Ионы кальция (Ca 2+ ) участвуют в физиологии и биохимии клеток организмов . Они играют важную роль в путях передачи сигналов , [2] [3] , где они действуют как вторичные мессенджеры , в высвобождении нейромедиаторов из нейронов , в сокращении всех типов мышечных клеток и в оплодотворении . Многие ферменты нуждаются в ионах кальция в качестве кофактора , включая некоторые факторы свертывания крови . Внеклеточный кальций также важен для поддержания разницы потенциалов на мембранах возбудимых клеток , а также для правильного формирования костей.
Уровни кальция в плазме у млекопитающих строго регулируются, [2] [3] при этом кости служат основным местом хранения минералов . Ионы кальция Ca 2+ высвобождаются из костей в кровоток в контролируемых условиях. Кальций транспортируется через кровоток в виде растворенных ионов или связан с белками, такими как сывороточный альбумин . Паратиреоидный гормон, секретируемый паращитовидной железой, регулирует резорбцию Са 2+ из костей, реабсорбцию в почках обратно в кровообращение и усиливает активацию витамина D3 в кальцитриол . Кальцитриол, активная форма витамина D3 , способствует всасыванию кальция из кишечника и костей. Кальцитонин , секретируемый парафолликулярными клетками щитовидной железы , также влияет на уровень кальция, противодействуя паратиреоидному гормону; однако его физиологическое значение для человека сомнительно.
Внутриклеточный кальций хранится в органеллах , которые периодически высвобождают, а затем повторно накапливают ионы Са 2+ в ответ на специфические клеточные события: места хранения включают митохондрии и эндоплазматический ретикулум . [4]
Характерные концентрации кальция в модельных организмах составляют: в E. coli 3 мМ (связанный), 100 нМ (свободный), в почкующихся дрожжах 2 мМ (связанный), в клетках млекопитающих 10-100 нМ (свободный) и в плазме крови 2 мМ. [5]
В 2021 году кальций занял 243-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: было выписано более 1 миллиона рецептов. [8] [9]
Институт медицины США (МОМ) установил рекомендуемые нормы потребления кальция (RDA) для кальция в 1997 году и обновил эти значения в 2011 году . [6] См. таблицу. Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) использует термин «Эталонная норма потребления для населения» (PRI) вместо RDA и устанавливает немного другие цифры: в возрасте 4–10 лет — 800 мг, в возрасте 11–17 лет — 1150 мг, в возрасте 18–24 лет — 1000 мг и >25 лет. лет 950 мг. [10]
Из-за опасений по поводу долгосрочных побочных эффектов, таких как кальцификация артерий и камни в почках, IOM и EFSA установили максимально допустимые уровни потребления (UL) для комбинации пищевого и дополнительного кальция. По данным МОМ, людям в возрасте 9–18 лет не рекомендуется превышать 3000 мг/день; для детей в возрасте 19–50 лет – не более 2500 мг/день; для детей в возрасте 51 года и старше не превышать 2000 мг/день. [11] EFSA установило UL на уровне 2500 мг/день для взрослых, но решило, что информации для детей и подростков недостаточно для определения UL. [12]
Для целей маркировки продуктов питания и пищевых добавок в США количество в порции выражается в процентах от дневной нормы (% ДВ). Для целей маркировки кальция 100% дневной нормы составляло 1000 мг, но по состоянию на 27 мая 2016 г. она была пересмотрена до 1300 мг, чтобы привести ее в соответствие с RDA. [13] [14] Таблица старых и новых дневных норм для взрослых представлена в разделе «Справочная суточная норма» .
Хотя, как правило, на маркировке и маркетинге пищевых добавок не разрешается делать заявления о профилактике или лечении заболеваний, FDA в отношении некоторых продуктов питания и пищевых добавок рассмотрело научные данные, пришло к выводу о наличии существенного научного согласия и опубликовало конкретно сформулированные разрешенные заявления о вреде для здоровья. . Первоначальное постановление, разрешающее заявление о пользе пищевых добавок с кальцием и остеопорозом , было позже изменено и теперь включает добавки с кальцием и витамином D , вступившие в силу 1 января 2010 года. Примеры разрешенных формулировок показаны ниже. Чтобы претендовать на получение кальция для здоровья, пищевая добавка должна содержать не менее 20% рекомендуемой диетической нормы, что для кальция означает не менее 260 мг/порцию. [15]
В 2005 году FDA одобрило квалифицированное заявление о пользе кальция и гипертонии с предложенной формулировкой: «Некоторые научные данные свидетельствуют о том, что добавки кальция могут снизить риск гипертонии. Однако FDA установило, что доказательства противоречивы и неубедительны». Доказательства гипертонии и преэклампсии, вызванных беременностью, считались неубедительными. [16] В том же году FDA утвердило QHC для кальция и рака толстой кишки с предложенной формулировкой: «Некоторые данные свидетельствуют о том, что добавки кальция могут снизить риск рака толстой и прямой кишки, однако FDA определило, что эти доказательства ограничены и не являются окончательными. ." Доказательства рака молочной железы и рака простаты считались неубедительными. [17] Предложения о QHCs для кальция в качестве защиты от камней в почках, нарушений менструального цикла или боли были отклонены. [18] [19]
Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) пришло к выводу, что «Кальций способствует нормальному развитию костей». [20] EFSA отвергло утверждение о том, что существует причинно-следственная связь между потреблением кальция и калия с пищей и поддержанием нормального кислотно-щелочного баланса. [21] EFSA также отклонило претензии в отношении кальция и ногтей, волос, липидов крови, предменструального синдрома и поддержания веса тела. [22]
На веб-сайте Министерства сельского хозяйства США (USDA) есть очень полная таблица содержания кальция (в миллиграммах) в пищевых продуктах с возможностью поиска в общих единицах измерения, например, на 100 граммов или на нормальную порцию. [23] [24]
Количество кальция в крови (точнее, в плазме крови ) можно измерить как общий кальций , который включает как связанный с белками, так и свободный кальций. Напротив, ионизированный кальций является мерой свободного кальция. Аномально высокий уровень кальция в плазме называется гиперкальциемией , а аномально низкий уровень называется гипокальциемией , при этом «аномальный» обычно относится к уровням, выходящим за пределы референсного диапазона .
Основными методами измерения кальция в сыворотке являются: [32]
Общее количество Ca 2+ , присутствующего в ткани, можно измерить с помощью атомно-абсорбционной спектроскопии , при которой ткань испаряется и сгорает. Для измерения концентрации Ca 2+ или пространственного распределения в цитоплазме клетки in vivo или in vitro можно использовать ряд флуоресцентных репортеров. К ним относятся проницаемые для клеток кальций-связывающие флуоресцентные красители , такие как Fura-2 или генетически модифицированный вариант зеленого флуоресцентного белка (GFP) под названием Cameleon .
Поскольку доступ к ионизированному кальцию не всегда доступен, вместо него можно использовать скорректированный кальций. Чтобы рассчитать скорректированный кальций в ммоль/л, нужно взять общий кальций в ммоль/л и прибавить его к ((40 минус сывороточный альбумин в г/л), умноженному на 0,02). [33] Однако существуют разногласия по поводу полезности скорректированного кальция, поскольку он может быть не лучше, чем общий кальций. [34] Может оказаться более полезным корректировать общий кальций как по альбумину, так и по анионной разнице . [35] [36]
У позвоночных ионы кальция, как и многие другие ионы, имеют такое жизненно важное значение для многих физиологических процессов, что его концентрация поддерживается в определенных пределах для обеспечения адекватного гомеостаза. Об этом свидетельствует уровень кальция в плазме человека , который является одной из наиболее тщательно регулируемых физиологических переменных в организме человека. Нормальные уровни в плазме варьируются от 1 до 2% в любой момент времени. Примерно половина всего ионизированного кальция циркулирует в несвязанной форме, а другая половина находится в комплексе с белками плазмы, такими как альбумин , а также с анионами, включая бикарбонат , цитрат , фосфат и сульфат . [37]
Разные ткани содержат кальций в разных концентрациях. Например, Ca 2+ (в основном фосфат кальция и немного сульфата кальция ) является наиболее важным (и специфическим) элементом костей и кальцинированных хрящей . У людей общее содержание кальция в организме присутствует главным образом в виде костных минералов (примерно 99%). В этом состоянии он в значительной степени недоступен для обмена/биодоступности. Способом преодоления этого является процесс резорбции кости , при котором кальций высвобождается в кровоток под действием костных остеокластов . Остальная часть кальция присутствует во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.
Внутри типичной клетки внутриклеточная концентрация ионизированного кальция составляет примерно 100 нМ, но может увеличиваться в 10–100 раз во время различных клеточных функций. Внутриклеточный уровень кальция остается относительно низким по сравнению с внеклеточной жидкостью, примерно в 12 000 раз. Этот градиент поддерживается с помощью различных кальциевых насосов плазматической мембраны , которые используют АТФ для получения энергии, а также обеспечивают значительные запасы во внутриклеточных компартментах. В электрически возбудимых клетках , таких как скелетные и сердечные мышцы и нейроны, деполяризация мембраны приводит к переходному периоду Ca 2+ с цитозольной концентрацией Ca 2+ , достигающей около 1 мкМ. [39] Митохондрии способны связывать и хранить часть этого Ca 2+ . Было подсчитано, что концентрация свободного кальция в митохондриальном матриксе повышается до десятков микромолярных уровней in situ во время активности нейронов. [40]
Воздействие кальция на клетки человека специфично, а это означает, что разные типы клеток реагируют по-разному. Однако при определенных обстоятельствах его действие может носить более общий характер. Ионы Ca 2+ являются одним из наиболее распространенных вторичных мессенджеров , используемых при передаче сигналов . Они проникают в цитоплазму либо снаружи клетки через клеточную мембрану через кальциевые каналы (такие как кальций-связывающие белки или потенциал-управляемые кальциевые каналы), либо из некоторых внутренних хранилищ кальция , таких как эндоплазматическая сеть [4] и митохондрии . . Уровни внутриклеточного кальция регулируются транспортными белками , которые выводят его из клетки. Например, натрий-кальциевый обменник использует энергию электрохимического градиента натрия, связывая приток натрия в клетку (и уменьшение градиента его концентрации) с транспортировкой кальция из клетки. Кроме того, Са 2+ АТФаза плазматической мембраны (PMCA) получает энергию для выкачивания кальция из клетки путем гидролиза аденозинтрифосфата (АТФ). В нейронах потенциал-зависимые кальций-селективные ионные каналы важны для синаптической передачи посредством высвобождения нейротрансмиттеров в синаптическую щель путем слияния синаптических везикул .
Функция кальция в сокращении мышц была обнаружена Рингером еще в 1882 году. Последующие расследования раскрыли его роль посланника примерно столетие спустя. Поскольку его действие взаимосвязано с цАМФ , их называют синархическими мессенджерами. Кальций может связываться с несколькими различными кальций-модулированными белками, такими как тропонин-С (первый идентифицированный) и кальмодулин , белки, которые необходимы для стимулирования сокращения мышц.
В эндотелиальных клетках, выстилающих внутреннюю часть кровеносных сосудов, ионы Ca 2+ могут регулировать несколько сигнальных путей, которые вызывают расслабление гладких мышц, окружающих кровеносные сосуды. [ нужна цитация ] Некоторые из этих Ca 2+ -активируемых путей включают стимуляцию eNOS для производства оксида азота, а также стимуляцию Kca- каналов для оттока K + и вызывают гиперполяризацию клеточной мембраны. И оксид азота, и гиперполяризация заставляют гладкие мышцы расслабляться, чтобы регулировать тонус кровеносных сосудов. [41] Однако дисфункция этих Ca 2+ -активируемых путей может привести к повышению тонуса, вызванному нерегулируемым сокращением гладких мышц. Этот тип дисфункции можно наблюдать при сердечно-сосудистых заболеваниях, гипертонии и диабете. [42]
Координация кальция играет важную роль в определении структуры и функции белков. Примером белка с координацией кальция является фактор фон Виллебранда (vWF), который играет важную роль в процессе образования тромбов. С помощью измерения оптическим пинцетом одной молекулы было обнаружено , что связанный с кальцием фактор Виллебранда действует как датчик силы сдвига в крови. Сдвиговая сила приводит к разворачиванию домена А2 фактора Виллебранда, скорость рефолдинга которого резко увеличивается в присутствии кальция. [43]
Поток ионов Ca 2+ регулирует несколько вторичных систем передачи сигналов при нейронной адаптации зрительной, слуховой и обонятельной систем. Он часто может быть связан с кальмодулином , например, в обонятельной системе, для усиления или подавления катионных каналов. [44] В других случаях изменение уровня кальция может фактически освободить гуанилатциклазу от ингибирования, как в системе фоторецепции. [45] Ион Ca 2+ может также определять скорость адаптации в нервной системе в зависимости от рецепторов и белков, которые имеют различное сродство к обнаружению уровней кальция к открытию или закрытию каналов при высокой концентрации и низкой концентрации кальция в клетке при то время. [46]
Существенное снижение внеклеточной концентрации ионов Ca 2+ может привести к состоянию, известному как гипокальциемическая тетания , которое характеризуется спонтанным разрядом мотонейронов . Кроме того, тяжелая гипокальциемия начнет влиять на аспекты свертывания крови и передачи сигналов.
Ионы Ca 2+ могут повредить клетки, если они поступают в чрезмерных количествах (например, в случае эксайтотоксичности или перевозбуждения нервных цепей , что может произойти при нейродегенеративных заболеваниях , или после травм, таких как травма головного мозга или инсульт ). Чрезмерное поступление кальция в клетку может повредить ее или даже вызвать апоптоз или смерть в результате некроза . Кальций также действует как один из основных регуляторов осмотического стресса ( осмотического шока ). Хронически повышенный уровень кальция в плазме ( гиперкальциемия ) связан с сердечными аритмиями и снижением нервно-мышечной возбудимости. Одной из причин гиперкальциемии является состояние, известное как гиперпаратиреоз .
Некоторые беспозвоночные используют соединения кальция для построения своего экзоскелета ( раковины и панциря ) или эндоскелета ( пластины иглокожих и известковые спикулы пориферов ).
Когда абсцизовая кислота сигнализирует замыкающим клеткам, свободные ионы Са 2+ попадают в цитозоль как извне клетки, так и из внутренних запасов, изменяя градиент концентрации на противоположный, и ионы К+ начинают выходить из клетки. Потеря растворенных веществ делает клетку вялой и закрывает устьичные поры.
Кальций — необходимый ион для формирования митотического веретена . Без митотического веретена деление клеток произойти не может. Хотя молодые листья имеют более высокую потребность в кальции, более старые листья содержат большее количество кальция, поскольку кальций относительно неподвижен в растении. Он не транспортируется через флоэму , поскольку может связываться с другими ионами питательных веществ и выпадать в осадок из жидких растворов.
Ионы Ca 2+ являются важным компонентом стенок и клеточных мембран растений и используются в качестве катионов для балансировки органических анионов в вакуоли растения . [49] Концентрация Ca 2+ в вакуоли может достигать миллимолярного уровня. Наиболее яркое использование ионов Са 2+ в качестве структурного элемента у водорослей происходит у морских кокколитофорофоров , которые используют Са 2+ для образования пластинок карбоната кальция , которыми они покрыты.
Кальций необходим для образования пектина в средней пластинке новообразованных клеток.
Кальций необходим для стабилизации проницаемости клеточных мембран . Без кальция клеточные стенки не могут стабилизировать и удерживать свое содержимое. Это особенно важно для развития фруктов. Без кальция клеточные стенки становятся слабыми и не способны удерживать содержимое плода.
Некоторые растения накапливают кальций в своих тканях, что делает их более твердыми. Кальций хранится в виде кристаллов оксалата Са в пластидах .
Ионы Ca 2+ обычно сохраняются на наномолярных уровнях в цитозоле растительных клеток и действуют в ряде путей передачи сигнала в качестве вторичных мессенджеров .