [(PhLi.Et2O)4] и [(PhLi.Et2O)3.LiBr]». Журнал Американского химического общества . 105 (16): 5320–5324. doi :10.1021/ja00354a022.
  15. ^ ab Williard, PG; Salvino, JM (1993). «Синтез, изоляция и структура комплекса LDA-THF». Журнал органической химии . 58 (1): 1–3. doi :10.1021/jo00053a001.
  16. ^ Хилмерссон, Горан; Гранандер, Йохан (2009). "Структура и динамика хиральных амидов лития". Химия функциональных групп PATAI'S . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9780470682531.pat0342. ISBN 9780470682531.
  17. ^ ab Collum, DB; et al. (2007). «Диизопропиламид лития: кинетика растворения и ее применение в органическом синтезе». Angew. Chem. Int. Ed . 49 (17): 3002–3017. doi :10.1002/anie.200603038. PMID  17387670.
  18. ^ Sekiguchi, Akira.; et al. (2000). «Литиосиланы и их применение в синтезе полисилановых дендримеров». Coord. Chem. Rev. 210 : 11–45. doi :10.1016/S0010-8545(00)00315-5.
  19. ^ Коллум, ДБ; и др. (2008). «Структуры растворов енолятов, фенолятов, карбоксилатов и алкоксидов лития в присутствии N,N,N′,N′-тетраметилэтилендиамина: распространенность циклических димеров». J. Org. Chem . 73 (19): 7743–7747. doi :10.1021/jo801532d. PMC 2636848. PMID  18781812 . 
  20. ^ Райх, Х. Дж. и др. (1998). «Агрегация и реакционная способность растворов фениллития». J. Am. Chem. Soc . 120 (29): 7201–7210. doi :10.1021/ja980684z.
  21. ^ МакГаррити, Дж. Ф.; Огл, К. А. (1985). «Изучение агрегации и комплексообразования н-бутиллития в тетрагидрофуране с помощью высокопольного протонного ЯМР». J. Am. Chem. Soc . 107 (7): 1805–1810. doi :10.1021/ja00293a001.
  22. ^ ab Reich, HJ (2012). «Что происходит с этими литиевыми реагентами». J. Org. Chem . 77 (13): 5471–5491. doi :10.1021/jo3005155. PMID  22594379.
  23. ^ Wardell, JL (1982). "Глава 2". В Wilinson, G.; Stone, FGA; Abel, EW (ред.). Comprehensive Organometallic Chemistry, Vol. 1 (1-е изд.). Нью-Йорк: Pergamon. ISBN 978-0080406084.
  24. ^ Strohmann, C.; Gessner, VH (2008). «Кристаллические структуры аддуктов n-BuLi с (R,R)-TMCDA и последствия для депротонирования бензола». J. Am. Chem. Soc . 130 (35): 11719–11725. doi :10.1021/ja8017187. PMID  18686951.
  25. ^ Коллум, ДБ; и др. (2007). «Диизопропиламид лития: кинетика растворения и ее применение в органическом синтезе». Angew. Chem. Int. Ed . 46 (17): 3002–3017. doi :10.1002/anie.200603038. PMID  17387670.
  26. ^ ab Chalk, AJ; Hoogeboom, TJ (1968). «Кольцевое металлирование толуола бутиллитием в присутствии N,N,N′,N′-тетраметилэтилендиамина». J. Organomet. Chem . 11 : 615–618. doi :10.1016/0022-328x(68)80091-9.
  27. ^ ab Reich, HJ; Green, DP (1989). «Спектроскопические и реактивные исследования комплексов литиевого реагента — HMPA». Журнал Американского химического общества . 111 (23): 8729–8731. doi :10.1021/ja00205a030.
  28. ^ Williard, PG; Nichols, MA (1993). "Твердотельные структуры комплексов n-бутиллития-TMEDA, -THF и -DME". Журнал Американского химического общества . 115 (4): 1568–1572. doi :10.1021/ja00057a050.
  29. ^ Коллум, ДБ (1992). «Является ли N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин хорошим лигандом для лития?». Acc. Chem. Res . 25 (10): 448–454. doi :10.1021/ar00022a003.
  30. ^ Бернстайн, М. П.; Коллум, Д. Б. (1993). «Скорости металлирования иминов диизопропиламидом лития, зависящие от растворителя и субстрата: понимание механизмов, лежащих в основе krel». J. Am. Chem. Soc . 115 (18): 8008–8010. doi :10.1021/ja00071a011.
  31. ^ Зеебах, Д. (1988). «Структура и реакционная способность енолятов лития. От пинаколона до селективных С-алкилирований пептидов. Трудности и возможности, предоставляемые сложными структурами» (PDF) . Angew. Chem. Int. Ed . 27 (12): 1624–1654. doi :10.1002/anie.198816241.
  32. ^ abc Fananas, Francisco; Sanz, Roberto (2009). "Внутримолекулярные реакции карболитирования". PATAI'S Chemistry of Functional Groups . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9780470682531.pat0341. ISBN 9780470682531.
  33. ^ Хайнц-Дитер Брандт, Вольфганг Нентвиг1, Никола Руни, Рональд Т. Лафлер, Юте У. Вольф, Джон Даффи, Юдит Э. Пушкас, Габор Кашас, Марк Дрюитт, Стефан Гландер «Каучук, 5. Растворные каучуки» в Энциклопедии Ульмана Промышленная химия, 2011, Wiley-VCH, Вайнхайм. дои : 10.1002/14356007.o23_o02
  34. ^ Baskaran, D.; Müller, AH (2010). "Анионная виниловая полимеризация". Управляемые и живые полимеризации: от механизмов к приложениям . Weinheim, Германия: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. doi :10.1002/9783527629091.ch1. ISBN 9783527629091.
  35. ^ Бейли, У. Ф. и др. (1989). «Подготовка и легкая циклизация 5-алкино-1-иллитиевых соединений». Tetrahedron Lett . 30 (30): 3901–3904. doi :10.1016/S0040-4039(00)99279-7.
  36. ^ abcdefg Кэри, Фрэнсис А. (2007). "Металлоорганические соединения металлов I и II групп". Advanced Organic Chemistry: Reaction and Synthesis Pt. B (Kindle ed.). Springer. ISBN 978-0-387-44899-2.
  37. ^ Эшби, EC; Нодинг, SR (1979). «Влияние добавленных солей на стереоселективность и скорость присоединения металлоорганических соединений к кетонам». J. Org. Chem . 44 (24): 4371–4377. doi :10.1021/jo01338a026.
  38. ^ Яматака, Хироши (2009). «Добавление литийорганических реагентов к двойным связям». Химия функциональных групп PATAI . John Wiley & Sons, Ltd. doi : 10.1002/9780470682531.pat0310. ISBN 9780470682531.
  39. ^ Ланда, С.; и др. (1967). «Über adamantan und dessen derivate IX. В 2-ступенчатом замещающем производном». Сборник Чехословацких химических сообщений . 72 (2): 570–575. дои : 10.1135/cccc19670570.
  40. ^ Руботтом, GM; Ким, C (1983). «Получение метилкетонов последовательной обработкой карбоновых кислот метиллитием и хлортриметилсиланом». J. Org. Chem . 48 (9): 1550–1552. doi :10.1021/jo00157a038.
  41. ^ Задель, Г.; Брайтмайер, Э. (1992). «Однореакторный синтез кетонов и альдегидов из диоксида углерода и литийорганических соединений». Angew. Chem. Int. Ed . 31 (8): 1035–1036. doi :10.1002/anie.199210351.
  42. ^ Рональд, RC (1975). «Метоксиметиловые эфиры. Активирующая группа для быстрого и региоселективного металлирования». Tetrahedron Lett . 16 (46): 3973–3974. doi :10.1016/S0040-4039(00)91212-7.
  43. ^ Хант, ДА (1989). «Присоединение литийорганических соединений по Майклу. Обзор». Org. Prep. Proc. Int . 21 (6): 705–749. doi :10.1080/00304948909356219.
  44. ^ Райх, Х. Дж.; Сикорский, В. Х. (1999). «Региоселективность добавления литийорганических реагентов к енонам: роль HMPA». J. Org. Chem . 64 (1): 14–15. doi :10.1021/jo981765g. PMID  11674078.
  45. ^ Коллум, ДБ; и др. (2001). «ЯМР-спектроскопические исследования смешанных агрегатов, лежащих в основе высокоэнантиоселективных 1,2-добавок циклопропилацетилида лития к хиназолинонам». J. Am. Chem. Soc . 123 (37): 9135–9143. doi :10.1021/ja0105616. PMID  11552822.
  46. ^ Sommmer, LH; Korte, WD (1970). «Стереоспецифические реакции связывания между литийорганическими реагентами и вторичными галогенидами». J. Org. Chem . 35 : 22–25. doi :10.1021/jo00826a006.
  47. ^ abcd Литийорганические реагенты Reich, HJ 2002 https://organicchemistrydata.org/hansreich/resources/organolithium/organolithium_data/orgli-primer.pdf
  48. ^ ab Приготовление литийорганических реагентов и промежуточных продуктов Leroux.F., Schlosser. M., Zohar. E., Marek. I., Wiley, Нью-Йорк. 2004. ISBN 978-0-470-84339-0 
  49. ^ ab Hoppe, Dieter; Christoph, Guido (2009). "Асимметричное депротонирование с алкиллитием–(−)-спартеином". PATAI'S Chemistry of Functional Groups . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9780470682531.pat0313. ISBN 9780470682531.
  50. ^ Клейден, Джонатан (2009). "Направленная металлизация ароматических соединений". Химия функциональных групп PATAI'S . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9780470682531.pat0306. ISBN 9780470682531.
  51. ^ Шлоссер, М. (1988). «Супероснования для органического синтеза». Pure Appl. Chem . 60 (11): 1627–1634. doi : 10.1351/pac198860111627 .
  52. ^ Roush, WR; et al. (1988). «Энантиоселективный синтез с использованием диизопропилтартрата, модифицированного (E)- и (Z)-кротилборонатами: реакции с ахиральными альдегидами». Tetrahedron Lett . 29 (44): 5579–5582. doi :10.1016/S0040-4039(00)80816-3.
  53. ^ Park, YS; et al. (1996). "(−)-спартеин-опосредованное α-литирование N-Boc-N-(p-метоксифенил)бензиламина: энантиоселективные синтезы (S) и (R) моно- и дизамещенных N-Boc-бензиламинов". J. Am. Chem. Soc . 118 (15): 3757–3758. doi :10.1021/ja9538804.
  54. ^ abcd Valnot, Jean-Yves; Maddaluno, Jacques (2009). "Аспекты синтеза, структуры и реакционной способности енолятов лития". PATAI'S Chemistry of Functional Groups . John Wiley & Sons, Ltd. doi :10.1002/9780470682531.pat0345. ISBN 9780470682531.
  55. ^ Ирландия. RE; и др. (1976). «Эфирная енолятная перегруппировка Кляйзена. Стереохимический контроль посредством стереоселективного образования енолята». J. Am. Chem. Soc . 98 (10): 2868–2877. doi :10.1021/ja00426a033.
  56. ^ Пархэм, ВП; Брэдшер, КК (1982). «Ароматические литийорганические реагенты, несущие электрофильные группы. Приготовление путем обмена галогена на литий». Acc. Chem. Res . 15 (10): 300–305. doi :10.1021/ar00082a001.
  57. ^ Corey, EJ; Wollenberg, RH (1975). «Полезные новые металлоорганические реагенты для синтеза аллильных спиртов методом нуклеофильного винилирования». J. Org. Chem . 40 (15): 2265–2266. doi :10.1021/jo00903a037.
  58. ^ Ридер, MR; и др. (2003). «Улучшенный метод реакции кросс-сочетания палладия производных оксазол-2-илцинка с арилбромидами». Org. Process Res. Dev . 7 (5): 696–699. doi :10.1021/op034059c.
  59. ^ Накамура, Э. и др. (1997). «Путь реакции сопряженного присоединения кластеров органокупрата лития к акролеину». J. Am. Chem. Soc . 119 (21): 4900–4910. doi :10.1021/ja964209h.
  60. ^ «Органометаллические соединения в органическом синтезе», Schlosser, M., Ed, Wiley: New York, 1994. ISBN 0-471-93637-5 
  61. ^ Si-Fodil, M.; et al. (1998). "Получение 2,2-(диэтокси)виниллития и 2-метил-4-этоксибутадиениллития путем катализируемого ареном литиирования соответствующих хлорпроизводных. Синтетические применения". Tetrahedron Lett . 39 (49): 8975–8978. doi :10.1016/S0040-4039(98)02031-0.
  62. ^ Коэн, Т.; Бхупати. М. (1989). «Органощелочные соединения, полученные восстановительным металлированием фенилтиоэфиров, индуцированным радикальным анионом». Acc. Chem. Res . 22 (4): 152–161. doi :10.1021/ar00160a006.
  63. ^ ab Snieckus, V (1990). «Направленное ортометаллирование. Третичные амидные и O-карбаматные директора в синтетических стратегиях для полизамещенных ароматических соединений». Chem. Rev. 90 ( 6): 879–933. doi :10.1021/cr00104a001.
  64. ^ ab Швиндеман, Джеймс А.; Вольтерманн, Крис Дж.; Летчфорд, Роберт Дж. (2002). «Безопасное обращение с литийорганическими соединениями в лаборатории». Химическая безопасность и охрана здоровья . 9 (3): 6–11. doi :10.1016/S1074-9098(02)00295-2. ISSN  1074-9098.
  65. ^ Геллерт, Х.; Циглер, К. (1950). «Органощелочные соединения. XVI. Термическая устойчивость литийалкилов». Liebigs Ann. Chem . 567 : 179–185. doi :10.1002/jlac.19505670110.
  66. ^ Juaristi, E.; Martínez-Richa, A.; García-Rivera, A.; Cruz-Sánchez, JS (1983). «Использование 4-бифенилметанола, 4-бифенилуксусной кислоты и 4-бифенилкарбоновой кислоты/трифенилметана в качестве индикаторов при титровании литийалкилов. Изучение дианиона 4-бифенилметанола». Журнал органической химии . 48 (15): 2603–2606. doi :10.1021/jo00163a038.
  67. ^ "Титровальные растворимые реагенты RM, R2NM и ROM" (PDF) . Получено 2014-06-04 .
  68. ^ "Методы стандартизации алкиллитиевых реагентов (литература до 2006 г.)" (PDF) . Получено 2014-06-04 .
  69. ^ Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M. (1992). «Направленное орто-литирование 1,1-диметилэтилового эфира фенилкарбаминовой кислоты (N-Boc-анилина). Пересмотр и улучшения». J. Org. Chem. 57 (25): 6833–6837. doi :10.1021/jo00051a030.