stringtranslate.com

Серпин

Серпины — это суперсемейство белков со схожей структурой, которые были впервые идентифицированы по их активности ингибирования протеазы и встречаются во всех царствах жизни . [1] [2] Аббревиатура серпин была первоначально придумана , потому что первые идентифицированные серпины действуют на химотрипсин-подобные сериновые протеазы ( ингибиторы сериновых протеаз ). [3] [ 4] [5] Они примечательны своим необычным механизмом действия, при котором они необратимо ингибируют свою целевую протеазу , подвергаясь значительным конформационным изменениям , чтобы разрушить активный сайт цели . [6] [7] Это контрастирует с более распространенным конкурентным механизмом для ингибиторов протеазы, которые связываются с активным сайтом протеазы и блокируют доступ к нему. [8] [9]

Ингибирование протеазы серпинами контролирует ряд биологических процессов, включая коагуляцию и воспаление , и, следовательно, эти белки являются объектом медицинских исследований . [10] Их уникальное конформационное изменение также делает их интересными для сообществ исследователей структурной биологии и сворачивания белков . [7] [8] Механизм конформационного изменения дает определенные преимущества, но он также имеет недостатки: серпины уязвимы для мутаций , которые могут привести к серпинопатиям, таким как неправильное сворачивание белка и образование неактивных длинноцепочечных полимеров . [11] [12] Полимеризация серпинов не только снижает количество активного ингибитора, но и приводит к накоплению полимеров, вызывая гибель клеток и отказ органов . [10]

Хотя большинство серпинов контролируют протеолитические каскады, некоторые белки со структурой серпина не являются ингибиторами ферментов , а вместо этого выполняют различные функции, такие как хранение (как в яичном белке — овальбумине ), транспорт, как в белках переноса гормонов ( тироксин-связывающий глобулин , кортизол-связывающий глобулин ) и молекулярное шаперонирование ( HSP47 ). [9] Термин серпин также используется для описания этих членов, несмотря на их неингибирующую функцию, поскольку они эволюционно связаны. [1]

История

Ингибирующая активность протеазы в плазме крови была впервые обнаружена в конце 1800-х годов [13] , но только в 1950-х годах были выделены серпины антитромбин и альфа-1-антитрипсин [14] , а в 1979 году была признана их близкая родственная гомология [15] [16]. То, что они принадлежали к новому семейству белков, стало очевидным после их дальнейшего сопоставления с неингибиторным белком яичного белка овальбумином , в результате чего образовалось то, что изначально называлось суперсемейством ингибиторов сериновых протеиназ альфа-1-антитрипсин-антитромбин III-овальбумин [17] , но впоследствии было кратко переименовано в серпины. [18] Первоначальная характеристика нового семейства была сосредоточена на альфа1-антитрипсине , серпине, присутствующем в высокой концентрации в плазме крови, распространенное генетическое нарушение которого, как было показано, вызывает предрасположенность к эмфиземе легких [19] и циррозу печени . [20] Идентификация мутаций S и Z [21] [22], ответственных за генетический дефицит, и последующее выравнивание последовательностей альфа1-антитрипсина и антитромбина в 1982 году привело к признанию близкой гомологии активных участков двух белков, [23] [24] сосредоточенных на метионине [25] в альфа1-антитрипсине как ингибиторе тканевой эластазы и на аргинине в антитромбине [26] как ингибиторе тромбина. [27]

Критическая роль остатка активного центра в определении специфичности ингибирования серпинов была однозначно подтверждена открытием того, что естественная мутация метионина активного центра в альфа1-антитрипсине в аргинин, как в антитромбине, привела к тяжелому нарушению свертываемости крови. [28] Эта специфичность ингибирования активного центра была также очевидна во многих других семействах ингибиторов протеазы [7], но серпины отличались от них тем, что были гораздо более крупными белками, а также обладали тем, что вскоре стало очевидным как присущая им способность претерпевать изменение формы. Природа этого конформационного изменения была раскрыта с определением в 1984 году первой кристаллической структуры серпина, пострасщепленного альфа1-антитрипсина. [29] Это вместе с последующим разрешением структуры нативного (нерасщепленного) овальбумина [30] показало, что ингибиторный механизм серпинов включал в себя значительный конформационный сдвиг с перемещением открытой пептидной петли, содержащей реактивный сайт, и ее включением в качестве средней нити в основной бета-складчатый слой, который характеризует молекулу серпина. [31] [32] Ранние доказательства существенной роли этого петлевого движения в ингибиторном механизме были получены из открытия того, что даже незначительные аберрации в аминокислотных остатках, которые образуют шарнир движения в антитромбине, приводят к тромботическому заболеванию. [31] [33] Окончательное подтверждение связанного смещения целевой протеазы этим петлевым движением было предоставлено в 2000 году структурой постингибиторного комплекса альфа1-антитрипсина с трипсином, [6] показывая, как смещение приводит к деформации и инактивации прикрепленной протеазы. Последующие структурные исследования выявили дополнительное преимущество конформационного механизма [34] , позволяющее тонко модулировать ингибирующую активность, что особенно заметно на тканевом уровне [35] с функционально разнообразными серпинами в плазме человека.

В настоящее время идентифицировано более 1000 серпинов, включая 36 человеческих белков, а также молекулы во всех царствах жизни — животных , растений , грибов , бактерий и архей — и некоторых вирусов . [36] [37] [38] Центральной особенностью всех является строго консервативный каркас, который позволяет точно выровнять их ключевые структурные и функциональные компоненты на основе шаблонной структуры альфа1-антитрипсина. [39] В 2000-х годах была введена систематическая номенклатура для классификации членов суперсемейства серпинов на основе их эволюционных связей. [1] Таким образом, серпины являются крупнейшим и наиболее разнообразным суперсемейством ингибиторов протеазы. [40]

Активность

Схема серпина и протеазы
Протеаза (серая) , связанная с серпиновой реактивной центральной петлей (RCL, синяя). Когда каталитическая триада протеазы (красная) расщепляет RCL, она оказывается в ловушке неактивной конформации . ( PDB : 1K9O ​)

Большинство серпинов являются ингибиторами протеазы , нацеленными на внеклеточные, химотрипсин -подобные сериновые протеазы . Эти протеазы обладают нуклеофильным сериновым остатком в каталитической триаде в их активном центре . Примерами являются тромбин , трипсин и человеческая нейтрофильная эластаза . [41] Серпины действуют как необратимые , самоубийственные ингибиторы , захватывая промежуточное звено каталитического механизма протеазы. [6]

Некоторые серпины ингибируют другие классы протеаз, обычно цистеиновые протеазы , и называются «ингибиторами перекрестного класса». Эти ферменты отличаются от сериновых протеаз тем, что они используют нуклеофильный остаток цистеина , а не серин , в своем активном центре. [42] Тем не менее, ферментативная химия похожа, и механизм ингибирования серпинами одинаков для обоих классов протеаз. [43] Примерами ингибирующих серпинов перекрестного класса являются серпин B4, антиген 1 плоскоклеточной карциномы (SCCA-1), и птичий серпин, миелоидный и эритроидный ядерный терминаторный белок стадии (MENT), которые оба ингибируют папаин-подобные цистеиновые протеазы . [44] [45] [46]

Биологическая функция и локализация

Ингибирование протеазы

Примерно две трети человеческих серпинов выполняют внеклеточные роли, ингибируя протеазы в кровотоке, чтобы модулировать их активность. Например, внеклеточные серпины регулируют протеолитические каскады, центральные для свертывания крови (антитромбин), воспалительные и иммунные реакции (антитрипсин, антихимотрипсин и ингибитор C1 ) и ремоделирование тканей (PAI-1) . [9] Ингибируя сигнальные каскадные протеазы, они также могут влиять на развитие . [47] [48] Таблица человеческих серпинов (ниже) содержит примеры ряда функций, выполняемых человеческим серпином, а также некоторые заболевания, возникающие в результате дефицита серпина.

Протеазные мишени внутриклеточных ингибиторных серпинов было трудно идентифицировать, поскольку многие из этих молекул, по-видимому, выполняют перекрывающиеся роли. Кроме того, многие человеческие серпины не имеют точных функциональных эквивалентов в модельных организмах, таких как мышь. Тем не менее, важной функцией внутриклеточных серпинов может быть защита от ненадлежащей активности протеаз внутри клетки. [49] Например, одним из наиболее хорошо охарактеризованных человеческих внутриклеточных серпинов является серпин B9 , который ингибирует цитотоксическую гранулярную протеазу гранзим B. При этом серпин B9 может защищать от непреднамеренного высвобождения гранзима B и преждевременной или нежелательной активации путей клеточной смерти . [50]

Некоторые вирусы используют серпины для нарушения функций протеазы в организме хозяина. Серпин вируса коровьей оспы CrmA (модификатор ответа цитокина A) используется для того, чтобы избежать воспалительных и апоптотических реакций инфицированных клеток хозяина. CrmA увеличивает инфекционность, подавляя воспалительную реакцию хозяина посредством ингибирования обработки IL-1 и IL-18 цистеиновой протеазой каспазой -1. [51] У эукариот растительный серпин ингибирует как метакаспазы [52] , так и папаин-подобную цистеиновую протеазу. [53]

Нетормозящие роли

Неингибиторные внеклеточные серпины также выполняют широкий спектр важных функций. Тироксин-связывающий глобулин и транскортин транспортируют гормоны тироксин и кортизол соответственно. [54] [55] Неингибиторный серпин овальбумин является наиболее распространенным белком в яичном белке . Его точная функция неизвестна, но считается, что он является запасным белком для развивающегося плода . [56] Тепловой шоковый серпин 47 является шапероном , необходимым для правильного сворачивания коллагена . Он действует путем стабилизации тройной спирали коллагена во время его обработки в эндоплазматическом ретикулуме . [57]

Некоторые серпины являются как ингибиторами протеазы, так и выполняют дополнительные функции. Например, ядерный ингибитор цистеиновой протеазы MENT у птиц также действует как молекула ремоделирования хроматина в эритроцитах птиц . [45] [58]

Структура

Диаграмма состояний серпина
Естественное состояние серпинов представляет собой равновесие между полностью напряженным состоянием (слева) и частично расслабленным состоянием (справа). Пятицепочечный А-лист (голубой) содержит две функционально важные области для механизма серпина, брешь и затвор. Реактивная центральная петля (RCL, синяя) существует в динамическом равновесии между полностью открытой конформацией (слева) и конформацией, в которой она частично вставлена ​​в брешь А-листа (справа). ( PDB : 1QLP, 1YXA ​) [59] [60]

Все серпины имеют общую структуру (или складку), несмотря на их различные функции. Все они обычно имеют три β-слоя (называемые A, B и C) и восемь или девять α-спиралей (называемых hA–hI). [29] [30] Наиболее значимыми областями для функции серпина являются A-слой и реактивная центральная петля (RCL). A-слой включает две β-нити , которые находятся в параллельной ориентации с областью между ними, называемой «затвором», и верхней областью, называемой «проломом». RCL образует начальное взаимодействие с целевой протеазой в ингибирующих молекулах. Были решены структуры, показывающие, что RCL либо полностью открыт, либо частично вставлен в A-слой, и серпины, как полагают, находятся в динамическом равновесии между этими двумя состояниями. [8] RCL также осуществляет только временные взаимодействия с остальной частью структуры и, следовательно, является очень гибким и открытым для растворителя. [8]

Определенные структуры серпинов охватывают несколько различных конформаций, что было необходимо для понимания их многоэтапного механизма действия. Поэтому структурная биология сыграла центральную роль в понимании функции и биологии серпинов. [8]

Конформационные изменения и механизм ингибирования

Ингибирующие серпины не ингибируют свои целевые протеазы с помощью типичного конкурентного механизма ( замок и ключ ), используемого большинством небольших ингибиторов протеазы (например, ингибиторы типа Кунитца ). Вместо этого серпины используют необычное конформационное изменение , которое нарушает структуру протеазы и не дает ей завершить катализ. Конформационное изменение включает перемещение RCL на противоположный конец белка и вставку в β-слой A, образуя дополнительную антипараллельную β-цепь. Это переводит серпин из напряженного состояния в расслабленное состояние с более низкой энергией (переход S в R). [7] [8] [61]

Сериновые и цистеиновые протеазы катализируют расщепление пептидной связи двухступенчатым процессом. Первоначально каталитический остаток триады активного центра осуществляет нуклеофильную атаку на пептидную связь субстрата. Это высвобождает новый N-конец и образует ковалентную эфирную связь между ферментом и субстратом. [7] Этот ковалентный комплекс между ферментом и субстратом называется ацил-ферментным промежуточным соединением . Для стандартных субстратов эфирная связь гидролизуется , и новый С-конец высвобождается для завершения катализа. Однако, когда серпин расщепляется протеазой, он быстро подвергается переходу S в R, прежде чем ацил-ферментный промежуточный продукт гидролизуется. [7] Эффективность ингибирования зависит от того факта, что относительная кинетическая скорость конформационного изменения на несколько порядков быстрее, чем гидролиз протеазой.

Поскольку RCL все еще ковалентно присоединен к протеазе через эфирную связь, переход S в R тянет протеазу сверху вниз серпина и искажает каталитическую триаду. Искаженная протеаза может гидролизовать промежуточный ацилфермент исключительно медленно, и поэтому протеаза остается ковалентно присоединенной в течение нескольких дней или недель. [6] Серпины классифицируются как необратимые ингибиторы и как ингибиторы самоубийства , поскольку каждый белок серпина навсегда инактивирует одну протеазу и может функционировать только один раз. [7]

Аллостерическая активация

Схема активации серпина гепарином
Некоторые серпины активируются кофакторами. Серпин- антитромбин имеет RCL (синий), где аргинин P1 (синие палочки) направлен внутрь, предотвращая связывание протеазы. Связывание гепарина (зеленые палочки) заставляет остаток аргинина P1 переворачиваться в открытое положение. Затем целевая протеаза (серая) связывается как с открытым аргинином P1, так и с гепарином. Затем серпин активируется, и гепарин высвобождается. ( PDB : 1TB6, 2ANT, 1TB6, 1EZX ​)

Конформационная подвижность серпинов обеспечивает ключевое преимущество перед статическими ингибиторами протеазы типа «замок и ключ». [34] В частности, функция ингибиторных серпинов может регулироваться аллостерическими взаимодействиями со специфическими кофакторами. Рентгеновские кристаллические структуры антитромбина, кофактора гепарина II , MENT и мышиного антихимотрипсина показывают , что эти серпины принимают конформацию , в которой первые две аминокислоты RCL вставлены в верхнюю часть β-слоя A. Частично вставленная конформация важна, поскольку кофакторы способны конформационно переключать определенные частично вставленные серпины в полностью вытесненную форму. [62] [63] Эта конформационная перестройка делает серпин более эффективным ингибитором.

Архетипическим примером такой ситуации является антитромбин, который циркулирует в плазме в частично вставленном относительно неактивном состоянии. Первичный остаток, определяющий специфичность (аргинин P1), указывает на тело серпина и недоступен для протеазы. При связывании высокоаффинной пентасахаридной последовательности в длинноцепочечном гепарине антитромбин претерпевает конформационное изменение, изгнание RCL и экспозицию аргинина P1. Связанная с гепарином пентасахаридом форма антитромбина является, таким образом, более эффективным ингибитором тромбина и фактора Xa . [64] [65] Кроме того, обе эти коагуляционные протеазы также содержат сайты связывания (называемые экзосайтами ) для гепарина. Гепарин, таким образом, также действует как шаблон для связывания как протеазы, так и серпина, еще больше резко ускоряя взаимодействие между двумя сторонами. После начального взаимодействия образуется конечный комплекс серпина и высвобождается часть гепарина. Это взаимодействие физиологически важно. Например, после повреждения стенки кровеносного сосуда гепарин подвергается воздействию, а антитромбин активируется для контроля реакции свертывания. Понимание молекулярной основы этого взаимодействия позволило разработать фондапаринукс , синтетическую форму пентасахарида гепарина, используемого в качестве антикоагулянта . [66] [67]

Скрытая конформация

Диаграмма латентного состояния серпина
Некоторые серпины могут спонтанно переходить в неактивное латентное состояние. Серпин PAI-1 остается в активной конформации при связывании с витронектином (зеленый). Однако в отсутствие витронектина PAI-1 может перейти в неактивное латентное состояние. Нерасщепленный RCL (синий; неупорядоченные области в виде пунктирных линий) вставляется в A-лист, вытягивая β-нить из C-листа (желтый). ( PDB : 1OC0, 1DVM, 1LJ5 ​)

Некоторые серпины спонтанно подвергаются переходу из S в R без расщепления протеазой, образуя конформацию, называемую латентным состоянием. Латентные серпины не способны взаимодействовать с протеазами и, таким образом, больше не являются ингибиторами протеазы. Конформационное изменение в латентность не совсем то же самое, что переход из S в R расщепленного серпина. Поскольку RCL все еще нетронут, первая нить C-слоя должна отслоиться, чтобы обеспечить полную вставку RCL. [68]

Регуляция перехода латентности может действовать как механизм контроля в некоторых серпинах, таких как PAI-1 . Хотя PAI-1 вырабатывается в ингибирующей S-конформации, он «автоинактивируется», переходя в латентное состояние, если только он не связан с кофактором витронектином . [68] Аналогично, антитромбин также может спонтанно переходить в латентное состояние, как дополнительный механизм модуляции к его аллостерической активации гепарином. [69] Наконец, N-конец тенгпина, серпина из Thermoanaerobacter tengcongensis , необходим для блокировки молекулы в нативном ингибирующем состоянии. Нарушение взаимодействий, осуществляемых N-концевой областью, приводит к спонтанному конформационному изменению этого серпина в латентную конформацию. [70] [71]

Конформационное изменение неингибиторных функций

Некоторые неингибиторные серпины также используют конформационное изменение серпина как часть своей функции. Например, нативная (S) форма тироксин-связывающего глобулина имеет высокое сродство к тироксину, тогда как расщепленная (R) форма имеет низкое сродство. Аналогично, транскортин имеет более высокое сродство к кортизолу, когда находится в своем нативном (S) состоянии, чем в расщепленном (R) состоянии. Таким образом, в этих серпинах расщепление RCL и переход S в R были задействованы для высвобождения лиганда, а не ингибирования протеазы. [54] [55] [72]

В некоторых серпинах переход S в R может активировать клеточные сигнальные события. В этих случаях серпин, который сформировал комплекс со своей целевой протеазой, затем распознается рецептором. Затем событие связывания приводит к нисходящей сигнализации рецептором. [73] Таким образом, переход S в R используется для оповещения клеток о наличии активности протеазы. [73] Это отличается от обычного механизма, посредством которого серпины влияют на сигнализацию просто путем ингибирования протеаз, участвующих в сигнальном каскаде. [47] [48]

Деградация

Когда серпин ингибирует целевую протеазу, он образует постоянный комплекс, от которого необходимо избавиться. Для внеклеточных серпинов конечные комплексы серпин-фермент быстро выводятся из кровообращения. Один из механизмов, посредством которого это происходит у млекопитающих, — это белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности ( LRP ), который связывается с ингибирующими комплексами, созданными антитромбином, PA1-1 и нейросерпином, вызывая клеточный захват . [73] [74] Аналогичным образом, некротический серпин Drosophila разрушается в лизосоме после того, как его транспортирует в клетку рецептор липофорина-1 (гомологичный семейству рецепторов ЛПНП млекопитающих ). [75]

Болезни и серпинопатии

Серпины участвуют в широком спектре физиологических функций, и поэтому мутации в генах, кодирующих их, могут вызывать ряд заболеваний. Мутации, которые изменяют активность, специфичность или агрегационные свойства серпинов, влияют на то, как они функционируют. Большинство заболеваний, связанных с серпинами, являются результатом полимеризации серпинов в агрегаты, хотя также встречаются и другие типы мутаций, связанных с заболеваниями. [8] [76] Расстройство дефицита альфа-1-антитрипсина является одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний . [11] [77]

Бездеятельность или отсутствие

Диаграмма конформации дельта-серпина
Неактивная δ-конформация мутанта антихимотрипсина, связанного с заболеванием (L55P). Четыре остатка RCL (синие; неупорядоченная область в виде пунктирной линии) вставлены в верхнюю часть A-листа. Часть F α-спирали (желтая) раскрутилась и заполняет нижнюю половину A-листа. ( PDB : 1QMN ​)

Поскольку напряженная серпиновая складка имеет высокую энергию, мутации могут привести к ее неправильному изменению в конформации с более низкой энергией (например, расслабленную или латентную) до того, как она правильно выполнит свою ингибирующую роль. [10]

Мутации, которые влияют на скорость или степень вставки RCL в A-слой, могут привести к тому, что серпин подвергнется конформационному изменению S в R до того, как будет задействована протеаза. Поскольку серпин может совершить это конформационное изменение только один раз, полученный в результате ошибочно активированный серпин неактивен и неспособен должным образом контролировать свою целевую протеазу. [10] [78] Аналогичным образом, мутации, которые способствуют ненадлежащему переходу в мономерное латентное состояние, вызывают заболевание, уменьшая количество активного ингибирующего серпина. Например, связанные с заболеванием варианты антитромбина wibble и wobble [79] оба способствуют образованию латентного состояния .

Структура мутанта антихимотрипсина, связанного с заболеванием (L55P), выявила другую, неактивную «δ-конформацию». В δ-конформации четыре остатка RCL вставлены в верхнюю часть β-слоя A. Нижняя половина слоя заполнена в результате частичного переключения одной из α-спиралей (F-спираль) в конформацию β-тяжа, завершая водородную связь β-слоя. [80] Неясно, могут ли другие серпины принимать этот конформер, и имеет ли эта конформация функциональную роль, но предполагается, что δ-конформация может быть принята тироксин-связывающим глобулином во время высвобождения тироксина. [55] Неингибиторные белки, связанные с серпинами, также могут вызывать заболевания при мутации. Например, мутации в SERPINF1 вызывают несовершенный остеогенез типа VI у людей. [81]

При отсутствии необходимого серпина протеаза, которую он обычно регулирует, становится сверхактивной, что приводит к патологиям. [10] Следовательно, простой дефицит серпина (например, нулевая мутация ) может привести к заболеванию. [82] Нокауты генов , особенно у мышей , используются экспериментально для определения нормальных функций серпинов по эффекту их отсутствия. [83]

Изменение специфичности

В некоторых редких случаях изменение одной аминокислоты в RCL серпина изменяет его специфичность для нацеливания на неправильную протеазу. Например, мутация Antitrypsin-Pittsburgh (M358R) заставляет α1-антитрипсин серпин ингибировать тромбин, вызывая нарушение свертываемости крови . [28]

Полимеризация и агрегация

Полимеризация серпина путем замены доменов

Большинство заболеваний серпинов вызваны агрегацией белков и называются «серпинопатиями». [12] [80] Серпины уязвимы к мутациям, вызывающим болезни, которые способствуют образованию неправильно свернутых полимеров из-за их изначально нестабильной структуры. [80] Хорошо охарактеризованные серпинопатии включают дефицит α1-антитрипсина (альфа-1), который может вызывать семейную эмфизему , а иногда и цирроз печени , некоторые семейные формы тромбоза , связанные с дефицитом антитромбина , наследственный ангионевротический отек (НАО) типов 1 и 2 , связанный с дефицитом ингибитора С1 , и семейную энцефалопатию с включениями нейросерпиновых телец (FENIB; редкий тип деменции, вызванный полимеризацией нейросерпина). [11] [12] [84]

Каждый мономер агрегата серпина существует в неактивной, расслабленной конформации (с RCL, вставленным в А-слой). Поэтому полимеры гиперстабильны к температуре и неспособны ингибировать протеазы. Поэтому серпинопатии вызывают патологии, аналогичные другим протеопатиям (например, прионным заболеваниям), посредством двух основных механизмов. [11] [12] Во-первых, отсутствие активного серпина приводит к неконтролируемой активности протеазы и разрушению тканей. Во-вторых, сами гиперстабильные полимеры закупоривают эндоплазматический ретикулум клеток, синтезирующих серпины, что в конечном итоге приводит к гибели клеток и повреждению тканей. В случае дефицита антитрипсина полимеры антитрипсина вызывают гибель клеток печени , что иногда приводит к повреждению печени и циррозу . Внутри клетки полимеры серпина медленно удаляются посредством деградации в эндоплазматическом ретикулуме. [85] Однако детали того, как полимеры серпина вызывают гибель клеток, еще предстоит полностью изучить. [11]

Физиологические полимеры серпина, как полагают, образуются посредством событий обмена доменами , когда сегмент одного белка серпина вставляется в другой. [86] Обмен доменами происходит, когда мутации или факторы окружающей среды вмешиваются в конечные стадии сворачивания серпина в нативное состояние, вызывая неправильное сворачивание высокоэнергетических промежуточных продуктов. [87] Были решены как димерные , так и тримерные структуры обмена доменами. В димере (антитромбина) RCL и часть A-листа включаются в A-лист другой молекулы серпина. [86] Тример с обменом доменами (антитрипсина) образуется посредством обмена совершенно другой области структуры, B-листа (при этом RCL каждой молекулы вставляется в свой собственный A-лист). [88] Также было высказано предположение, что серпины могут образовывать обмены доменами, вставляя RCL одного белка в A-лист другого (полимеризация A-листа). [84] [89] Предполагается, что эти димерные и тримерные структуры с переставленными доменами являются строительными блоками полимерных агрегатов, вызывающих заболевания, но точный механизм до сих пор неясен. [86] [87] [88] [90]

Терапевтические стратегии

Несколько терапевтических подходов используются или находятся в стадии исследования для лечения наиболее распространенной серпинопатии: дефицита антитрипсина. [11] Терапия с усилением антитрипсина одобрена для тяжелой эмфиземы, связанной с дефицитом антитрипсина. [91] В этой терапии антитрипсин очищается из плазмы крови доноров и вводится внутривенно (впервые продавался как Проластин ). [11] [92] Для лечения тяжелой болезни, связанной с дефицитом антитрипсина, трансплантация легких и печени доказала свою эффективность. [11] [93] В моделях на животных нацеливание генов в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках успешно использовалось для исправления дефекта полимеризации антитрипсина и восстановления способности печени млекопитающих секретировать активный антитрипсин. [94] Также были разработаны малые молекулы, которые блокируют полимеризацию антитрипсина in vitro . [95] [96]

Эволюция

Серпины являются наиболее широко распространенным и крупнейшим суперсемейством ингибиторов протеазы. [1] [40] Первоначально считалось, что они ограничены эукариотическими организмами, но с тех пор были обнаружены в бактериях , археях и некоторых вирусах . [36] [37] [97] Остается неясным, являются ли гены прокариот потомками предкового прокариотического серпина или продуктом горизонтального переноса генов от эукариот. Большинство внутриклеточных серпинов принадлежат к одной филогенетической кладе, происходят ли они от растений или животных, что указывает на то, что внутриклеточные и внеклеточные серпины могли разойтись до растений и животных. [98] Исключения включают внутриклеточный серпин теплового шока HSP47, который является шапероном, необходимым для правильного сворачивания коллагена , и циклов между цис-Гольджи и эндоплазматическим ретикулумом . [57]

Ингибирование протеазы считается наследственной функцией, а неингибиторные члены являются результатом эволюционной неофункционализации структуры. Конформационное изменение S в R также было адаптировано некоторыми связывающими серпинами для регулирования сродства к их мишеням. [55]

Распределение

Животное

Человек

Геном человека кодирует 16 кладов серпинов, называемых serpinA - serpinP, включая 29 ингибирующих и 7 неингибирующих белков серпинов. [9] [83] Система наименования человеческих серпинов основана на филогенетическом анализе приблизительно 500 серпинов с 2001 года, с белками, названными serpinXY, где X - клад белка, а Y - номер белка в этом кладе. [1] [36] [83] Функции человеческих серпинов были определены с помощью комбинации биохимических исследований, генетических нарушений человека и моделей мышей с нокаутом . [83]

Специализированные млекопитающие серпины

Было идентифицировано много серпинов млекопитающих , которые не имеют очевидной ортологии с человеческим серпином. Примерами служат многочисленные серпины грызунов (особенно некоторые из внутриклеточных серпинов мышей ), а также маточные серпины . Термин «маточные серпины» относится к членам клады серпинов A, которые кодируются геном SERPINA14. Маточные серпины вырабатываются эндометрием ограниченной группы млекопитающих в кладе Laurasiatheria под влиянием прогестерона или эстрогена . [184] Они, вероятно, не являются функциональными ингибиторами протеиназы и могут функционировать во время беременности, чтобы ингибировать материнские иммунные реакции против зародыша или участвовать в трансплацентарном транспорте. [185]

Насекомое

Геном Drosophila melanogaster содержит 29 генов, кодирующих серпины. Анализ аминокислотной последовательности поместил 14 из этих серпинов в кладу серпинов Q и три в кладу серпинов K, а оставшиеся двенадцать классифицированы как сиротские серпины, не принадлежащие ни к одной кладе. [186] Систему классификации клад трудно использовать для серпинов Drosophila , и вместо этого была принята система номенклатуры, основанная на положении генов серпинов на хромосомах Drosophila . Тринадцать из серпинов Drosophila встречаются в виде изолированных генов в геноме (включая Serpin-27A, см. ниже), а остальные 16 организованы в пять кластеров генов, которые встречаются в позициях хромосом 28D (2 серпина), 42D (5 серпинов), 43A (4 серпина), 77B (3 серпина) и 88E (2 серпина). [186] [187] [188]

Исследования серпинов Drosophila показывают, что Serpin-27A ингибирует протеазу Easter (конечную протеазу в протеолитическом каскаде Nudel, Gastrulation Defective, Snake и Easter) и, таким образом, контролирует дорсовентральное паттернирование . Easter выполняет функцию расщепления Spätzle (лиганд хемокинового типа), что приводит к toll-опосредованной сигнализации. Помимо своей центральной роли в эмбриональном паттернировании, toll-сигнализация также важна для врожденного иммунного ответа у насекомых. Соответственно, serpin-27A также выполняет функцию контроля иммунного ответа насекомых. [48] [189] [190] У Tenebrio molitor (крупный жук) белок (SPN93), включающий два дискретных тандемных домена serpin, выполняет функцию регулирования протеолитического каскада toll. [191]

Нематода

Геном нематодного червя C. elegans содержит 9 серпинов, все из которых лишены сигнальных последовательностей и, следовательно, вероятно, являются внутриклеточными. [192] Однако только 5 из этих серпинов, по-видимому, функционируют как ингибиторы протеазы. [192] Один из них, SRP-6, выполняет защитную функцию и защищает от вызванного стрессом кальпаин -ассоциированного лизосомального разрушения. Кроме того, SRP-6 ингибирует лизосомальные цистеиновые протеазы, высвобождаемые после разрыва лизосом. Соответственно, черви, у которых отсутствует SRP-6, чувствительны к стрессу. В частности, черви с нокаутом SRP-6 погибают при помещении в воду (гипоосмотический стрессовый летальный фенотип или Osl). Поэтому было высказано предположение, что лизосомы играют общую и контролируемую роль в определении судьбы клеток. [193]

Растение

Растительные серпины были среди первых членов суперсемейства, которые были идентифицированы. [194] Белок ячменя серпин Z широко распространен в ячменном зерне и является одним из основных белковых компонентов пива. Геном модельного растения Arabidopsis thaliana содержит 18 генов, подобных серпинам, хотя только 8 из них являются полноразмерными последовательностями серпинов.

Растительные серпины являются мощными ингибиторами химотрипсин-подобных сериновых протеаз млекопитающих in vitro , наиболее изученным примером является ячменный серпин Zx (BSZx), который способен ингибировать трипсин и химотрипсин, а также несколько факторов свертывания крови. [195] Однако близкие родственники химотрипсин-подобных сериновых протеаз отсутствуют в растениях. RCL нескольких серпинов из зерна пшеницы и ржи содержат последовательности повторов поли-Q, аналогичные тем, которые присутствуют в белках запаса проламина эндосперма. [196] [197] Поэтому было высказано предположение, что растительные серпины могут функционировать для ингибирования протеаз насекомых или микробов, которые в противном случае переваривали бы белки запаса зерна. В поддержку этой гипотезы были идентифицированы специфические растительные серпины в соке флоэмы тыквы (CmPS-1) [198] и огурцов. [199] [200] Хотя наблюдалась обратная корреляция между повышением экспрессии CmPS-1 и выживаемостью тлей, эксперименты по кормлению in vitro показали, что рекомбинантный CmPS-1, по-видимому, не влияет на выживаемость насекомых. [198]

Были предложены альтернативные роли и протеазные мишени для серпинов растений. Серпин Arabidopsis , AtSerpin1 (At1g47710; 3LE2 ), опосредует контроль заданного значения запрограммированной гибели клеток, воздействуя на папаин-подобную цистеиновую протеазу «Responsive to Desiccation-21» (RD21). [53] [201] AtSerpin1 также ингибирует метакаспазоподобные протеазы in vitro . [52] Два других серпина Arabidopsis , AtSRP2 (At2g14540) и AtSRP3 (At1g64030), по-видимому, участвуют в ответах на повреждение ДНК. [202]

Грибковый

На сегодняшний день охарактеризован единственный грибной серпин: сельпин из штамма Piromyces spp. E2. Piromyces — это род анаэробных грибов, обнаруженных в кишечнике жвачных животных и важных для переваривания растительного материала. Предполагается, что сельпин является ингибитором и содержит два N-концевых домена докерина в дополнение к своему домену серпина. Докерины обычно встречаются в белках, которые локализуются в грибковой целлюлосоме , большом внеклеточном мультипротеиновом комплексе, который расщепляет целлюлозу. [38] Поэтому предполагается, что сельпин может защищать целлюлосому от растительных протеаз. Некоторые бактериальные серпины также локализуются в целлюлосоме. [203]

Прокариотические

Предсказанные гены серпинов спорадически распределены в прокариотах . Исследования in vitro некоторых из этих молекул показали, что они способны ингибировать протеазы, и предполагается, что они функционируют как ингибиторы in vivo . Несколько прокариотных серпинов обнаружены в экстремофилах . Соответственно, и в отличие от серпинов млекопитающих, эти молекулы обладают повышенной устойчивостью к тепловой денатурации. [204] [205] Точная роль большинства бактериальных серпинов остается неясной, хотя серпин Clostridium thermocellum локализуется в целлюлосоме . Предполагается, что роль серпинов, связанных с целлюлосомой, может заключаться в предотвращении нежелательной активности протеазы против целлюлосомы. [203]

Популярный

Серпины также экспрессируются вирусами как способ обойти иммунную защиту хозяина. [206] В частности, серпины, экспрессируемые вирусами оспы , включая коровью оспу (вакцинию) и кроличью оспу (миксому), представляют интерес из-за их потенциального использования в качестве новых терапевтических средств для лечения иммунных и воспалительных расстройств, а также трансплантационной терапии. [207] [208] Serp1 подавляет врожденный иммунный ответ, опосредованный TLR, и обеспечивает неограниченное выживание сердечного аллотрансплантата у крыс. [207] [209] Crma и Serp2 являются ингибиторами кросс-класса и нацелены как на сериновые (гранзим B; хотя и слабо), так и на цистеиновые протеазы (каспаза 1 и каспаза 8). [210] [211] По сравнению с их аналогами у млекопитающих вирусные серпины содержат значительные делеции элементов вторичной структуры. В частности, у crmA отсутствует D-спираль, а также значительная часть A- и E-спиралей. [212]

Ссылки

  1. ^ abcde Silverman GA, Bird PI, Carrell RW, Church FC, Coughlin PB, Gettins PG, Irving JA, Lomas DA, Luke CJ, Moyer RW, Pemberton PA, Remold-O'Donnell E, Salvesen GS, Travis J, Whisstock JC (сентябрь 2001 г.). «Серпины — это расширяющееся суперсемейство структурно схожих, но функционально разнообразных белков. Эволюция, механизм ингибирования, новые функции и пересмотренная номенклатура». Журнал биологической химии . 276 (36): 33293–33296. doi : 10.1074/jbc.R100016200 . PMID  11435447.
  2. ^ Spence MA, Mortimer MD, Buckle AM, Minh BQ, Jackson CJ (июнь 2021 г.). Echave J (ред.). «Комплексный филогенетический анализ суперсемейства Serpin». Молекулярная биология и эволюция . 38 (7): 2915–2929. doi : 10.1093/molbev/msab081. PMC 8233489. PMID  33744972. 
  3. ^ Carrell RW, Boswell DR (1986). "Serpins: the superfily of plasma serine proteinase inhibitors". В Barrett AJ, Salvesen G (eds.). Proteinase Inhibitors . Исследовательские монографии по клеточной и тканевой физиологии. Том 12. Амстердам: Elsevier Science Publishers BV. С. 403–420. ISBN 0-444-80763-2.
  4. ^ Silverman GA, Whisstock JC, Bottomley SP, Huntington JA, Kaiserman D, Luke CJ, Pak SC, Reichhart JM, Bird PI (август 2010 г.). «Серпины напрягают мускулы: I. Установка зажимов на протеолиз в различных биологических системах». Журнал биологической химии . 285 (32): 24299–24305. doi : 10.1074/jbc.R110.112771 . PMC 2915665. PMID  20498369 . 
  5. ^ Whisstock JC, Silverman GA, Bird PI, Bottomley SP, Kaiserman D, Luke CJ, Pak SC, Reichhart JM, Huntington JA (август 2010 г.). «Серпины напрягают мускулы: II. Структурные аспекты распознавания, полимеризации и транспортных функций целевой пептидазы». Журнал биологической химии . 285 (32): 24307–24312. doi : 10.1074/jbc.R110.141408 . PMC 2915666. PMID  20498368 . 
  6. ^ abcd Huntington JA, Read RJ, Carrell RW (октябрь 2000 г.). «Структура комплекса серпин-протеаза демонстрирует ингибирование деформацией». Nature . 407 (6806): 923–926. Bibcode :2000Natur.407..923H. doi :10.1038/35038119. PMID  11057674. S2CID  205009937.
  7. ^ abcdefg Gettins PG (декабрь 2002 г.). «Структура, механизм и функция серпина». Chemical Reviews . 102 (12): 4751–4804. doi :10.1021/cr010170. PMID  12475206.
  8. ^ abcdefg Whisstock JC, Bottomley SP (декабрь 2006 г.). «Молекулярная гимнастика: структура серпина, сворачивание и неправильное сворачивание». Current Opinion in Structural Biology . 16 (6): 761–768. doi :10.1016/j.sbi.2006.10.005. PMID  17079131.
  9. ^ abcdef Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, Rosado CJ, Langendorf CG, Pike RN, Bird PI, Whisstock JC (2006). "Обзор суперсемейства серпинов". Genome Biology . 7 (5): 216. doi : 10.1186/gb-2006-7-5-216 . PMC 1779521 . PMID  16737556. 
  10. ^ abcde Stein PE, Carrell RW (февраль 1995). «Что дисфункциональные серпины говорят нам о молекулярной подвижности и болезнях?». Nature Structural Biology . 2 (2): 96–113. doi :10.1038/nsb0295-96. PMID  7749926. S2CID  21223825.
  11. ^ abcdefghi Janciauskiene SM, Bals R, Koczulla R, Vogelmeier C, Köhnlein T, Welte T (август 2011 г.). «Открытие α1-антитрипсина и его роль в здоровье и болезни». Респираторная медицина . 105 (8): 1129–1139. doi : 10.1016/j.rmed.2011.02.002 . PMID  21367592.
  12. ^ abcd Carrell RW, Lomas DA (июль 1997). «Конформационное заболевание». Lancet . 350 (9071): 134–138. doi :10.1016/S0140-6736(97)02073-4. PMID  9228977. S2CID  39124185.
  13. ^ Ферми С., Перносси Л. (декабрь 1894 г.). «Untersuchungen uber die фермент, Vergleichende Studie» [Исследования фермента, Сравнительное исследование] (PDF) . Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten (на немецком языке) (18): 83–89. дои : 10.1007/BF02216836. S2CID  24373770.
  14. ^ Шульце Х.У., Гёлльнер И., Хайде К., Шёненбергер М., Швик Г. (август 1955 г.). «За знание альфа-глобулина нормальных сывороток человека». Zeitschrift für Naturforschung B (на немецком языке). 10 (8): 463. doi : 10.1515/znb-1955-0810 . S2CID  95960716.
  15. ^ Petersen TE, Dudeck-Wojciechowska G, Sottrup-Jensen L, Magnusson S (1979). «Первичная структура антитромбина III (кофактора гепарина): частичная гомология между альфа-1-антитрипсином и антитромбином III». В Collen D, Wiman B, Verstraete M (ред.). Физиологические ингибиторы коагуляции и фибринолиза . Амстердам: Elsevier . стр. 43–54.
  16. ^ Carrell R, Owen M, Brennan S, Vaughan L (декабрь 1979). "Карбоксильный концевой фрагмент человеческого альфа-1-антитрипсина от расщепления гидроксиламином: гомология с антитромбином III". Biochemical and Biophysical Research Communications . 91 (3): 1032–1037. doi :10.1016/0006-291X(79)91983-1. PMID  316698.
  17. ^ Hunt LT, Dayhoff MO (июль 1980). «Удивительное новое суперсемейство белков, содержащее овальбумин, антитромбин-III и ингибитор альфа-1-протеиназы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 95 (2): 864–871. doi :10.1016/0006-291X(80)90867-0. PMID  6968211.
  18. ^ Каррелл Р.В., Джеппссон Дж.О., Лорелл CB, Бреннан С.О., Оуэн MC, Воган Л., Босуэлл Д.Р. (июль 1982 г.). «Структура и вариация альфа-1-антитрипсина человека». Природа . 298 (5872): 329–334. дои : 10.1016/0968-0004(85)90011-8. ПМЦ 7172600 . ПМИД  7045697. 
  19. ^ Laurell CB, Eriksson S (март 2013 г.). «Электрофоретический α1-глобулиновый паттерн сыворотки при дефиците α1-антитрипсина. 1963». Copd . 10 (Suppl 1): 3–8. doi : 10.3109/15412555.2013.771956 . PMID  23527532. S2CID  36366089.
  20. ^ Sharp HL, Bridges RA, Krivit W, Freier EF (июнь 1969). «Цирроз, связанный с дефицитом альфа-1-антитрипсина: ранее нераспознанное наследственное заболевание». Журнал лабораторной и клинической медицины . 73 (6): 934–939. PMID  4182334.
  21. ^ "Альфа-1-антитрипсин: молекулярная аномалия варианта S". British Medical Journal . 1 (6002): 130–131. Январь 1976. doi :10.1136/bmj.1.6002.130-a. PMC 1638590. PMID  1082356 . 
  22. ^ Jeppsson JO (июнь 1976). «Замена аминокислот Glu приводит к Lys alpha1-антитрипсину PiZ». FEBS Letters . 65 (2): 195–197. doi : 10.1016/0014-5793(76)80478-4 . PMID  1084290. S2CID  84576569.
  23. ^ Carrell RW, Jeppsson JO, Laurell CB, Brennan SO, Owen MC, Vaughan L, Boswell DR (июль 1982 г.). «Структура и вариации человеческого альфа-1-антитрипсина». Nature . 298 (5872): 329–334. Bibcode :1982Natur.298..329C. doi :10.1038/298329a0. PMID  7045697. S2CID  11904305.
  24. ^ Carrell RW, Boswell DR, Brennan SO, Owen MC (март 1980). «Активный сайт альфа-1-антитрипсина: гомологичный сайт в антитромбине-III». Biochemical and Biophysical Research Communications . 93 (2): 399–402. doi :10.1016/0006-291X(80)91090-6. PMID  6966929.
  25. ^ Джонсон Д., Трэвис Дж. (октябрь 1978 г.). «Структурные доказательства метионина в реактивном сайте ингибитора протеиназы альфа-1 человека». Журнал биологической химии . 253 (20): 7142–7144. doi : 10.1016/S0021-9258(17)34475-7 . PMID  701239.
  26. ^ Jörnvall H, Fish WW, Björk I (октябрь 1979). "The thrombin cleavage site in bovine antithrombin". FEBS Letters . 106 (2): 358–362. Bibcode : 1979FEBSL.106..358J. doi : 10.1016/0014-5793(79)80532-3 . PMID  499520. S2CID  32540550.
  27. ^ Эгеберг О (июнь 1965). «Наследственный дефицит антитромбина, вызывающий тромбофилию». Thrombosis et Diathesis Haemorrhagica . 13 (2): 516–530. doi :10.1055/s-0038-1656297. PMID  14347873. S2CID  42594050.
  28. ^ ab Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW (сентябрь 1983 г.). «Мутация антитрипсина в антитромбин. альфа-1-антитрипсин Питтсбург (358 Met приводит к Arg), фатальное нарушение свертываемости крови». The New England Journal of Medicine . 309 (12): 694–698. doi :10.1056/NEJM198309223091203. PMID  6604220.
  29. ^ ab Loebermann H, Tokuoka R, Deisenhofer J, Huber R (август 1984 г.). «Ингибитор протеиназы альфа-1 человека. Анализ кристаллической структуры двух кристаллических модификаций, молекулярная модель и предварительный анализ последствий для функции». Журнал молекулярной биологии . 177 (3): 531–557. doi :10.1016/0022-2836(84)90298-5. PMID  6332197.
  30. ^ ab Stein PE, Leslie AG, Finch JT, Turnell WG, McLaughlin PJ, Carrell RW (сентябрь 1990 г.). «Кристаллическая структура овальбумина как модель реактивного центра серпинов». Nature . 347 (6288): 99–102. Bibcode :1990Natur.347...99S. doi :10.1038/347099a0. PMID  2395463. S2CID  4342263.
  31. ^ ab Carrell RW, Evans DL, Stein PE (октябрь 1991 г.). «Мобильный реактивный центр серпинов и контроль тромбоза». Nature . 353 (6344): 576–578. Bibcode :1991Natur.353..576C. doi : 10.1038/353576a0 . PMID  1922367. S2CID  4361304.
  32. ^ Mottonen J, Strand A, Symersky J, Sweet RM, Danley DE, Geoghegan KF, Gerard RD, Goldsmith EJ (январь 1992 г.). «Структурная основа латентности ингибитора активатора плазминогена-1». Nature . 355 (6357): 270–273. Bibcode :1992Natur.355..270M. doi :10.1038/355270a0. PMID  1731226. S2CID  4365370.
  33. ^ Austin RC, Rachubinski RA, Ofosu FA, Blajchman MA (май 1991). «Антитромбин-III-Гамильтон, Ala 382 to Thr: вариант антитромбина-III, который действует как субстрат, но не ингибитор альфа-тромбина и фактора Xa». Blood . 77 (10): 2185–2189. doi : 10.1182/blood.V77.10.2185.2185 . PMID  2029579.
  34. ^ abc Huntington JA (август 2006 г.). «Изменяющие форму серпины — преимущества мобильного механизма». Trends in Biochemical Sciences . 31 (8): 427–435. doi :10.1016/j.tibs.2006.06.005. PMID  16820297.
  35. ^ Carrell RW, Read RJ (февраль 2017 г.). «Как серпины транспортируют гормоны и регулируют их высвобождение». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 62 : 133–141. doi :10.1016/j.semcdb.2016.12.007. PMID  28027946.
  36. ^ abc Irving JA, Pike RN, Lesk AM, Whisstock JC (декабрь 2000 г.). «Филогения суперсемейства серпинов: влияние закономерностей сохранения аминокислот на структуру и функцию». Genome Research . 10 (12): 1845–1864. doi : 10.1101/gr.GR-1478R . PMID  11116082.
  37. ^ ab Ирвинг Дж.А., Стинбакерс П.Дж., Леск А.М., Оп ден Кэмп Х.Дж., Пайк Р.Н., Уиссток Дж.К. (ноябрь 2002 г.). «Зерпины у прокариот». Молекулярная биология и эволюция . 19 (11): 1881–1890. doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a004012 . ПМИД  12411597.
  38. ^ ab Steenbakkers PJ, Irving JA, Harhangi HR, Swinkels WJ, Akhmanova A, Dijkerman R, Jetten MS, van der Drift C, Whisstock JC, Op den Camp HJ (август 2008 г.). "Серпин в целлюлосоме анаэробного грибка Piromyces sp. штамм E2". Mycological Research . 112 (Pt 8): 999–1006. doi :10.1016/j.mycres.2008.01.021. hdl : 2066/72679 . PMID  18539447.
  39. ^ Huber R, Carrell RW (ноябрь 1989). «Значение трехмерной структуры альфа-1-антитрипсина для структуры и функции серпинов». Биохимия . 28 (23): 8951–8966. doi :10.1021/bi00449a001. PMID  2690952.
  40. ^ ab Rawlings ND, Tolle DP, Barrett AJ (март 2004 г.). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидазы». The Biochemical Journal . 378 (Pt 3): 705–716. doi :10.1042/BJ20031825. PMC 1224039. PMID  14705960 . 
  41. ^ Barrett AJ, Rawlings ND (апрель 1995). «Семейства и кланы сериновых пептидаз». Архивы биохимии и биофизики . 318 (2): 247–250. doi :10.1006/abbi.1995.1227. PMID  7733651.
  42. ^ Barrett AJ, Rawlings ND (май 2001). «Эволюционные линии цистеиновых пептидаз». Biological Chemistry . 382 (5): 727–733. doi : 10.1515/BC.2001.088 . PMID  11517925. S2CID  37306786.
  43. ^ Irving JA, Pike RN, Dai W, Brömme D, Worrall DM, Silverman GA, Coetzer TH, Dennison C, Bottomley SP, Whisstock JC (апрель 2002 г.). «Доказательства того, что архитектура серпина по своей сути поддерживает ингибирование папаиноподобной цистеиновой протеазы: конструирование альфа(1)-антитрипсина для ингибирования катепсиновых протеаз». Биохимия . 41 (15): 4998–5004. doi :10.1021/bi0159985. PMID  11939796.
  44. ^ ab Schick C, Brömme D, Bartuski AJ, Uemura Y, Schechter NM, Silverman GA (ноябрь 1998 г.). «Реактивная петля сайта серпина SCCA1 необходима для ингибирования цистеиновой протеиназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (23): 13465–13470. Bibcode : 1998PNAS...9513465S. doi : 10.1073/pnas.95.23.13465 . PMC 24842. PMID  9811823 . 
  45. ^ ab McGowan S, Buckle AM, Irving JA, Ong PC, Bashtannyk-Puhalovich TA, Kan WT, Henderson KN, Bulynko YA, Popova EY, Smith AI, Bottomley SP, Rossjohn J, Grigoryev SA, Pike RN, Whisstock JC (июль 2006 г.). "Рентгеновская кристаллическая структура MENT: доказательства функциональных полимеров петлевых листов в конденсации хроматина". The EMBO Journal . 25 (13): 3144–3155. doi :10.1038/sj.emboj.7601201. PMC 1500978 . PMID  16810322. 
  46. ^ Ong PC, McGowan S, Pearce MC, Irving JA, Kan WT, Grigoryev SA, Turk B, Silverman GA, Brix K, Bottomley SP, Whisstock JC, Pike RN (декабрь 2007 г.). «ДНК ускоряет ингибирование человеческого катепсина V серпинами». Журнал биологической химии . 282 (51): 36980–36986. doi : 10.1074/jbc.M706991200 . PMID  17923478.
  47. ^ ab Acosta H, Iliev D, Grahn TH, Gouignard N, Maccarana M, Griesbach J, Herzmann S, Sagha M, Climent M, Pera EM (март 2015 г.). «Серпин PN1 является регулятором обратной связи сигнализации FGF в зародышевом слое и формировании первичной оси». Development . 142 (6): 1146–1158. doi : 10.1242/dev.113886 . PMID  25758225.
  48. ^ abc Hashimoto C, Kim DR, Weiss LA, Miller JW, Morisato D (декабрь 2003 г.). «Пространственная регуляция сигналов развития серпином». Developmental Cell . 5 (6): 945–950. doi : 10.1016/S1534-5807(03)00338-1 . PMID  14667416.
  49. ^ Bird PI (февраль 1999). «Регулирование проапоптотических лейкоцитарных гранул сериновых протеиназ внутриклеточными серпинами». Иммунология и клеточная биология . 77 (1): 47–57. doi :10.1046/j.1440-1711.1999.00787.x. PMID  10101686. S2CID  44268106.
  50. ^ Bird CH, Sutton VR, Sun J, Hirst CE, Novak A, Kumar S, Trapani JA, Bird PI (ноябрь 1998 г.). «Избирательная регуляция апоптоза: ингибитор цитотоксической лимфоцитарной серпиновой протеиназы 9 защищает от апоптоза, опосредованного гранзимом B, не нарушая путь гибели клеток Fas». Молекулярная и клеточная биология . 18 (11): 6387–6398. doi :10.1128/mcb.18.11.6387. PMC 109224. PMID  9774654 . 
  51. ^ Ray CA, Black RA, Kronheim SR, Greenstreet TA, Sleath PR, Salvesen GS, Pickup DJ (май 1992). «Вирусное ингибирование воспаления: вирус коровьей оспы кодирует ингибитор бета-превращающего фермента интерлейкина-1». Cell . 69 (4): 597–604. doi :10.1016/0092-8674(92)90223-Y. PMID  1339309. S2CID  7398844.
  52. ^ ab Веркаммен Д., Беленги Б., ван де Котт Б., Бёненс Т., Гавиган Дж. А., Де Райк Р., Бракеньер А., Инзе Д., Харрис Дж. Л., Ван Бреузегем Ф. (декабрь 2006 г.). «Серпин1 Arabidopsis thaliana является самоубийственным ингибитором метакаспазы 9». Журнал молекулярной биологии . 364 (4): 625–636. дои : 10.1016/j.jmb.2006.09.010. ПМИД  17028019.
  53. ^ ab Lampl N, Budai-Hadrian O, Davydov O, Joss TV, Harrop SJ, Curmi PM, Roberts TH, Fluhr R (апрель 2010 г.). "Arabidopsis AtSerpin1, кристаллическая структура и взаимодействие in vivo с его целевой протеазой, РЕАКТИВНОЙ НА ВЫСЫХАНИЕ-21 (RD21)". Журнал биологической химии . 285 (18): 13550–13560. doi : 10.1074/jbc.M109.095075 . PMC 2859516. PMID  20181955 . 
  54. ^ abc Klieber MA, Underhill C, Hammond GL, Muller YA (октябрь 2007 г.). «Глобулин, связывающий кортикостероиды, структурная основа для транспорта стероидов и высвобождения, вызываемого протеиназой». Журнал биологической химии . 282 (40): 29594–29603. doi : 10.1074/jbc.M705014200 . PMID  17644521.
  55. ^ abcde Zhou A, Wei Z, Read RJ, Carrell RW (сентябрь 2006 г.). «Структурный механизм переноса и высвобождения тироксина в кровь». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (36): 13321–13326. Bibcode : 2006PNAS..10313321Z. doi : 10.1073/pnas.0604080103 . PMC 1557382. PMID  16938877 . 
  56. ^ Huntington JA, Stein PE (май 2001). «Структура и свойства овальбумина». Журнал хроматографии. B, Биомедицинские науки и приложения . 756 (1–2): 189–198. doi :10.1016/S0378-4347(01)00108-6. PMID  11419711.
  57. ^ abc Mala JG, Rose C (ноябрь 2010 г.). «Взаимодействие белка теплового шока 47 с коллагеном и реакция на стресс: нетрадиционная модель шаперона?». Life Sciences . 87 (19–22): 579–586. doi :10.1016/j.lfs.2010.09.024. PMID  20888348.
  58. ^ Григорьев СА, Беднар Дж, Вудкок КЛ (февраль 1999). «MENT, гетерохроматиновый белок, который опосредует укладку хроматина более высокого порядка, является новым членом семейства серпинов». Журнал биологической химии . 274 (9): 5626–5636. doi : 10.1074/jbc.274.9.5626 . PMID  10026180.
  59. ^ Elliott PR, Lomas DA, Carrell RW, Abrahams JP (август 1996 г.). «Ингибирующая конформация реактивной петли альфа-1-антитрипсина». Nature Structural Biology . 3 (8): 676–681. doi :10.1038/nsb0896-676. PMID  8756325. S2CID  22976014.
  60. ^ Horvath AJ, Irving JA, Rossjohn J, Law RH, Bottomley SP, Quinsey NS, Pike RN, Coughlin PB, Whisstock JC (декабрь 2005 г.). «Мышиный ортолог человеческого антихимотрипсина: структурная парадигма для серпинов клады A3». Журнал биологической химии . 280 (52): 43168–43178. doi : 10.1074/jbc.M505598200 . PMID  16141197.
  61. ^ Whisstock JC, Skinner R, Carrell RW, Lesk AM (февраль 2000 г.). «Конформационные изменения в серпинах: I. Нативные и расщепленные конформации альфа(1)-антитрипсина». Журнал молекулярной биологии . 296 (2): 685–699. doi :10.1006/jmbi.1999.3520. PMID  10669617.
  62. ^ Jin L, Abrahams JP, Skinner R, Petitou M, Pike RN, Carrell RW (декабрь 1997 г.). «Антикоагулянтная активация антитромбина гепарином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14683–14688. Bibcode : 1997PNAS...9414683J. doi : 10.1073 /pnas.94.26.14683 . PMC 25092. PMID  9405673. 
  63. ^ Whisstock JC, Pike RN, Jin L, Skinner R, Pei XY, Carrell RW, Lesk AM (сентябрь 2000 г.). «Конформационные изменения в серпинах: II. Механизм активации антитромбина гепарином». Журнал молекулярной биологии . 301 (5): 1287–1305. doi :10.1006/jmbi.2000.3982. PMID  10966821.
  64. ^ Li W, Johnson DJ, Esmon CT, Huntington JA (сентябрь 2004 г.). «Структура тройного комплекса антитромбин-тромбин-гепарин раскрывает антитромботический механизм гепарина». Nature Structural & Molecular Biology . 11 (9): 857–862. doi :10.1038/nsmb811. PMID  15311269. S2CID  28790576.
  65. ^ Джонсон DJ, Ли W, Адамс TE, Хантингтон JA (май 2006). «Структура фактора Xa антитромбина S195A-гепарина раскрывает аллостерический механизм активации антитромбина». Журнал EMBO . 25 (9): 2029–2037. doi :10.1038/sj.emboj.7601089. PMC 1456925. PMID  16619025 . 
  66. ^ Walenga JM, Jeske WP, Samama MM, Frapaise FX, Bick RL, Fareed J (март 2002 г.). «Фондапаринукс: синтетический пентасахарид гепарина как новый антитромботический агент». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 11 (3): 397–407. doi :10.1517/13543784.11.3.397. PMID  11866668. S2CID  24796086.
  67. ^ Petitou M, van Boeckel CA (июнь 2004 г.). «Синтетический пентасахарид, связывающий антитромбин III, теперь является лекарством! Что будет дальше?». Angewandte Chemie . 43 (24): 3118–3133. doi :10.1002/anie.200300640. PMID  15199558.
  68. ^ ab Lindahl TL, Sigurdardottir O, Wiman B (сентябрь 1989 г.). «Стабильность ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1)». Тромбоз и гемостаз . 62 (2): 748–751. doi :10.1055/s-0038-1646895. PMID  2479113. S2CID  19433778.
  69. ^ Mushunje A, Evans G, Brennan SO, Carrell RW, Zhou A (декабрь 2004 г.). «Латентный антитромбин и его обнаружение, образование и оборот в кровообращении». Журнал тромбоза и гемостаза . 2 (12): 2170–2177. doi : 10.1111/j.1538-7836.2004.01047.x . PMID  15613023. S2CID  43029244.
  70. ^ Zhang Q, Buckle AM, Law RH, Pearce MC, Cabrita LD, Lloyd GJ, Irving JA, Smith AI, Ruzyla K, Rossjohn J, Bottomley SP, Whisstock JC (июль 2007 г.). «N-конец серпина, tengpin, функционирует для захвата метастабильного нативного состояния». EMBO Reports . 8 (7): 658–663. doi :10.1038/sj.embor.7400986. PMC 1905895. PMID  17557112 . 
  71. ^ Zhang Q, Law RH, Bottomley SP, Whisstock JC, Buckle AM ​​(март 2008). «Структурная основа полимеризации петлевого C-листа в серпинах». Журнал молекулярной биологии . 376 (5): 1348–1359. doi :10.1016/j.jmb.2007.12.050. PMID  18234218.
  72. ^ Pemberton PA, Stein PE, Pepys MB, Potter JM, Carrell RW (ноябрь 1988 г.). «Гормонсвязывающие глобулины подвергаются конформационным изменениям серпина при воспалении». Nature . 336 (6196): 257–258. Bibcode :1988Natur.336..257P. doi :10.1038/336257a0. PMID  3143075. S2CID  4326356.
  73. ^ abc Cao C, Lawrence DA, Li Y, Von Arnim CA, Herz J, Su EJ, Makarova A, Hyman BT, Strickland DK, Zhang L (май 2006 г.). «Эндоцитарный рецептор LRP вместе с tPA и PAI-1 координирует Mac-1-зависимую миграцию макрофагов». The EMBO Journal . 25 (9): 1860–1870. doi :10.1038/sj.emboj.7601082. PMC 1456942 . PMID  16601674. 
  74. ^ Jensen JK, Dolmer K, Gettins PG (июль 2009 г.). «Специфичность связывания белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности, с различными конформационными состояниями ингибитора активатора плазминогена-1 серпинов клады E и протеиназы нексина-1». Журнал биологической химии . 284 (27): 17989–17997. doi : 10.1074/jbc.M109.009530 . PMC 2709341. PMID  19439404 . 
  75. ^ Soukup SF, Culi J, Gubb D (июнь 2009 г.). Rulifson E (ред.). «Поглощение некротического серпина у Drosophila melanogaster через рецептор липофорина-1». PLOS Genetics . 5 (6): e1000532. doi : 10.1371/journal.pgen.1000532 . PMC 2694266. PMID  19557185 . 
  76. ^ Kaiserman D, Whisstock JC, Bird PI (декабрь 2006 г.). «Механизмы дисфункции серпина при заболеваниях». Expert Reviews in Molecular Medicine . 8 (31): 1–19. doi :10.1017/S1462399406000184. PMID  17156576. S2CID  20760165.
  77. ^ de Serres FJ (ноябрь 2002 г.). «Всемирное расовое и этническое распределение дефицита альфа1-антитрипсина: резюме анализа опубликованных генетических эпидемиологических исследований». Chest . 122 (5): 1818–1829. doi :10.1378/chest.122.5.1818. PMID  12426287.
  78. ^ Hopkins PC, Carrell RW, Stone SR (август 1993). «Эффекты мутаций в шарнирной области серпинов». Биохимия . 32 (30): 7650–7657. doi :10.1021/bi00081a008. PMID  8347575.
  79. ^ Beauchamp NJ, Pike RN, Daly M, Butler L, Makris M, Dafforn TR, Zhou A, Fitton HL, Preston FE, Peake IR, Carrell RW (октябрь 1998 г.). «Antithrombins Wibble and Wobble (T85M/K): архетипические конформационные заболевания с in vivo латентным переходом, тромбозом и активацией гепарина». Blood . 92 (8): 2696–2706. doi :10.1182/blood.V92.8.2696. PMID  9763552.
  80. ^ abc Gooptu B, Hazes B, Chang WS, Dafforn TR, Carrell RW, Read RJ, Lomas DA (январь 2000 г.). «Неактивная конформация серпинового альфа(1)-антихимотрипсина указывает на двухэтапную вставку реактивной петли: последствия для ингибиторной функции и конформационного заболевания». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (1): 67–72. Bibcode : 2000PNAS... 97 ...67G. doi : 10.1073/pnas.97.1.67 . PMC 26617. PMID  10618372. 
  81. ^ ab Homan EP, Rauch F, Grafe I, Lietman C, Doll JA, Dawson B, Bertin T, Napierala D, Morello R, Gibbs R, White L, Miki R, Cohn DH, Crawford S, Travers R, Glorieux FH, Lee B (декабрь 2011 г.). «Мутации в SERPINF1 вызывают несовершенный остеогенез VI типа». Journal of Bone and Mineral Research . 26 (12): 2798–2803. doi :10.1002/jbmr.487. PMC 3214246 . PMID  21826736. 
  82. ^ Fay WP, Parker AC, Condrey LR, Shapiro AD (июль 1997 г.). «Дефицит ингибитора активатора плазминогена человека-1 (PAI-1): характеристика большой родословной с нулевой мутацией в гене PAI-1». Blood . 90 (1): 204–208. doi : 10.1182/blood.V90.1.204 . PMID  9207454.
  83. ^ abcdef Heit C, Jackson BC, McAndrews M, Wright MW, Thompson DC, Silverman GA, Nebert DW, Vasiliou V (октябрь 2013 г.). «Обновление суперсемейства генов SERPIN человека и мыши». Human Genomics . 7 (1): 22. doi : 10.1186/1479-7364-7-22 . PMC 3880077 . PMID  24172014. 
  84. ^ ab Lomas DA, Evans DL, Finch JT, Carrell RW (июнь 1992 г.). «Механизм накопления Z альфа 1-антитрипсина в печени». Nature . 357 (6379): 605–607. Bibcode :1992Natur.357..605L. doi :10.1038/357605a0. PMID  1608473. S2CID  4359543.
  85. ^ Kroeger H, Miranda E, MacLeod I, Pérez J, Crowther DC, Marciniak SJ, Lomas DA (август 2009 г.). «Деградация, связанная с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD), и аутофагия совместно разрушают полимерогенные мутантные серпины». Журнал биологической химии . 284 (34): 22793–22802. doi : 10.1074/jbc.M109.027102 . PMC 2755687. PMID  19549782 . 
  86. ^ abc Yamasaki M, Li W, Johnson DJ, Huntington JA (октябрь 2008 г.). «Кристаллическая структура стабильного димера раскрывает молекулярную основу полимеризации серпина». Nature . 455 (7217): 1255–1258. Bibcode :2008Natur.455.1255Y. doi :10.1038/nature07394. PMID  18923394. S2CID  205215121.
  87. ^ ab Bottomley SP (сентябрь 2011 г.). «Структурное разнообразие неправильного сворачивания α1-антитрипсина». EMBO Reports . 12 (10): 983–984. doi :10.1038/embor.2011.187. PMC 3185355. PMID  21921939 . 
  88. ^ ab Yamasaki M, Sendall TJ, Pearce MC, Whisstock JC, Huntington JA (сентябрь 2011 г.). «Молекулярная основа дефицита α1-антитрипсина, выявленная с помощью структуры тримера с измененным доменом». EMBO Reports . 12 (10): 1011–1017. doi :10.1038/embor.2011.171. PMC 3185345. PMID  21909074 . 
  89. ^ Chang WS, Whisstock J, Hopkins PC, Lesk AM, Carrell RW, Wardell MR (январь 1997 г.). «Важность высвобождения цепи 1C для механизма полимеризации ингибирующих серпинов». Protein Science . 6 (1): 89–98. doi :10.1002/pro.5560060110. PMC 2143506 . PMID  9007980. 
  90. ^ Miranda E, Pérez J, Ekeowa UI, Hadzic N, Kalsheker N, Gooptu B, Portmann B, Belorgey D, Hill M, Chambers S, Teckman J, Alexander GJ, Marciniak SJ, Lomas DA (сентябрь 2010 г.). «Новое моноклональное антитело для характеристики патогенных полимеров при заболеваниях печени, связанных с дефицитом альфа1-антитрипсина». Гепатология . 52 (3): 1078–1088. doi :10.1002/hep.23760. PMID  20583215. S2CID  8188156.
  91. ^ Sandhaus RA (октябрь 2004 г.). «дефицит альфа-1-антитрипсина. 6: новые и появляющиеся методы лечения дефицита альфа-1-антитрипсина». Thorax . 59 (10): 904–909. doi :10.1136/thx.2003.006551. PMC 1746849. PMID  15454659 . 
  92. ^ Льюис EC (сентябрь 2012 г.). «Расширение клинических показаний для терапии α(1)-антитрипсином». Молекулярная медицина . 18 (6): 957–970. doi :10.2119/molmed.2011.00196. PMC 3459478. PMID  22634722 . 
  93. ^ Fregonese L, Stolk J (июнь 2008 г.). « Наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина и его клинические последствия». Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 : 16. doi : 10.1186/1750-1172-3-16 . PMC 2441617. PMID  18565211. 
  94. ^ Юса К., Рашид С.Т., Стрик-Маршан Х., Варела I, Лю П.К., Пашон Д.Э., Миранда Э., Ордоньес А., Ханнан Н.Р., Роухани Ф.Дж., Дарче С., Александр Г., Марчиняк С.Дж., Фусаки Н., Хасегава М., Холмс MC , Ди Санто Дж.П., Ломас Д.А., Брэдли А., Валье Л. (октябрь 2011 г.). «Направленная генная коррекция дефицита α1-антитрипсина в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках». Природа . 478 (7369): 391–394. Бибкод : 2011Natur.478..391Y. дои : 10.1038/nature10424. ПМК 3198846 . ПМИД  21993621. 
  95. ^ Mallya M, Phillips RL, Saldanha SA, Gooptu B, Brown SC, Termine DJ, Shirvani AM, Wu Y, Sifers RN, Abagyan R, Lomas DA (ноябрь 2007 г.). «Малые молекулы блокируют полимеризацию Z-альфа1-антитрипсина и увеличивают клиренс внутриклеточных агрегатов». Journal of Medicinal Chemistry . 50 (22): 5357–5363. doi :10.1021/jm070687z. PMC 2631427 . PMID  17918823. 
  96. ^ Gosai SJ, Kwak JH, Luke CJ, Long OS, King DE, Kovatch KJ, Johnston PA, Shun TY, Lazo JS, Perlmutter DH, Silverman GA, Pak SC (ноябрь 2010 г.). "Автоматизированный скрининг лекарственных препаратов на живом животном с высоким содержанием с использованием C. elegans, экспрессирующих склонный к агрегации серпин α1-антитрипсин Z". PLOS ONE . 5 (11): e15460. Bibcode : 2010PLoSO...515460G. doi : 10.1371/journal.pone.0015460 . PMC 2980495. PMID  21103396 . 
  97. ^ Cabrita LD, Irving JA, Pearce MC, Whisstock JC, Bottomley SP (сентябрь 2007 г.). «Аэропин из экстремофила Pyrobaculum aerophilum обходит ловушку неправильного сворачивания серпина». Журнал биологической химии . 282 (37): 26802–26809. doi : 10.1074/jbc.M705020200 . PMID  17635906.
  98. ^ Fluhr R, Lampl N, Roberts TH (май 2012). «Ингибиторы протеазы серпина в биологии растений». Physiologia Plantarum . 145 (1): 95–102. doi :10.1111/j.1399-3054.2011.01540.x. PMID  22085334.
  99. ^ Stoller JK, Aboussouan LS (2005). «Дефицит альфа-1-антитрипсина». Lancet . 365 (9478): 2225–2236. doi :10.1016/S0140-6736(05)66781-5. PMID  15978931. S2CID  54415934.
  100. ^ Münch J, Ständker L, Adermann K, Schulz A, Schindler M, Chinnadurai R, Pöhlmann S, Chaipan C, Biet T, Peters T, Meyer B, Wilhelm D, Lu H, Jing W, Jiang S, Forssmann WG, Kirchhoff F (апрель 2007 г.). «Открытие и оптимизация естественного ингибитора входа ВИЧ-1, нацеленного на пептид слияния gp41». Cell . 129 (2): 263–275. doi : 10.1016/j.cell.2007.02.042 . PMID  17448989.
  101. ^ Gooptu B, Dickens JA, Lomas DA (февраль 2014 г.). «Молекулярная и клеточная патология дефицита α₁-антитрипсина». Trends in Molecular Medicine . 20 (2): 116–127. doi :10.1016/j.molmed.2013.10.007. PMID  24374162.
  102. ^ Seixas S, Suriano G, Carvalho F, Seruca R, Rocha J, Di Rienzo A (февраль 2007 г.). «Разнообразие последовательностей в проксимальном подкластере 14q32.1 SERPIN: доказательства естественного отбора, благоприятствующего псевдогенизации SERPINA2». Молекулярная биология и эволюция . 24 (2): 587–598. doi : 10.1093/molbev/msl187 . PMID  17135331.
  103. ^ Kalsheker NA (сентябрь 1996 г.). «Альфа-1-антихимотрипсин». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 28 (9): 961–964. doi :10.1016/1357-2725(96)00032-5. PMID  8930118. S2CID  11230631.
  104. ^ Сантамария М, Пардо-Саганта А, Альварес-Азиаин Л, Ди Скала М, Цянь С, Прието Дж, Авила М.А. (апрель 2013 г.). «Ядерный α1-антхимотрипсин способствует конденсации хроматина и ингибирует пролиферацию клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека». Гастроэнтерология . 144 (4): 818–828.e4. дои : 10.1053/j.gastro.2012.12.029 . ПМИД  23295442.
  105. ^ Чжан С., Янчаускиене С. (апрель 2002 г.). «Многофункциональные возможности белков: альфа1-антихимотрипсин и корреляция с болезнью Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 4 (2): 115–122. doi :10.3233/JAD-2002-4206. PMID  12214135.
  106. ^ Chao J, Stallone JN, Liang YM, Chen LM, Wang DZ, Chao L (июль 1997 г.). «Каллистатин — новый мощный вазодилататор». Журнал клинических исследований . 100 (1): 11–17. doi :10.1172/JCI119502. PMC 508159. PMID  9202051 . 
  107. ^ Miao RQ, Agata J, Chao L, Chao J (ноябрь 2002 г.). «Каллистатин — новый ингибитор ангиогенеза и роста опухолей». Blood . 100 (9): 3245–3252. doi : 10.1182/blood-2002-01-0185 . PMID  12384424.
  108. ^ Liu Y, Bledsoe G, Hagiwara M, Shen B, Chao L, Chao J (октябрь 2012 г.). «Истощение эндогенного каллистатина усугубляет почечный и сердечно-сосудистый окислительный стресс, воспаление и ремоделирование органов». American Journal of Physiology. Renal Physiology . 303 (8): F1230–F1238. doi :10.1152/ajprenal.00257.2012. PMC 3469672 . PMID  22811485. 
  109. ^ Geiger M (март 2007). «Ингибитор белка C, серпин с функциями внутри и вне сосудистой биологии». Тромбоз и гемостаз . 97 (3): 343–347. doi :10.1160/th06-09-0488. PMID  17334499. S2CID  4828322.
  110. ^ Баумгертнер П., Гейгер М., Цизенисс С., Маллейер Дж., Хантингтон Дж. А., Хохрайнер К., Билек Э., Стокельхубер М., Лаубер К., Шерфельд Д., Швилле П., Вельделе К., Бейер К., Энгельманн Б. (ноябрь 2007 г.). «Фосфатидилэтаноламин критически поддерживает интернализацию ингибитора проникающего в клетку протеина С». Журнал клеточной биологии . 179 (4): 793–804. дои : 10.1083/jcb.200707165. ПМК 2080921 . ПМИД  18025309. 
  111. ^ Uhrin P, Dewerchin M, Hilpert M, Chrenek P, Schöfer C, Zechmeister-Machhart M, Krönke G, Vales A, Carmeliet P, Binder BR, Geiger M (декабрь 2000 г.). «Нарушение гена ингибитора белка C приводит к нарушению сперматогенеза и мужскому бесплодию». Журнал клинических исследований . 106 (12): 1531–1539. doi :10.1172/JCI10768. PMC 381472. PMID  11120760 . 
  112. ^ Han MH, Hwang SI, Roy DB, Lundgren DH, Price JV, Ousman SS, Fernald GH, Gerlitz B, Robinson WH, Baranzini SE, Grinnell BW, Raine CS, Sobel RA, Han DK, Steinman L (февраль 2008 г.). «Протеомный анализ активных поражений рассеянного склероза выявляет терапевтические цели». Nature . 451 (7182): 1076–1081. Bibcode :2008Natur.451.1076H. doi :10.1038/nature06559. PMID  18278032. S2CID  4421395.
  113. ^ Torpy DJ, Ho JT (август 2007 г.). «Полиморфизмы гена кортикостероидсвязывающего глобулина: клинические проявления и связи с идиопатическими расстройствами хронической усталости». Клиническая эндокринология . 67 (2): 161–167. doi : 10.1111/j.1365-2265.2007.02890.x . PMID  17547679. S2CID  43352358.
  114. ^ Bartalena L, Robbins J (1992). «Изменения в белках транспорта тиреоидных гормонов и их клинические последствия». Thyroid . 2 (3): 237–245. doi :10.1089/thy.1992.2.237. PMID  1422238.
  115. ^ Persani L (сентябрь 2012 г.). «Клинический обзор: Центральный гипотиреоз: патогенные, диагностические и терапевтические проблемы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 97 (9): 3068–3078. doi : 10.1210/jc.2012-1616 . PMID  22851492.
  116. ^ Кумар Р., Сингх В. П., Бейкер К. М. (июль 2007 г.). «Внутриклеточная ренин-ангиотензиновая система: новая парадигма». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 18 (5): 208–214. doi :10.1016/j.tem.2007.05.001. PMID  17509892. S2CID  24041932.
  117. ^ Tanimoto K, Sugiyama F, Goto Y, Ishida J, Takimoto E, Yagami K, Fukamizu A, Murakami K (декабрь 1994 г.). «Мыши с дефицитом ангиотензиногена и гипотензией». Журнал биологической химии . 269 (50): 31334–31337. doi : 10.1016/S0021-9258(18)31697-1 . PMID  7989296.
  118. ^ Женемайтер X, Хименес-Рокепло AP, Селерье Дж, Корвол П (1999). «Варианты ангиотензиногена и гипертония человека». Текущие отчеты о гипертонии . 1 (1): 31–41. дои : 10.1007/s11906-999-0071-0. PMID  10981040. S2CID  42614761.
  119. ^ Sethi AA, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A (июль 2003 г.). «Полиморфизм гена ангиотензиногена, плазменный ангиотензиноген и риск гипертонии и ишемической болезни сердца: метаанализ». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 23 (7): 1269–1275. doi : 10.1161/01.ATV.0000079007.40884.5C . PMID  12805070.
  120. ^ Диксон ME, Зигмунд CD (июль 2006 г.). «Генетическая основа гипертонии: пересмотр ангиотензиногена». Гипертония . 48 (1): 14–20. doi : 10.1161/01.HYP.0000227932.13687.60 . PMID  16754793.
  121. ^ Frazer JK, Jackson DG, Gaillard JP, Lutter M, Liu YJ, Banchereau J , Capra JD, Pascual V (октябрь 2000 г.). «Идентификация centerin: a novel human germinal center B cell-restricted serpin». European Journal of Immunology . 30 (10): 3039–3048. doi : 10.1002/1521-4141(200010)30:10<3039::AID-IMMU3039>3.0.CO;2-H . PMID  11069088.
  122. ^ Paterson MA, Horvath AJ, Pike RN, Coughlin PB (август 2007 г.). «Молекулярная характеристика centerin, a germinal center cell serpin». The Biochemical Journal . 405 (3): 489–494. doi :10.1042/BJ20070174. PMC 2267310. PMID  17447896 . 
  123. ^ Paterson MA, Hosking PS, Coughlin PB (июль 2008 г.). «Экспрессия серпинового центрина определяет фенотип зародышевого центра при В-клеточных лимфомах». American Journal of Clinical Pathology . 130 (1): 117–126. doi : 10.1309/9QKE68QU7B825A3U . PMID  18550480.
  124. ^ Ashton-Rickardt PG (апрель 2013 г.). «Возникающая роль ингибиторов сериновой протеазы в иммунитете Т-лимфоцитов и за его пределами». Immunology Letters . 152 (1): 65–76. doi :10.1016/j.imlet.2013.04.004. PMID  23624075.
  125. ^ Han X, Fiehler R, Broze GJ (ноябрь 2000 г.). «Характеристика ингибитора протеазы, зависящего от белка Z». Blood . 96 (9): 3049–3055. doi :10.1182/blood.V96.9.3049. PMID  11049983.
  126. ^ Хида К, Вада Дж, Эгучи Дж, Чжан Х, Баба М, Сейда А, Хашимото И, Окада Т, Ясухара А, Накацука А, Шиката К, Хорай С, Футами Дж, Ватанабэ Е, Мацуки Ю, Хирамацу Р, Акаги С., Макино Х., Канвар Ю.С. (июль 2005 г.). «Ингибитор сериновой протеазы висцеральной жировой ткани: уникальный инсулин-сенсибилизирующий адипоцитокин при ожирении». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (30): 10610–10615. Бибкод : 2005PNAS..10210610H. дои : 10.1073/pnas.0504703102 . ПМЦ 1180799 . PMID  16030142. 
  127. ^ Feng R, Li Y, Wang C, Luo C, Liu L, Chuo F, Li Q, Sun C (октябрь 2014 г.). «Высокие уровни васпина у субъектов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа: метаанализ». Diabetes Research and Clinical Practice . 106 (1): 88–94. doi :10.1016/j.diabres.2014.07.026. PMID  25151227.
  128. ^ Remold-O'Donnell E, Chin J, Alberts M (июнь 1992 г.). «Последовательность и молекулярная характеристика ингибитора эластазы моноцитов/нейтрофилов человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (12): 5635–5639. Bibcode : 1992PNAS...89.5635R. doi : 10.1073 /pnas.89.12.5635 . PMC 49347. PMID  1376927. 
  129. ^ Benarafa C, Priebe GP, Remold-O'Donnell E (август 2007 г.). «Ингибитор нейтрофильной сериновой протеазы serpinb1 сохраняет защитные функции легких при инфекции Pseudomonas aeruginosa». Журнал экспериментальной медицины . 204 (8): 1901–1909. doi :10.1084/jem.20070494. PMC 2118684. PMID  17664292 . 
  130. ^ Antalis TM, La Linn M, Donnan K, Mateo L, Gardner J, Dickinson JL, Buttigieg K, Suhrbier A (июнь 1998 г.). «Ингибитор активации плазминогена ингибитор сериновой протеиназы (серпин) типа 2 защищает от вирусных цитопатических эффектов с помощью конститутивного интерферона альфа/бета прайминга». Журнал экспериментальной медицины . 187 (11): 1799–1811. doi :10.1084/jem.187.11.1799. PMC 2212304. PMID  9607921 . 
  131. ^ Zhao A, Yang Z, Sun R, Grinchuk V, Netzel-Arnett S, Anglin IE, Driesbaugh KH, Notari L, Bohl JA, Madden KB, Urban JF, Antalis TM, Shea-Donohue T (июнь 2013 г.). «SerpinB2 имеет решающее значение для иммунитета Th2 против кишечной нематодной инфекции». Журнал иммунологии . 190 (11): 5779–5787. doi :10.4049/jimmunol.1200293. PMC 4068334. PMID  23630350 . 
  132. ^ Dougherty KM, Pearson JM, Yang AY, Westrick RJ, Baker MS, Ginsburg D (январь 1999). «Ген ингибитора активатора плазминогена-2 не требуется для нормального развития или выживания мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (2): 686–691. Bibcode : 1999PNAS...96..686D. doi : 10.1073 /pnas.96.2.686 . PMC 15197. PMID  9892694. 
  133. ^ Takeda A, Yamamoto T, Nakamura Y, Takahashi T, Hibino T (февраль 1995 г.). «Антиген плоскоклеточной карциномы является мощным ингибитором цистеиновой протеиназы катепсина L». FEBS Letters . 359 (1): 78–80. Bibcode : 1995FEBSL.359...78T. doi : 10.1016/0014-5793(94)01456-b . PMID  7851535. S2CID  35146299.
  134. ^ ab Turato C, Pontisso P (март 2015 г.). "SERPINB3 (ингибитор серпиновой пептидазы, клад B (овальбумин), член 3)". Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . 19 (3): 202–209. doi : 10.4267/2042/56413 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMC 4430857. PMID  25984243 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  135. ^ ab Сивапрасад Ю, Аскью DJ, Эриксен М.Б., Гибсон AM, Стир М.Т., Брандт Э.Б., Басс С.А., Дэйнс М.О., Чакир Дж., Стрингер К.Ф., Верт С.Е., Уитсетт Дж.А., Ле Крас Т.Д., Уиллс-Карп М., Сильверман Г.А., Хурана Херши ГК (январь 2011 г.). «Неизбыточная роль мышиного Serpinb3a в индукции выработки слизи при астме». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 127 (1): 254–61, 261.e1–6. дои : 10.1016/j.jaci.2010.10.009. ПМК 3058372 . ПМИД  21126757. 
  136. ^ Schick C, Kamachi Y, Bartuski AJ, Cataltepe S, Schechter NM, Pemberton PA, Silverman GA (январь 1997 г.). «Антиген 2 плоскоклеточной карциномы — это новый серпин, который ингибирует химотрипсин-подобные протеиназы катепсин G и химазу тучных клеток». Журнал биологической химии . 272 ​​(3): 1849–1855. doi : 10.1074/jbc.272.3.1849 . PMID  8999871.
  137. ^ Teoh SS, Whisstock JC, Bird PI (апрель 2010 г.). «Маспин (SERPINB5) является облигатным внутриклеточным серпином». Журнал биологической химии . 285 (14): 10862–10869. doi : 10.1074/jbc.M109.073171 . PMC 2856292. PMID  20123984 . 
  138. ^ Zou Z, Anisowicz A, Hendrix MJ, Thor A, Neveu M, Sheng S, Rafidi K, Seftor E, Sager R (январь 1994). "Маспин, серпин с опухолеподавляющей активностью в эпителиальных клетках молочной железы человека". Science . 263 (5146): 526–529. Bibcode :1994Sci...263..526Z. doi :10.1126/science.8290962. PMID  8290962.
  139. ^ abc Teoh SS, Vieusseux J, Prakash M, Berkowicz S, Luu J, Bird CH, Law RH, Rosado C, Price JT, Whisstock JC, Bird PI (2014). «Маспин не требуется для эмбрионального развития или подавления опухолей». Nature Communications . 5 : 3164. Bibcode :2014NatCo...5.3164T. doi :10.1038/ncomms4164. PMC 3905777 . PMID  24445777. 
  140. ^ Gao F, Shi HY, Daughty C, Cella N, Zhang M (апрель 2004 г.). «Маспин играет важную роль в раннем эмбриональном развитии». Development . 131 (7): 1479–1489. doi : 10.1242/dev.01048 . PMID  14985257.
  141. ^ Scott FL, Hirst CE, Sun J, Bird CH, Bottomley SP, Bird PI (март 1999). «Внутриклеточный ингибитор серпиновой протеиназы 6 экспрессируется в моноцитах и ​​гранулоцитах и ​​является мощным ингибитором азурофильной гранулярной протеазы, катепсина G». Blood . 93 (6): 2089–2097. doi :10.1182/blood.V93.6.2089.406k10_2089_2097. PMID  10068683.
  142. ^ Tan J, Prakash MD, Kaiserman D, Bird PI (июль 2013 г.). «Отсутствие SERPINB6A вызывает нейросенсорную потерю слуха с множественными гистопатологиями во внутреннем ухе мыши». The American Journal of Pathology . 183 (1): 49–59. doi :10.1016/j.ajpath.2013.03.009. PMID  23669344.
  143. ^ Scarff KL, Ung KS, Nandurkar H, Crack PJ, Bird CH, Bird PI (май 2004 г.). «Целенаправленное нарушение SPI3/Serpinb6 не приводит к дефектам развития или роста, дисфункции лейкоцитов или восприимчивости к инсульту». Молекулярная и клеточная биология . 24 (9): 4075–4082. doi :10.1128/MCB.24.9.4075-4082.2004. PMC 387772. PMID  15082799 . 
  144. ^ Sirmaci A, Erbek S, Price J, Huang M, Duman D, Cengiz FB, Bademci G, Tokgöz-Yilmaz S, Hişmi B, Ozdağ H, Oztürk B, Kulaksizoğlu S, Yildirim E, Kokotas H, Grigoriadou M, Petersen MB, Shahin H, Kanaan M, King MC, Chen ZY, Blanton SH, Liu XZ, Zuchner S, Akar N, Tekin M (май 2010 г.). «Укороченная мутация в SERPINB6 связана с аутосомно-рецессивной несиндромной сенсоневральной потерей слуха». American Journal of Human Genetics . 86 (5): 797–804. doi :10.1016/j.ajhg.2010.04.004. PMC 2869020. PMID  20451170 . 
  145. ^ Miyata T, Inagi R, Nangaku M, Imasawa T, Sato M, Izuhara Y, Suzuki D, Yoshino A, Onogi H, Kimura M, Sugiyama S, Kurokawa K (март 2002 г.). «Сверхэкспрессия серпинового мегсина индуцирует прогрессивную пролиферацию и расширение мезангиальных клеток». The Journal of Clinical Investigation . 109 (5): 585–593. doi :10.1172/JCI14336. PMC 150894 . PMID  11877466. 
  146. ^ ab Miyata T, Li M, Yu X, Hirayama N (май 2007 г.). «Ген мегсина: его геномный анализ, патобиологические функции и терапевтические перспективы». Current Genomics . 8 (3): 203–208. doi :10.2174/138920207780833856. PMC 2435355 . PMID  18645605. 
  147. ^ Кубо А (август 2014 г.). «Ладонно-подошвенный кератоз типа Нагасима: распространенный азиатский тип, вызванный дефицитом ингибитора протеазы SERPINB7». Журнал исследовательской дерматологии . 134 (8): 2076–2079. doi : 10.1038/jid.2014.156 . PMID  25029323.
  148. ^ Dahlen JR, Jean F, Thomas G, Foster DC, Kisiel W (январь 1998 г.). «Ингибирование растворимого рекомбинантного фурина ингибитором протеиназы человека 8». Журнал биологической химии . 273 (4): 1851–1854. doi : 10.1074/jbc.273.4.1851 . PMID  9442015.
  149. ^ Sun J, Bird CH, Sutton V, McDonald L, Coughlin PB, De Jong TA, Trapani JA, Bird PI (ноябрь 1996 г.). «Ингибитор цитозольного гранзима B, связанный с вирусным апоптотическим регулятором цитокинового ответа модификатором A, присутствует в цитотоксических лимфоцитах». Журнал биологической химии . 271 (44): 27802–27809. doi : 10.1074/jbc.271.44.27802 . PMID  8910377.
  150. ^ Zhang M, Park SM, Wang Y, Shah R, Liu N, Murmann AE, Wang CR, Peter ME, Ashton-Rickardt PG (апрель 2006 г.). «Ингибитор сериновой протеазы 6 защищает цитотоксические Т-клетки от самоповреждения, обеспечивая целостность цитотоксических гранул». Immunity . 24 (4): 451–461. doi : 10.1016/j.immuni.2006.02.002 . PMID  16618603.
  151. ^ Rizzitelli A, Meuter S, Vega Ramos J, Bird CH, Mintern JD, Mangan MS, Villadangos J, Bird PI (октябрь 2012 г.). «У мышей с дефицитом Serpinb9 (Spi6) нарушена перекрестная презентация антигена, опосредованная дендритными клетками». Иммунология и клеточная биология . 90 (9): 841–851. doi :10.1038/icb.2012.29. PMID  22801574. S2CID  39276036.
  152. ^ Riewald M, Chuang T, Neubauer A, Riess H, Schleef RR (февраль 1998 г.). «Экспрессия бомапина, нового человеческого серпина, в нормальном/злокачественном кроветворении и в моноцитарных клеточных линиях THP-1 и AML-193». Blood . 91 (4): 1256–1262. doi : 10.1182/blood.V91.4.1256 . PMID  9454755.
  153. ^ ab Askew DJ, Cataltepe S, Kumar V, Edwards C, Pace SM, Howarth RN, Pak SC, Askew YS, Brömme D, Luke CJ, Whisstock JC, Silverman GA (август 2007 г.). "SERPINB11 — новый неингибиторный внутриклеточный серпин. Распространенные полиморфизмы отдельных нуклеотидов в каркасе ухудшают конформационные изменения". The Journal of Biological Chemistry . 282 (34): 24948–24960. doi : 10.1074/jbc.M703182200 . PMID  17562709.
  154. ^ Finno CJ, Stevens C, Young A, Affolter V, Joshi NA, Ramsay S, Bannasch DL (апрель 2015 г.). "Вариант сдвига рамки считывания SERPINB11, связанный с новым фенотипом, специфичным для копыт у пони Коннемара". PLOS Genetics . 11 (4): e1005122. doi : 10.1371/journal.pgen.1005122 . PMC 4395385 . PMID  25875171. 
  155. ^ Askew YS, Pak SC, Luke CJ, Askew DJ, Cataltepe S, Mills DR, Kato H, Lehoczky J, Dewar K, Birren B, Silverman GA (декабрь 2001 г.). «SERPINB12 — новый представитель семейства человеческих ov-серпинов, который широко экспрессируется и ингибирует трипсиноподобные сериновые протеиназы». Журнал биологической химии . 276 (52): 49320–49330. doi : 10.1074/jbc.M108879200 . PMID  11604408.
  156. ^ Welss T, Sun J, Irving JA, Blum R, Smith AI, Whisstock JC, Pike RN, von Mikecz A, Ruzicka T, Bird PI, Abts HF (июнь 2003 г.). «Hurpin является селективным ингибитором лизосомального катепсина L и защищает кератиноциты от апоптоза, вызванного ультрафиолетом». Биохимия . 42 (24): 7381–7389. doi :10.1021/bi027307q. PMID  12809493.
  157. ^ Ishiguro K, Kojima T, Kadomatsu K, Nakayama Y, Takagi A, Suzuki M, Takeda N, Ito M, Yamamoto K, Matsushita T, Kusugami K, Muramatsu T, Saito H (октябрь 2000 г.). «Полный дефицит антитромбина у мышей приводит к эмбриональной летальности». The Journal of Clinical Investigation . 106 (7): 873–878. doi :10.1172/JCI10489. PMC 517819 . PMID  11018075. 
  158. ^ Patnaik MM, Moll S (ноябрь 2008 г.). «Наследственный дефицит антитромбина: обзор». Гемофилия . 14 (6): 1229–1239. doi : 10.1111/j.1365-2516.2008.01830.x . PMID  19141163. S2CID  20768425.
  159. ^ Huntington JA (июль 2011 г.). «Структура, функция и дисфункция серпина». Журнал тромбоза и гемостаза . 9 (Приложение 1): 26–34. doi : 10.1111/j.1538-7836.2011.04360.x . PMID  21781239. S2CID  1020630.
  160. ^ Vicente CP, He L, Pavão MS, Tollefsen DM (декабрь 2004 г.). «Антитромботическая активность дерматансульфата у мышей с дефицитом кофактора гепарина II». Кровь . 104 (13): 3965–3970. doi : 10.1182/blood-2004-02-0598 . PMID  15315969.
  161. ^ Айхара К, Адзума Х, Акаике М, Икеда Ю, Сата М, Такамори Н, Яги С, Ивасе Т, Сумитомо Ю, Кавано Х, Ямада Т, Фукуда Т, Мацумото Т, Секине К, Сато Т, Накамичи Ю, Ямамото Ю., Ёсимура К., Ватанабэ Т., Накамура Т., Оомидзу А., Цукада М., Хаяши Х., Судо Т., Като С., Мацумото Т. (июнь 2007 г.). «Зависимая от штамма эмбриональная летальность и чрезмерное ремоделирование сосудов у мышей с дефицитом кофактора гепарина II». Журнал клинических исследований . 117 (6): 1514–1526. дои : 10.1172/JCI27095. ПМК 1878511 . PMID  17549254. 
  162. ^ Cale JM, Lawrence DA (сентябрь 2007 г.). «Структурно-функциональные связи ингибитора активатора плазминогена-1 и его потенциал в качестве терапевтического агента». Current Drug Targets . 8 (9): 971–981. doi :10.2174/138945007781662337. PMID  17896949.
  163. ^ Lino MM, Atanasoski S, Kvajo M, Fayard B, Moreno E, Brenner HR, Suter U, Monard D (апрель 2007 г.). «У мышей с отсутствием протеазы nexin-1 наблюдается замедленное структурное и функциональное восстановление после сдавливания седалищного нерва». The Journal of Neuroscience . 27 (14): 3677–3685. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0277-07.2007 . PMC 6672422 . PMID  17409231. 
  164. ^ Murer V, Spetz JF, Hengst U, Altrogge LM, de Agostini A, Monard D (март 2001 г.). «Дефекты мужской фертильности у мышей, лишенных ингибитора сериновой протеазы протеазы нексина-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (6): 3029–3033. Bibcode : 2001PNAS ...98.3029M. doi : 10.1073/pnas.051630698 . PMC 30601. PMID  11248026. 
  165. ^ Люти А., Ван дер Путтен Х., Боттери Ф.М., Мансуи И.М., Мейнс М., Фрей У., Сансиг Г., Портет С., Шмутц М., Шредер М., Нитш С., Лоран Дж. П., Монар Д. (июнь 1997 г.). «Эндогенный ингибитор сериновой протеазы модулирует эпилептическую активность и долговременное потенцирование гиппокампа». Журнал неврологии . 17 (12): 4688–4699. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-12-04688.1997 . ПМЦ 6573330 . ПМИД  9169529. 
  166. ^ ab Doll JA, Stellmach VM, Bouck NP, Bergh AR, Lee C, Abramson LP, Cornwell ML, Pins MR, Borensztajn J, Crawford SE (июнь 2003 г.). «Фактор, полученный из пигментного эпителия, регулирует сосудистую сеть и массу простаты и поджелудочной железы». Nature Medicine . 9 (6): 774–780. doi :10.1038/nm870. PMID  12740569. S2CID  5967666.
  167. ^ Becerra SP, Perez-Mediavilla LA, Weldon JE, Locatelli-Hoops S, Senanayake P, Notari L, Notario V, Hollyfield JG (ноябрь 2008 г.). «Фактор, полученный из пигментного эпителия, связывается с гиалуронаном. Картирование сайта связывания гиалуронана». Журнал биологической химии . 283 (48): 33310–33320. doi : 10.1074/jbc.M801287200 . PMC 2586245. PMID  18805795 . 
  168. ^ Андреу-Агулло С, Моранте-Редолат Х.М., Дельгадо AC, Фариньяс I (декабрь 2009 г.). «Фактор сосудистой ниши PEDF модулирует Notch-зависимую стволовость в субэпендимальной зоне взрослых». Природная неврология . 12 (12): 1514–1523. дои : 10.1038/nn.2437. PMID  19898467. S2CID  5332822.
  169. ^ Wiman B, Collen D (сентябрь 1979). «О механизме реакции между человеческим альфа-2-антиплазмином и плазмином». Журнал биологической химии . 254 (18): 9291–9297. doi : 10.1016/S0021-9258(19)86843-6 . PMID  158022.
  170. ^ Lijnen HR, Okada K, Matsuo O, Collen D, Dewerchin M (апрель 1999). «Дефицит гена альфа2-антиплазмина у мышей связан с повышенным фибринолитическим потенциалом без явного кровотечения». Blood . 93 (7): 2274–2281. doi :10.1182/blood.V93.7.2274. PMID  10090937.
  171. ^ Carpenter SL, Mathew P (ноябрь 2008 г.). «Альфа2-антиплазмин и его дефицит: нарушение баланса фибринолиза». Гемофилия . 14 (6): 1250–1254. doi : 10.1111/j.1365-2516.2008.01766.x . PMID  19141165. S2CID  205295156.
  172. ^ Favier R, Aoki N, de Moerloose P (июль 2001 г.). «Врожденные дефициты ингибитора альфа(2)-плазмина: обзор». British Journal of Haematology . 114 (1): 4–10. doi : 10.1046/j.1365-2141.2001.02845.x . PMID  11472338. S2CID  71010865.
  173. ^ Beinrohr L, Harmat V, Dobó J, Lörincz Z, Gál P, Závodszky P (июль 2007 г.). «Структура домена серпина ингибитора C1 раскрывает вероятный механизм потенцирования гепарина и конформационного заболевания». Журнал биологической химии . 282 (29): 21100–21109. doi : 10.1074/jbc.M700841200 . hdl : 10831/92835 . PMID  17488724.
  174. ^ Mollnes TE, Jokiranta TS, Truedsson L, Nilsson B, Rodriguez de Cordoba S, Kirschfink M (сентябрь 2007 г.). «Анализ комплемента в 21 веке». Молекулярная иммунология . 44 (16): 3838–3849. doi :10.1016/j.molimm.2007.06.150. hdl : 10261/61732 . PMID  17768101.
  175. ^ Triggianese P, Chimenti MS, Toubi E, Ballanti E, Guarino MD, Perricone C, Perricone R (август 2015 г.). «Аутоиммунная сторона наследственного ангионевротического отека: взгляд на патогенез». Autoimmunity Reviews . 14 (8): 665–669. doi :10.1016/j.autrev.2015.03.006. PMID  25827463.
  176. ^ Nagai N, Hosokawa M, Itohara S, Adachi E, Matsushita T, Hosokawa N, Nagata K (сентябрь 2000 г.). «Эмбрионная летальность мышей с нокаутом молекулярного шаперона hsp47 связана с дефектами биосинтеза коллагена». The Journal of Cell Biology . 150 (6): 1499–1506. doi :10.1083/jcb.150.6.1499. PMC 2150697 . PMID  10995453. 
  177. ^ Marini JC, Reich A, Smith SM (август 2014 г.). «Несовершенный остеогенез из-за мутаций в неколлагеновых генах: уроки биологии формирования костей». Current Opinion in Pediatrics . 26 (4): 500–507. doi : 10.1097 /MOP.00000000000000117. PMC 4183132. PMID  25007323. 
  178. ^ Байерс PH, Пайотт SM (1 января 2012 г.). «Рецессивно наследуемые формы несовершенного остеогенеза». Annual Review of Genetics . 46 : 475–497. doi :10.1146/annurev-genet-110711-155608. PMID  23145505.
  179. ^ Osterwalder T, Cinelli P, Baici A, Pennella A, Krueger SR, Schrimpf SP, Meins M, Sonderegger P (январь 1998). «Аксонально секретируемый ингибитор сериновой протеиназы, нейросерпин, ингибирует активаторы плазминогена и плазмин, но не тромбин». Журнал биологической химии . 273 (4): 2312–2321. doi : 10.1074/jbc.273.4.2312 . PMID  9442076.
  180. ^ Crowther DC (июль 2002 г.). «Семейные конформационные заболевания и слабоумие». Human Mutation . 20 (1): 1–14. doi : 10.1002/humu.10100 . PMID  12112652. S2CID  22326349.
  181. ^ Belorgey D, Hägglöf P, Karlsson-Li S, Lomas DA (1 марта 2007 г.). «Неправильное сворачивание белков и серпинопатии». Prion . 1 (1): 15–20. doi :10.4161/pri.1.1.3974. PMC 2633702 . PMID  19164889. 
  182. ^ Ozaki K, Nagata M, Suzuki M, Fujiwara T, Miyoshi Y, Ishikawa O, Ohigashi H, Imaoka S, Takahashi E, Nakamura Y (июль 1998 г.). «Выделение и характеристика нового гена, специфичного для поджелудочной железы человека, pancpin, который подавляется в клетках рака поджелудочной железы». Genes, Chromosomes & Cancer . 22 (3): 179–185. doi :10.1002/(SICI)1098-2264(199807)22:3<179::AID-GCC3>3.0.CO;2-T. PMID  9624529. S2CID  9525421.
  183. ^ Loftus SK, Cannons JL, Incao A, Pak E, Chen A, Zerfas PM, Bryant MA, Biesecker LG, Schwartzberg PL, Pavan WJ (сентябрь 2005 г.). "Апоптоз ацинарных клеток у мышей с дефицитом Serpini2, моделирующих недостаточность поджелудочной железы". PLOS Genetics . 1 (3): e38. doi : 10.1371/journal.pgen.0010038 . PMC 1231717. PMID  16184191 . 
  184. ^ Padua MB, Kowalski AA, Cañas MY, Hansen PJ (февраль 2010 г.). «Молекулярная филогения маточных серпинов и ее связь с эволюцией плацентации». FASEB Journal . 24 (2): 526–537. doi : 10.1096/fj.09-138453 . PMID  19825977. S2CID  9248169.
  185. ^ Падуя МБ, Хансен П.Дж. (октябрь 2010 г.). «Эволюция и функция серпинов матки (SERPINA14)». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 64 (4): 265–274. дои : 10.1111/j.1600-0897.2010.00901.x . ПМИД  20678169.
  186. ^ ab Reichhart JM (декабрь 2005 г.). «Вершина другого айсберга: Drosophila serpins». Trends in Cell Biology . 15 (12): 659–665. doi :10.1016/j.tcb.2005.10.001. PMID  16260136.
  187. ^ Tang H, Kambris Z, Lemaitre B, Hashimoto C (октябрь 2008 г.). «Серпин, регулирующий иммунную меланизацию в дыхательной системе дрозофилы». Developmental Cell . 15 (4): 617–626. doi :10.1016/j.devcel.2008.08.017. PMC 2671232. PMID  18854145 . 
  188. ^ Scherfer C, Tang H, Kambris Z, Lhocine N, Hashimoto C, Lemaitre B (ноябрь 2008 г.). «Drosophila Serpin-28D регулирует активность фенолоксидазы гемолимфы и пигментацию взрослых особей». Developmental Biology . 323 (2): 189–196. doi : 10.1016/j.ydbio.2008.08.030 . PMID  18801354.
  189. ^ Рашлоу С (январь 2004). «Дорсовентральное паттернирование: серпин наконец-то приколот». Current Biology . 14 (1): R16–R18. Bibcode : 2004CBio...14..R16R. doi : 10.1016/j.cub.2003.12.015 . PMID  14711428.
  190. ^ Ligoxygakis P, Roth S, Reichhart JM (декабрь 2003 г.). «Серпин регулирует формирование дорсально-вентральной оси у эмбриона дрозофилы». Current Biology . 13 (23): 2097–2102. Bibcode :2003CBio...13.2097L. doi : 10.1016/j.cub.2003.10.062 . PMID  14654000.
  191. ^ Jiang R, Zhang B, Kurokawa K, So YI, Kim EH, Hwang HO, Lee JH, Shiratsuchi A, Zhang J, Nakanishi Y, Lee HS, Lee BL (октябрь 2011 г.). «93-кДа двухдоменный ингибитор сериновой протеазы (Serpin) имеет регуляторную функцию в каскаде протеолитических сигналов Toll жука». Журнал биологической химии . 286 (40): 35087–35095. doi : 10.1074/jbc.M111.277343 . PMC 3186399. PMID  21862574 . 
  192. ^ ab Pak SC, Kumar V, Tsu C, Luke CJ, Askew YS, Askew DJ, Mills DR, Brömme D, Silverman GA (апрель 2004 г.). «SRP-2 — это ингибитор кросс-класса, который участвует в постэмбриональном развитии нематоды Caenorhabditis elegans: начальная характеристика клады L серпинов». Журнал биологической химии . 279 (15): 15448–15459. doi : 10.1074/jbc.M400261200 . PMID  14739286.
  193. ^ Luke CJ, Pak SC, Askew YS, Naviglia TL, Askew DJ, Nobar SM, Vetica AC, Long OS, Watkins SC, Stolz DB, Barstead RJ, Moulder GL, Brömme D, Silverman GA (сентябрь 2007 г.). «Внутриклеточный серпин регулирует некроз, ингибируя индукцию и последствия лизосомального повреждения». Cell . 130 (6): 1108–1119. doi :10.1016/j.cell.2007.07.013. PMC 2128786 . PMID  17889653. 
  194. ^ Hejgaard J, Rasmussen SK, Brandt A, SvendsenI (1985). "Гомология последовательностей между белком эндосперма ячменя Z и ингибиторами протеазы семейства альфа-1-антитрипсина". FEBS Lett . 180 (1): 89–94. Bibcode : 1985FEBSL.180...89H. doi : 10.1016/0014-5793(85)80238-6 . S2CID  84790014.
  195. ^ Dahl SW, Rasmussen SK, Petersen LC, Hejgaard J (сентябрь 1996 г.). «Ингибирование факторов свертывания крови рекомбинантным ячменным серпином BSZx». FEBS Letters . 394 (2): 165–168. Bibcode : 1996FEBSL.394..165D. doi : 10.1016/0014-5793(96)00940-4 . PMID  8843156.
  196. ^ Hejgaard J (январь 2001 г.). «Ингибирующие серпины из ржаного зерна с глутамином в качестве остатков P1 и P2 в реактивном центре». FEBS Letters . 488 (3): 149–153. Bibcode : 2001FEBSL.488..149H. doi : 10.1016/S0014-5793(00)02425-X . PMID  11163762. S2CID  27933086.
  197. ^ Ostergaard H, Rasmussen SK, Roberts TH, Hejgaard J (октябрь 2000 г.). «Ингибирующие серпины из зерна пшеницы с реактивными центрами, напоминающими богатые глутамином повторы белков хранения проламина. Клонирование и характеристика пяти основных молекулярных форм». Журнал биологической химии . 275 (43): 33272–33279. doi : 10.1074/jbc.M004633200 . PMID  10874043.
  198. ^ ab Yoo BC, Aoki K, Xiang Y, Campbell LR, Hull RJ, Xoconostle-Cázares B, Monzer J, Lee JY, Ullman DE, Lucas WJ (ноябрь 2000 г.). «Характеристика серпина-1 флоэмы cucurbita maxima (CmPS-1). Ингибитор эластазы, регулируемый развитием». Журнал биологической химии . 275 (45): 35122–35128. doi : 10.1074/jbc.M006060200 . PMID  10960478.
  199. ^ la Cour Petersen M, Hejgaard J, Thompson GA, Schulz A (декабрь 2005 г.). «Cucurbit phloem serpins are graft-transmissive and seem to be resistent to the turning in sie element-companion cell complex». Journal of Experimental Botany . 56 (422): 3111–3120. doi : 10.1093/jxb/eri308 . PMID  16246856.
  200. ^ Roberts TH, Hejgaard J (февраль 2008 г.). «Серпины в растениях и зеленых водорослях». Functional & Integrative Genomics . 8 (1): 1–27. doi :10.1007/s10142-007-0059-2. PMID  18060440. S2CID  22960858.
  201. ^ Lampl N, Alkan N, Davydov O, Fluhr R (май 2013). «Управление заданной точкой активности протеазы RD21 с помощью AtSerpin1 контролирует гибель клеток у Arabidopsis». The Plant Journal . 74 (3): 498–510. doi : 10.1111/tpj.12141 . PMID  23398119.
  202. ^ Ahn JW, Atwell BJ, Roberts TH (май 2009 г.). «Гены серпина AtSRP2 и AtSRP3 необходимы для нормальной чувствительности роста к алкилирующему агенту ДНК у Arabidopsis». BMC Plant Biology . 9 : 52. doi : 10.1186/1471-2229-9-52 . PMC 2689219. PMID  19426562 . 
  203. ^ ab Kang S, Barak Y, Lamed R, Bayer EA, Morrison M (июнь 2006 г.). «Функциональный репертуар прокариотических целлюлосом включает суперсемейство ингибиторов сериновых протеиназ серпинов». Молекулярная микробиология . 60 (6): 1344–1354. doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05182.x . PMID  16796673. S2CID  23738804.
  204. ^ Irving JA, Cabrita LD, Rossjohn J, Pike RN, Bottomley SP, Whisstock JC (апрель 2003 г.). «Кристаллическая структура 1,5 A прокариотического серпина: управление конформационными изменениями в нагретой среде». Structure . 11 (4): 387–397. doi : 10.1016/S0969-2126(03)00057-1 . PMID  12679017.
  205. ^ Fulton KF, Buckle AM, Cabrita LD, Irving JA, Butcher RE, Smith I, Reeve S, Lesk AM, Bottomley SP, Rossjohn J, Whisstock JC (март 2005 г.). «Кристаллическая структура высокого разрешения нативного термостабильного серпина раскрывает сложный механизм, лежащий в основе перехода от напряженного к расслабленному». Журнал биологической химии . 280 (9): 8435–8442. doi : 10.1074/jbc.M410206200 . PMID  15590653.
  206. ^ Turner PC, Moyer RW (сентябрь 2002 г.). «Иммуномодуляторы поксвируса: функциональные данные из животных моделей». Virus Research . 88 (1–2): 35–53. doi :10.1016/S0168-1702(02)00119-3. PMID  12297326.
  207. ^ ab Richardson J, Viswanathan K, Lucas A (январь 2006 г.). «Серпины, сосудистая система и вирусная терапия». Frontiers in Bioscience . 11 : 1042–1056. doi : 10.2741/1862 . PMID  16146796.
  208. ^ Jiang J, Arp J, Kubelik D, Zassoko R, Liu W, Wise Y, Macaulay C, Garcia B, McFadden G, Lucas AR, Wang H (ноябрь 2007 г.). «Индукция неопределенной выживаемости сердечного аллотрансплантата коррелирует с подавлением toll-like рецепторов 2 и 4 после лечения ингибитором сериновой протеазы-1 (Serp-1)». Трансплантация . 84 (9): 1158–1167. doi : 10.1097/01.tp.0000286099.50532.b0 . PMID  17998872. S2CID  20168458.
  209. ^ Dai E, Guan H, Liu L, Little S, McFadden G, Vaziri S, Cao H, Ivanova IA, Bocksch L, Lucas A (май 2003 г.). «Serp-1, вирусный противовоспалительный серпин, регулирует клеточную сериновую протеиназу и реакции серпина на сосудистое повреждение». Журнал биологической химии . 278 (20): 18563–18572. doi : 10.1074/jbc.M209683200 . PMID  12637546.
  210. ^ Turner PC, Sancho MC, Thoennes SR, Caputo A, Bleackley RC, Moyer RW (август 1999 г.). «Вирус миксомы Serp2 является слабым ингибитором гранзима B и интерлейкин-1бета-превращающего фермента in vitro и в отличие от CrmA не может блокировать апоптоз в клетках, инфицированных вирусом коровьей оспы». Journal of Virology . 73 (8): 6394–6404. doi :10.1128/JVI.73.8.6394-6404.1999. PMC 112719 . PMID  10400732. 
  211. ^ Мунусвами-Рамануджам Г., Хан К.А., Лукас А.Р. (декабрь 2006 г.). «Вирусные противовоспалительные реагенты: потенциал для лечения артритных и васкулитных расстройств». Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets . 6 (4): 331–343. doi :10.2174/187153006779025720. PMID  17214579.
  212. ^ Renatus M, Zhou Q, Stennicke HR, Snipas SJ, Turk D, Bankston LA, Liddington RC, Salvesen GS (июль 2000 г.). «Кристаллическая структура апоптотического супрессора CrmA в его расщепленной форме». Structure . 8 (7): 789–797. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00165-9 . PMID  10903953.

Внешние ссылки

Найдите слово serpin в Викисловаре, бесплатном словаре.