stringtranslate.com

Регуляция экспрессии генов

Регуляция экспрессии генов гормональным рецептором
Диаграмма, показывающая, на каких этапах пути ДНК-мРНК-белок можно контролировать экспрессию

Регуляция экспрессии генов , или регуляция генов , [1] включает в себя широкий спектр механизмов, которые используются клетками для увеличения или уменьшения производства определенных продуктов генов ( белка или РНК ). Сложные программы экспрессии генов широко наблюдаются в биологии, например, для запуска путей развития, реагирования на стимулы окружающей среды или адаптации к новым источникам пищи. Практически любой шаг экспрессии генов может быть модулирован, от инициации транскрипции до процессинга РНК и посттрансляционной модификации белка. Часто один регулятор генов контролирует другой и так далее в сети регулирования генов .

Регуляция генов имеет важное значение для вирусов , прокариот и эукариот , поскольку она увеличивает универсальность и приспособляемость организма , позволяя клетке экспрессировать белок при необходимости. Хотя еще в 1951 году Барбара МакКлинток продемонстрировала взаимодействие между двумя генетическими локусами, активатором ( Ac ) и диссоциатором ( Ds ), в формировании цвета семян кукурузы, первым открытием системы регуляции генов широко считается идентификация в 1961 году lac- оперона , открытого Франсуа Жакобом и Жаком Моно , в котором некоторые ферменты, участвующие в метаболизме лактозы , экспрессируются E. coli только в присутствии лактозы и в отсутствие глюкозы.

В многоклеточных организмах регуляция генов управляет клеточной дифференциацией и морфогенезом в эмбрионе, что приводит к созданию различных типов клеток, обладающих различными профилями экспрессии генов из одной и той же последовательности генома . Хотя это не объясняет, как возникла регуляция генов, биологи-эволюционисты включают ее в качестве частичного объяснения того, как эволюция работает на молекулярном уровне , и она является центральной в науке эволюционной биологии развития («evo-devo»).

Регулируемые стадии экспрессии генов

Любой шаг экспрессии гена может быть модулирован, от сигнализации до транскрипции и посттрансляционной модификации белка. Ниже приведен список стадий, на которых регулируется экспрессия гена, где наиболее широко используемой точкой является инициация транскрипции, первая стадия транскрипции: [ необходима цитата ]

Модификация ДНК

Гистоновые хвосты и их функция в формировании хроматина

У эукариот доступность больших участков ДНК может зависеть от структуры хроматина , которая может изменяться в результате модификаций гистонов , направляемых метилированием ДНК , некодируемой РНК или ДНК-связывающим белком . Следовательно, эти модификации могут повышать или понижать регуляцию экспрессии гена. Некоторые из этих модификаций, регулирующих экспрессию генов, являются наследуемыми и называются эпигенетической регуляцией . [ необходима цитата ]

Структурный

Транскрипция ДНК диктуется ее структурой. В общем, плотность ее упаковки указывает на частоту транскрипции. Октамерные белковые комплексы, называемые гистонами, вместе с сегментом ДНК, намотанным вокруг восьми гистоновых белков (вместе называемых нуклеосомой), отвечают за количество суперспирализации ДНК , и эти комплексы могут быть временно изменены такими процессами, как фосфорилирование , или более постоянно изменены такими процессами, как метилирование . Такие модификации считаются ответственными за более или менее постоянные изменения в уровнях экспрессии генов. [2]

Химический

Метилирование ДНК является распространенным методом подавления генов. ДНК обычно метилируется ферментами метилтрансферазами на цитозиновых нуклеотидах в последовательности динуклеотида CpG (также называемых « островками CpG », когда они плотно сгруппированы). Анализ паттерна метилирования в заданной области ДНК (которая может быть промотором) может быть достигнут с помощью метода, называемого бисульфитным картированием. Метилированные остатки цитозина не изменяются при обработке, тогда как неметилированные изменяются на урацил. Различия анализируются с помощью секвенирования ДНК или методов, разработанных для количественной оценки однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), таких как пиросеквенирование ( Biotage ) или MassArray ( Sequenom ), измеряющих относительное количество C/T в динуклеотиде CG. Считается, что аномальные паттерны метилирования участвуют в онкогенезе. [3]

Ацетилирование гистонов также является важным процессом в транскрипции. Ферменты ацетилтрансферазы гистонов (HAT), такие как CREB-связывающий белок, также отделяют ДНК от гистонового комплекса, позволяя транскрипции продолжаться. Часто метилирование ДНК и деацетилирование гистонов работают вместе в подавлении генов . Сочетание этих двух процессов, по-видимому, является сигналом для более плотной упаковки ДНК, что снижает экспрессию генов. [ необходима цитата ]

Регуляция транскрипции

1 : РНК-полимераза, 2 : репрессор, 3 : промотор, 4 : оператор, 5 : лактоза, 6 : lacZ, 7 : lacY, 8 : lacA. Вверху : ген по сути выключен. Лактозы для ингибирования репрессора нет, поэтому репрессор связывается с оператором, что препятствует связыванию РНК-полимеразы с промотором и образованию лактазы. Внизу : ген включен. Лактоза ингибирует репрессор, позволяя РНК-полимеразе связываться с промотором и экспрессировать гены, которые синтезируют лактазу. В конце концов, лактаза переварит всю лактозу, пока не останется ни одной, которая могла бы связываться с репрессором. Затем репрессор свяжется с оператором, остановив производство лактазы.

Таким образом, регуляция транскрипции контролирует, когда происходит транскрипция и сколько РНК создается. Транскрипция гена РНК-полимеразой может регулироваться несколькими механизмами. Факторы специфичности изменяют специфичность РНК-полимеразы для данного промотора или набора промоторов, делая ее более или менее вероятной для связывания с ними (т. е. сигма-факторы, используемые в прокариотической транскрипции ). Репрессоры связываются с оператором , кодирующим последовательности на цепи ДНК, которые находятся близко к области промотора или перекрывают ее, препятствуя продвижению РНК-полимеразы по цепи, тем самым препятствуя экспрессии гена. Изображение справа демонстрирует регуляцию репрессором в lac-опероне. Общие факторы транскрипции располагают РНК-полимеразу в начале последовательности, кодирующей белок, а затем высвобождают полимеразу для транскрипции мРНК. Активаторы усиливают взаимодействие между РНК-полимеразой и определенным промотором , способствуя экспрессии гена. Активаторы делают это, увеличивая притяжение РНК-полимеразы к промотору, посредством взаимодействия с субъединицами РНК-полимеразы или косвенно, изменяя структуру ДНК. Энхансеры — это участки на спирали ДНК, которые связываются активаторами, чтобы зациклить ДНК, доставляя определенный промотор к инициирующему комплексу. Энхансеры гораздо более распространены у эукариот, чем у прокариот, где существует лишь несколько примеров (на сегодняшний день). [4] Сайленсеры — это области последовательностей ДНК, которые при связывании с определенными факторами транскрипции могут подавлять экспрессию гена.

Регуляция РНК

РНК может быть важным регулятором активности генов, например, с помощью микроРНК (miRNA), антисмысловой РНК или длинной некодирующей РНК (lncRNA). LncRNA отличаются от мРНК в том смысле, что они имеют определенные субклеточные местоположения и функции. Впервые было обнаружено, что они находятся в ядре и хроматине , и локализация и функции в настоящее время весьма разнообразны. Некоторые из них все еще находятся в хроматине, где они взаимодействуют с белками. В то время как эта lncRNA в конечном итоге влияет на экспрессию генов при нейрональных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона , Хантингтона и Альцгеймера , другие, такие как PNCTR (некодирующие транскрипторы, богатые пиримидином), играют роль в раке легких . Учитывая их роль в заболевании, lncRNA являются потенциальными биомаркерами и могут быть полезными мишенями для лекарств или генной терапии , хотя пока нет одобренных препаратов, нацеленных на lncRNA. Число lncRNA в геноме человека до сих пор не определено, но некоторые оценки варьируются от 16 000 до 100 000 lnc-генов. [5]

Эпигенетическая регуляция генов

Обзор эпигенетических механизмов.

Эпигенетика относится к модификации генов, которая не изменяет последовательность ДНК или РНК. Эпигенетические модификации также являются ключевым фактором, влияющим на экспрессию генов . Они происходят в геномной ДНК и гистонах , и их химические модификации регулируют экспрессию генов более эффективным образом. Существует несколько модификаций ДНК (обычно метилирование ) и более 100 модификаций РНК в клетках млекопитающих». Эти модификации приводят к изменению связывания белка с ДНК и изменению стабильности РНК и эффективности трансляции. [6]

Особые случаи в биологии человека и болезнях

Регуляция транскрипции при раке

У позвоночных большинство генных промоутеров содержат остров CpG с многочисленными сайтами CpG . [7] Когда многие из сайтов промотора гена CpG метилированы, ген становится молчащим. [8] Колоректальный рак обычно имеет от 3 до 6 мутаций драйвера и от 33 до 66 мутаций попутчика или пассажира. [9] Однако транскрипционное молчание может иметь большее значение, чем мутация, в возникновении прогрессирования рака. Например, при колоректальном раке около 600-800 генов транскрипционно молчат метилированием острова CpG (см. регуляция транскрипции при раке ). Транскрипционная репрессия при раке может также происходить другими эпигенетическими механизмами, такими как измененная экспрессия микроРНК . [10] При раке молочной железы подавление транскрипции BRCA1 может происходить чаще из-за сверхэкспрессии микроРНК-182, чем из-за гиперметилирования промотора BRCA1 (см. Низкая экспрессия BRCA1 при раке молочной железы и яичников ).

Регуляция транскрипции при наркомании

Одной из основных особенностей зависимости является ее устойчивость. Устойчивые изменения поведения, по-видимому, обусловлены долгосрочными изменениями, возникающими в результате эпигенетических изменений, влияющих на экспрессию генов в определенных областях мозга. [11] Наркотики, вызывающие зависимость, вызывают три типа эпигенетических изменений в мозге. Это (1) ацетилирование и метилирование гистонов , (2) метилирование ДНК на участках CpG и (3) эпигенетическая регуляция вниз или вверх микроРНК . [11] [12] (См. Эпигенетика кокаиновой зависимости для некоторых подробностей.)

Хроническое потребление никотина у мышей изменяет эпигенетический контроль экспрессии генов клетками мозга через ацетилирование гистонов . Это увеличивает экспрессию в мозге белка FosB, важного при зависимости. [13] Сигаретная зависимость также изучалась примерно у 16 ​​000 человек, включая никогда не куривших, нынешних курильщиков и тех, кто бросил курить до 30 лет назад. [14] В клетках крови более 18 000 сайтов CpG (из примерно 450 000 проанализированных сайтов CpG в геноме) часто имели измененное метилирование среди нынешних курильщиков. Эти сайты CpG встречались в более чем 7 000 генах, или примерно в трети известных человеческих генов. Большинство дифференциально метилированных сайтов CpG вернулись к уровню никогда не куривших в течение пяти лет после прекращения курения. Однако 2 568 CpG среди 942 генов остались дифференциально метилированными у бывших и никогда не куривших. Такие остаточные эпигенетические изменения можно рассматривать как «молекулярные рубцы» [12], которые могут влиять на экспрессию генов.

В моделях грызунов наркотики, включая кокаин, [15] метамфетамин, [16] [17] алкоголь [18] и табачный дым, [19] все вызывают повреждение ДНК в мозге. Во время восстановления повреждений ДНК некоторые отдельные события восстановления могут изменить метилирование ДНК и/или ацетилирования или метилирования гистонов в местах повреждения и, таким образом, могут способствовать оставлению эпигенетического рубца на хроматине. [20]

Подобные эпигенетические рубцы, вероятно, способствуют стойким эпигенетическим изменениям, наблюдаемым при наркомании.

Регуляция транскрипции в обучении и памяти

Метилирование ДНК — это добавление метильной группы к ДНК, которое происходит в цитозине . На изображении показано основание одинарного кольца цитозина и метильная группа, добавленная к 5-му углероду. У млекопитающих метилирование ДНК происходит почти исключительно в цитозине, за которым следует гуанин .

У млекопитающих метилирование цитозина (см. рисунок) в ДНК является основным регуляторным медиатором. Метилированные цитозины в основном встречаются в динуклеотидных последовательностях, где за цитозином следует гуанин, сайт CpG . Общее количество сайтов CpG в геноме человека составляет приблизительно 28 миллионов. [21] и, как правило, около 70% всех сайтов CpG имеют метилированный цитозин. [22]

Выявленные области человеческого мозга участвуют в формировании памяти.

У крыс болезненный опыт обучения, контекстное условное рефлексообразование , может привести к пожизненному воспоминанию о страхе после одного обучающего события. [23] Метилирование цитозина изменяется в промоторных областях около 9,17% всех генов в ДНК нейронов гиппокампа крысы, которая была подвергнута кратковременному условному рефлексу страха . [24] Гиппокамп — это место, где изначально хранятся новые воспоминания.

Метилирование CpG в промоторной области гена подавляет транскрипцию [25] , тогда как метилирование CpG в теле гена увеличивает экспрессию. [26] Ферменты TET играют центральную роль в деметилировании метилированных цитозинов. Деметилирование CpG в промоторе гена активностью фермента TET увеличивает транскрипцию гена. [27]

Когда контекстное условное рефлексообразование страха применяется к крысе, более 5000 дифференциально метилированных областей (DMR) (по 500 нуклеотидов каждая) возникают в нейронном геноме гиппокампа крысы как через час, так и через 24 часа после условного рефлекса в гиппокампе. [24] Это приводит к повышению экспрессии около 500 генов (часто из-за деметилирования участков CpG в промоторной области) и снижению экспрессии около 1000 генов (часто из-за вновь образованного 5-метилцитозина на участках CpG в промоторной области). Паттерн индуцированных и репрессированных генов в нейронах, по-видимому, обеспечивает молекулярную основу для формирования первой временной памяти об этом событии обучения в гиппокампе мозга крысы. [24]

Посттранскрипционная регуляция

После того, как ДНК транскрибирована и мРНК сформирована, должна быть какая-то регуляция того, насколько мРНК транслируется в белки. Клетки делают это, модулируя кэппинг, сплайсинг, добавление поли(А)-хвоста, специфичные для последовательности скорости ядерного экспорта и, в нескольких контекстах, секвестрацию транскрипта РНК. Эти процессы происходят у эукариот, но не у прокариот. Эта модуляция является результатом белка или транскрипта, который, в свою очередь, регулируется и может иметь сродство к определенным последовательностям.

Три основных нетранслируемых региона и микроРНК

Три основных нетранслируемых региона (3'-UTR) матричных РНК (мРНК) часто содержат регуляторные последовательности, которые посттранскрипционно влияют на экспрессию генов. [28] Такие 3'-UTR часто содержат как сайты связывания для микроРНК (miRNA), так и для регуляторных белков. Связываясь со специфическими сайтами в пределах 3'-UTR, miRNA могут снижать экспрессию генов различных мРНК, либо ингибируя трансляцию, либо напрямую вызывая деградацию транскрипта. 3'-UTR также может иметь области сайленсера, которые связывают белки-репрессоры, которые ингибируют экспрессию мРНК.

3'-UTR часто содержит элементы ответа miRNA (MRE) . MRE — это последовательности, с которыми связываются miRNA. Это преобладающие мотивы в 3'-UTR. Среди всех регуляторных мотивов в 3'-UTR (например, включая области сайленсеров) MRE составляют около половины мотивов.

По состоянию на 2014 год веб-сайт miRBase [29] , архив последовательностей и аннотаций miRNA, содержал 28 645 записей в 233 биологических видах. Из них 1 881 miRNA находились в аннотированных локусах miRNA человека. Было предсказано, что miRNA имеют в среднем около четырехсот целевых мРНК (влияющих на экспрессию нескольких сотен генов). [30] Фрейдман и др. [30] подсчитали, что >45 000 целевых участков miRNA в пределах 3'-UTR человеческой мРНК сохраняются выше фоновых уровней, и >60% генов, кодирующих белки человека, находились под селективным давлением для поддержания спаривания с miRNA.

Прямые эксперименты показывают, что одна miRNA может снизить стабильность сотен уникальных мРНК. [31] Другие эксперименты показывают, что одна miRNA может подавлять выработку сотен белков, но это подавление часто является относительно мягким (менее чем в 2 раза). [32] [33]

Эффекты нарушения регуляции экспрессии генов микроРНК, по-видимому, важны при раке. [34] Например, в отношении рака желудочно-кишечного тракта в статье 2015 года было идентифицировано девять микроРНК как эпигенетически измененных и эффективных в подавлении ферментов репарации ДНК. [35]

Эффекты нарушения регуляции экспрессии генов микроРНК также, по-видимому, важны при нейропсихиатрических расстройствах, таких как шизофрения , биполярное расстройство , большое депрессивное расстройство , болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера и расстройства аутистического спектра . [36] [37] [38]

Регулирование перевода

Трансляция мРНК также может контролироваться рядом механизмов, в основном на уровне инициации. Набор малой рибосомной субъединицы действительно может модулироваться вторичной структурой мРНК, связыванием антисмысловой РНК или связыванием белка. Как у прокариот, так и у эукариот существует большое количество связывающих РНК белков, которые часто направляются к своей целевой последовательности вторичной структурой транскрипта, которая может меняться в зависимости от определенных условий, таких как температура или присутствие лиганда (аптамера). Некоторые транскрипты действуют как рибозимы и саморегулируют свою экспрессию.

Примеры регуляции генов

Биология развития

Большое количество изученных регуляторных систем происходит из биологии развития . Примеры включают:

Схемы

Повышение и понижение регуляции

Up-регуляция — это процесс, который происходит внутри клетки и запускается сигналом (возникающим внутри или снаружи клетки), что приводит к повышению экспрессии одного или нескольких генов и, как следствие, белков, кодируемых этими генами. Напротив, down-регуляция — это процесс, приводящий к снижению экспрессии гена и соответствующего белка.

Индуцируемые и репрессируемые системы

Регуляция генов у бактерий осуществляется с помощью операторов и репрессоров.

Регуляцию генов можно обобщить с помощью реакции соответствующей системы:

Система GAL4/UAS является примером как индуцируемой, так и репрессируемой системы. Gal4 связывает восходящую активационную последовательность (UAS) для активации транскрипции кассеты GAL1/GAL7/GAL10. С другой стороны, ответ MIG1 на присутствие глюкозы может ингибировать GAL4 и, следовательно, останавливать экспрессию кассеты GAL1/GAL7/GAL10. [42]

Теоретические схемы

Методы исследования

Схематическая кариограмма человека, показывающая обзор генома человека с помощью G-бэндинга , метода, включающего окрашивание по Гимзе , при котором более светлые окрашенные области, как правило, более транскрипционно активны, тогда как более темные области более неактивны.

В целом, большинство экспериментов, исследующих дифференциальную экспрессию, использовали экстракты РНК целых клеток, называемые уровнями устойчивого состояния, чтобы определить, какие гены изменились и насколько. Они, однако, неинформативны относительно того, где произошла регуляция, и могут маскировать конфликтующие регуляторные процессы ( см. посттранскрипционная регуляция ), но это по-прежнему наиболее часто анализируемый метод ( количественная ПЦР и ДНК-микрочип ).

При изучении экспрессии генов существует несколько методов рассмотрения различных стадий. У эукариот они включают:

Смотрите также

Примечания и ссылки

  1. ^ «Могут ли гены включаться и выключаться в клетках?». Genetics Home Reference .
  2. ^ Bell JT, Pai AA, Pickrell JK, Gaffney DJ, Pique-Regi R, Degner JF и др. (2011). «Паттерны метилирования ДНК связаны с генетическими и генными вариациями экспрессии в клеточных линиях HapMap». Genome Biology . 12 (1): R10. doi : 10.1186/gb-2011-12-1-r10 . PMC 3091299. PMID  21251332 . 
  3. ^ Vertino PM, Spillare EA, Harris CC, Baylin SB (апрель 1993 г.). «Измененные паттерны метилирования хромосом сопровождают трансформацию человеческих бронхиальных эпителиальных клеток, вызванную онкогенами» (PDF) . Cancer Research . 53 (7): 1684–9. PMID  8453642.
  4. ^ Austin S, Dixon R (июнь 1992). «Прокариотический энхансер-связывающий белок NTRC имеет АТФазную активность, которая зависит от фосфорилирования и ДНК». The EMBO Journal . 11 (6): 2219–28. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05281.x. PMC 556689. PMID  1534752. 
  5. ^ Стателло Л., Го К. Дж., Чен Л. Л., Уарте М. (февраль 2021 г.). «Регуляция генов длинными некодирующими РНК и ее биологические функции». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 22 (2): 96–118. doi :10.1038/s41580-020-00315-9. ISSN  1471-0072. PMC 7754182. PMID 33353982  . 
  6. ^ Kan RL, Chen J, Sallam T (июль 2021 г.). «Перекрестное взаимодействие эпитранскриптомных и эпигенетических механизмов регуляции генов». Trends in Genetics . 38 (2): 182–193. doi :10.1016/j.tig.2021.06.014. PMC 9093201. PMID 34294427.  S2CID 236200223  . 
  7. ^ Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (январь 2006 г.). «Полногеномный анализ динуклеотидов CpG в геноме человека различает два различных класса промоторов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (5): 1412–7. Bibcode : 2006PNAS..103.1412S. doi : 10.1073/pnas.0510310103 . PMC 1345710. PMID  16432200 . 
  8. ^ Bird A (январь 2002 г.). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память». Гены и развитие . 16 (1): 6–21. doi : 10.1101/gad.947102 . PMID  11782440.
  9. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (март 2013 г.). «Пейзажи генома рака». Science . 339 (6127): 1546–58. Bibcode :2013Sci...339.1546V. doi :10.1126/science.1235122. PMC 3749880 . PMID  23539594. 
  10. ^ Тесситоре А., Чиччарелли Г., Дель Веккьо Ф., Гаджиано А., Верцелла Д., Фискьетти М. и др. (2014). «МикроРНК в сети повреждения/восстановления ДНК и раке». Международный журнал геномики . 2014 : 820248. doi : 10.1155/2014/820248 . ПМЦ 3926391 . ПМИД  24616890. 
  11. ^ ab Nestler EJ (январь 2014). «Эпигенетические механизмы наркотической зависимости». Neuropharmacology . 76 Pt B: 259–68. doi :10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC 3766384. PMID  23643695 . 
  12. ^ ab Robison AJ, Nestler EJ (октябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости». Nature Reviews. Neuroscience . 12 (11): 623–37. doi :10.1038/nrn3111. PMC 3272277 . PMID  21989194. 
  13. ^ Levine A, Huang Y, Drisaldi B, Griffin EA, Pollak DD, Xu S и др. (ноябрь 2011 г.). «Молекулярный механизм для препарата-шлюза: эпигенетические изменения, инициированные экспрессией гена никотина-прайм кокаином». Science Translational Medicine . 3 (107): 107ra109. doi :10.1126/scitranslmed.3003062. PMC 4042673 . PMID  22049069. 
  14. ^ Joehanes R, Just AC, Marioni RE, Pilling LC, Reynolds LM, Mandaviya PR и др. (октябрь 2016 г.). «Эпигенетические признаки курения сигарет». Circulation: Cardiovascular Genetics . 9 (5): 436–447. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.116.001506. PMC 5267325. PMID  27651444. 
  15. ^ de Souza MF, Gonçales TA, Steinmetz A, Moura DJ, Saffi J, Gomez R, Barros HM (апрель 2014 г.). «Кокаин вызывает повреждение ДНК в различных областях мозга самок крыс при различных гормональных состояниях». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 41 (4): 265–9. doi :10.1111/1440-1681.12218. PMID  24552452. S2CID  20849951.
  16. ^ Джонсон З., Вентерс Дж., Гуарраси ФА., Зевайл-Фут М. (июнь 2015 г.). «Метамфетамин вызывает повреждение ДНК в определенных регионах мозга самок крыс». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 42 (6): 570–5. doi :10.1111/1440-1681.12404. PMID  25867833. S2CID  24182756.
  17. ^ Tokunaga I, Ishigami A, Kubo S, Gotohda T, Kitamura O (август 2008 г.). «Перекисное повреждение ДНК и апоптоз в мозге крыс, обработанных метамфетамином». Журнал медицинских исследований . 55 (3–4): 241–5. doi : 10.2152/jmi.55.241 . PMID  18797138.
  18. ^ Rulten SL, Hodder E, Ripley TL, Stephens DN, Mayne LV (июль 2008 г.). «Алкоголь вызывает повреждение ДНК и белок D2 анемии Фанкони, вовлекающий FANCD2 в пути ответа на повреждение ДНК в мозге». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 32 (7): 1186–96. doi : 10.1111/j.1530-0277.2008.00673.x . PMID  18482162.
  19. ^ Adhami N, Chen Y, Martins-Green M (октябрь 2017 г.). «Биомаркеры заболеваний можно обнаружить у мышей уже через 4 недели после начала воздействия уровня дыма из третьих рук, эквивалентного уровню в домах курильщиков». Clinical Science . 131 (19): 2409–2426. doi : 10.1042/CS20171053 . PMID  28912356.
  20. ^ Dabin J, Fortuny A, Polo SE (июнь 2016 г.). «Поддержание эпигенома в ответ на повреждение ДНК». Molecular Cell . 62 (5): 712–27. doi :10.1016/j.molcel.2016.04.006. PMC 5476208. PMID 27259203  . 
  21. ^ Lövkvist C, Dodd IB, Sneppen K, Haerter JO (июнь 2016 г.). «Метилирование ДНК в эпигеномах человека зависит от локальной топологии участков CpG». Nucleic Acids Research . 44 (11): 5123–32. doi :10.1093/nar/gkw124. PMC 4914085. PMID  26932361 . 
  22. ^ Джаббари К, Бернарди Г (май 2004). «Метилирование цитозина и частоты CpG, TpG (CpA) и TpA». Gene . 333 : 143–9. doi :10.1016/j.gene.2004.02.043. PMID  15177689.
  23. ^ Ким Дж. Дж., Юнг М. В. (2006). «Нейронные цепи и механизмы, участвующие в павловском условном рефлексе страха: критический обзор». Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 30 (2): 188–202. doi :10.1016/j.neubiorev.2005.06.005. PMC 4342048. PMID  16120461 . 
  24. ^ abc Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация гиппокампа, зависящая от опыта». Learning & Memory . 24 (7): 278–288. doi :10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107 . PMID  28620075. 
  25. ^ Вебер М., Хеллманн И., Штадлер М.Б., Рамос Л., Паабо С., Ребхан М., Шюбелер Д. (апрель 2007 г.). «Распределение, потенциал подавления и эволюционное влияние метилирования промотора ДНК в геноме человека». Nat. Genet . 39 (4): 457–66. doi :10.1038/ng1990. PMID  17334365. S2CID  22446734.
  26. ^ Yang X, Han H, De Carvalho DD, Lay FD, Jones PA, Liang G (октябрь 2014 г.). «Метилирование генного тела может изменять экспрессию генов и является терапевтической целью при раке». Cancer Cell . 26 (4): 577–90. doi :10.1016/j.ccr.2014.07.028. PMC 4224113 . PMID  25263941. 
  27. ^ Maeder ML, Angstman JF, Richardson ME, Linder SJ, Cascio VM, Tsai SQ, Ho QH, Sander JD, Reyon D, Bernstein BE, Costello JF, Wilkinson MF, Joung JK (декабрь 2013 г.). «Целевое деметилирование ДНК и активация эндогенных генов с использованием программируемых белков слияния TALE-TET1». Nat. Biotechnol . 31 (12): 1137–42. doi :10.1038/nbt.2726. PMC 3858462. PMID  24108092 . 
  28. ^ Огородников А., Каргаполова Ю., Данквардт С. (июнь 2016 г.). «Процессинг и расширение транскриптома на 3'-конце мРНК в норме и патологии: поиск правильного конца». Pflügers Archiv . 468 (6): 993–1012. doi : 10.1007 /s00424-016-1828-3. PMC 4893057. PMID  27220521. 
  29. ^ miRBase.org
  30. ^ ab Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (январь 2009 г.). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями микроРНК». Genome Research . 19 (1): 92–105. doi :10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969 . PMID  18955434. 
  31. ^ Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J и др. (февраль 2005 г.). «Анализ микрочипов показывает, что некоторые микроРНК подавляют большое количество целевых мРНК». Nature . 433 (7027): 769–73. Bibcode :2005Natur.433..769L. doi :10.1038/nature03315. PMID  15685193. S2CID  4430576.
  32. ^ Selbach M, Schwanhäusser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N (сентябрь 2008 г.). «Широко распространенные изменения в синтезе белка, вызванные микроРНК». Nature . 455 (7209): 58–63. Bibcode :2008Natur.455...58S. doi :10.1038/nature07228. PMID  18668040. S2CID  4429008.
  33. ^ Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP (сентябрь 2008 г.). «Влияние микроРНК на выход белка». Nature . 455 (7209): 64–71. Bibcode :2008Natur.455...64B. doi :10.1038/nature07242. PMC 2745094 . PMID  18668037. 
  34. ^ Палмеро Э.И., де Кампос С.Г., Кампос М., де Соуза, Северная Каролина, Геррейро И.Д., Карвальо А.Л., Маркес М.М. (июль 2011 г.). «Механизмы и роль дерегуляции микроРНК в возникновении и прогрессировании рака». Генетика и молекулярная биология . 34 (3): 363–70. дои : 10.1590/S1415-47572011000300001. ПМК 3168173 . ПМИД  21931505. 
  35. ^ Бернстайн C, Бернстайн H (май 2015 г.) . «Эпигенетическое снижение репарации ДНК при прогрессировании желудочно-кишечного рака». World Journal of Gastrointestinal Oncology . 7 (5): 30–46. doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036. PMID  25987950. 
  36. ^ Maffioletti E, Tardito D, Gennarelli M, Bocchio-Chiavetto L (2014). «Микрошпионы от мозга до периферии: новые подсказки из исследований микроРНК при нейропсихиатрических расстройствах». Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 75. doi : 10.3389/fncel.2014.00075 . PMC 3949217. PMID  24653674. 
  37. ^ Mellios N, Sur M (2012). «Возникающая роль микроРНК в шизофрении и расстройствах аутистического спектра». Frontiers in Psychiatry . 3 : 39. doi : 10.3389/fpsyt.2012.00039 . PMC 3336189. PMID  22539927 . 
  38. ^ Geaghan M, Cairns MJ (август 2015 г.). «МикроРНК и посттранскрипционная дисрегуляция в психиатрии». Биологическая психиатрия . 78 (4): 231–9. doi : 10.1016/j.biopsych.2014.12.009 . hdl : 1959.13/1335073 . PMID  25636176.
  39. ^ Barnett JA (июль 2004 г.). «История исследований дрожжей 7: ферментативная адаптация и регуляция». Дрожжи . 21 (9): 703–46. doi : 10.1002/yea.1113 . PMID  15282797. S2CID  36606279.
  40. ^ Dequéant ML, Pourquié O (май 2008). «Сегментарное формирование эмбриональной оси позвоночных». Nature Reviews. Genetics . 9 (5): 370–82. doi :10.1038/nrg2320. PMID  18414404. S2CID  2526914.
  41. ^ Гилберт СФ (2003). Биология развития, 7-е изд., Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates, 65–6. ISBN 0-87893-258-5 . 
  42. ^ Nehlin JO, Carlberg M, Ronne H (ноябрь 1991 г.). «Контроль генов дрожжевой GAL репрессором MIG1: транскрипционный каскад в ответе на глюкозу». The EMBO Journal . 10 (11): 3373–7. doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb04901.x. PMC 453065. PMID  1915298 . 
  43. ^ Cheadle C, Fan J, Cho-Chung YS, Werner T, Ray J, Do L и др. (май 2005 г.). «Контроль экспрессии генов во время активации Т-клеток: альтернативная регуляция транскрипции мРНК и стабильности мРНК». BMC Genomics . 6 : 75. doi : 10.1186/1471-2164-6-75 . PMC 1156890 . PMID  15907206. 
  44. ^ Джексон ДА, Помбо А, Иборра Ф (февраль 2000). «Баланс транскрипции: анализ метаболизма ядерной РНК в клетках млекопитающих». FASEB Journal . 14 (2): 242–54. doi : 10.1096/fasebj.14.2.242 . PMID  10657981. S2CID  23518786.
  45. ^ Schwanekamp JA, Sartor MA, Karyala S, Halbleib D, Medvedovic M, Tomlinson CR (2006). «Genome-wide analyses показывают, что уровни ядерной и цитоплазматической РНК по-разному подвержены влиянию диоксина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression . 1759 (8–9): 388–402. doi :10.1016/j.bbaexp.2006.07.005. PMID  16962184.

Библиография

Внешние ссылки