stringtranslate.com

Альфа-2 адренергический рецептор

Альфа -2 ( α 2 ) адренергический рецептор (или адренорецептор) представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR), связанный с G i- гетеротримерным G-белком . Он состоит из трех высоко гомологичных подтипов, включая α 2A- , α 2B- и α 2C - адренергический . Некоторые виды, кроме человека, также экспрессируют четвертый α2D -адренергический рецептор. [1] Катехоламины , такие как норадреналин (норадреналин) и адреналин (адреналин), передают сигнал через α 2 -адренергический рецептор в центральной и периферической нервной системе .

Клеточная локализация

α2А - адренергический рецептор локализован в следующих структурах центральной нервной системы (ЦНС): [2]

Тогда как α2B - адренорецептор локализован в следующих структурах ЦНС: [2]

а адренергический рецептор α2C локализован в структурах ЦНС: [ 2]

Последствия

α 2 -адренергический рецептор обычно расположен на сосудистых пресинаптических окончаниях, где он ингибирует высвобождение норадреналина (норадреналина) в форме отрицательной обратной связи. [3] Он также локализован на гладкомышечных клетках некоторых кровеносных сосудов, например, в кожных артериолах или венах, где он расположен рядом с более обильным α 1 -адренергическим рецептором. [3] α2 - адренергический рецептор связывает как норадреналин, высвобождаемый симпатическими постганглионарными волокнами , так и адреналин (адреналин), высвобождаемый мозговым веществом надпочечников , связывая норадреналин с несколько более высоким сродством. [4] Он имеет несколько общих функций с α 1 -адренергическим рецептором , но также обладает собственными специфическими эффектами. Агонисты (активаторы) α 2 -адренергических рецепторов часто используются в анестезии , где они оказывают седативный эффект , миорелаксацию и аналгезию посредством воздействия на центральную нервную систему (ЦНС). [5]

В головном мозге α2 - адренергические рецепторы могут быть локализованы либо пре-, либо постсинаптически, причем большинство рецепторов оказываются постсинаптическими. [6] Например, подтип адренергических рецепторов α 2A является постсинаптическим в префронтальной коре , и эти рецепторы усиливают когнитивные и исполнительные функции, ингибируя открытие калиевых каналов цАМФ, тем самым усиливая префронтальные связи и активацию нейронов. [7] α 2A -адренергический агонист, гуанфацин , в настоящее время используется для лечения когнитивных расстройств префронтальной коры, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). [8]

Общий

Общие эффекты включают в себя:

Индивидуальный

Индивидуальные действия рецептора α2 включают :

Сигнальный каскад

α-субъединица ингибирующего G-белка — G i диссоциирует от G-белка [19] и связывается с аденилатциклазой . Это вызывает инактивацию аденилатциклазы, что приводит к уменьшению количества цАМФ , вырабатываемого из АТФ, что приводит к снижению внутриклеточного цАМФ. PKA не может активироваться цАМФ, поэтому белки, такие как киназа фосфорилазы , не могут фосфорилироваться с помощью PKA. В частности, киназа фосфорилазы отвечает за фосфорилирование и активацию гликогенфосфорилазы , фермента, необходимого для расщепления гликогена. Таким образом, в этом пути последующий эффект инактивации аденилатциклазы заключается в уменьшении распада гликогена.

Релаксация моторики желудочно-кишечного тракта происходит за счет пресинаптического торможения [16] , при котором медиаторы ингибируют дальнейшее высвобождение за счет гомотропных эффектов.

Агонисты
Частичные агонисты
Антагонисты

Агонисты

Норадреналин имеет более высокое сродство к рецептору α2, чем адреналин , и, следовательно, меньше влияет на функции последнего. [16] Неселективные α2 - агонисты включают антигипертензивный препарат клонидин , [16] который можно использовать для снижения артериального давления и уменьшения приливов, связанных с менопаузой. Клонидин также успешно применяется при показаниях, превосходящих ожидаемые от простого препарата, снижающего кровяное давление: недавно он показал положительные результаты у детей с СДВГ , у которых наблюдались тики в результате лечения препаратами, стимулирующими ЦНС , такими как Adderall XR. или метилфенидат ; [28] клонидин также помогает облегчить симптомы отмены опиоидов . [29] Гипотензивный эффект клонидина первоначально объяснялся его агонистическим действием на пресинаптические α 2 рецепторы, которые действуют как понижающий регулятор количества норадреналина, высвобождаемого в синаптической щели , что является примером ауторецептора . Однако теперь известно, что клонидин связывается с имидазолиновыми рецепторами с гораздо большим сродством, чем с α2 - рецепторами, что объясняет его применение за пределами только области гипертензии. Рецепторы имидазолина встречаются в одиночном ядре , а также в центролатеральном мозговом веществе . Сейчас считается, что клонидин снижает артериальное давление посредством этого центрального механизма. Другие неселективные агонисты включают дексмедетомидин , лофексидин (еще один антигипертензивный препарат), TDIQ (частичный агонист), тизанидин (при спазмах , судорогах ) и ксилазин . Ксилазин имеет ветеринарное применение.

В Европейском Союзе дексмедетомидин получил регистрационное удостоверение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 10 августа 2012 г. под торговой маркой Dexdor . [30] Он показан для седации в отделениях интенсивной терапии пациентам, нуждающимся в искусственной вентиляции легких.

У видов, не относящихся к человеку, это иммобилизующее и анестезирующее средство, предположительно также опосредованное α2 - адренергическими рецепторами, поскольку его действие устраняется йохимбином, антагонистом α2 .

Селективные агонисты α2A включают гуанфацин ( антигипертензивное средство) и бримонидин (UK 14,304).

( R )-3-нитробифенилин является селективным агонистом α2C , а также слабым антагонистом подтипов α2A и α2B . [31] [32]

Антагонисты

Неселективные α-блокаторы включают А-80426, атипамезол , феноксибензамин , эфароксан , идазоксан [16] (экспериментальный), [33] и SB-269,970 .

Йохимбин [16] является относительно селективным блокатором α2 , который исследовался для лечения эректильной дисфункции.

Тетрациклические антидепрессанты миртазапин и миансерин также являются мощными α-антагонистами, причем миртазапин более селективен в отношении подтипа α2 ( ~30-кратно селективен в отношении α1 ) , чем миансерин (~17-кратно).

Селективные блокаторы α2A включают BRL -44408 и RX-821,002.

Селективные блокаторы α2B включают ARC-239 и имилоксан .

Селективные блокаторы α2C включают JP-1302 и спироксатрин , последний также является антагонистом серотонина 5- HT1A .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Руусканен Д.О., Ксаард Х., Марьямяки А., Саланек Э., Салминен Т., Ян Ю.Л., Постлтуэйт Дж.Х., Джонсон М.С., Лархаммар Д., Шейнин М. (январь 2004 г.). «Идентификация дублированного четвертого подтипа альфа2-адренергических рецепторов путем клонирования и картирования пяти генов рецепторов у рыбок данио». Молекулярная биология и эволюция . 21 (1): 14–28. дои : 10.1093/molbev/msg224 . ПМИД  12949138.
  2. ^ abcd Сондерс, К; Лимберд, Ле (ноябрь 1999 г.). «Локализация и транспортировка подтипов альфа2-адренергических рецепторов в клетках и тканях». Фармакология и терапия . 84 (2): 193–205. дои : 10.1016/S0163-7258(99)00032-7. ПМИД  10596906.
  3. ^ abc Сердечно-сосудистая физиология, 3-е издание, Arnold Publishers, Левик, JR, Глава 14.1, Симпатические сосудосуживающие нервы
  4. ^ Борон, Уолтер Ф. (2012). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . п. 360.
  5. ^ abc Хан, ЗП; Фергюсон, Китай; Джонс, Р.М. (февраль 1999 г.). «Агонисты альфа-2 и имидазолиновых рецепторов. Их фармакология и терапевтическая роль». Анестезия . 54 (2): 146–65. дои : 10.1046/j.1365-2044.1999.00659.x . ПМИД  10215710.
  6. ^ Множественные очевидные сайты связывания альфа-норадренергических рецепторов в мозгу крыс: эффект 6-гидроксидофамина. Мол Фармакол. 16: 47-60, 1979.
  7. ^ Альфа2А-адренорецепторы укрепляют сети рабочей памяти, ингибируя передачу сигналов канала цАМФ-HCN в префронтальной коре. Ячейка 129: 397–410, 2007 г.
  8. ^ Механизм действия гуанфацина при лечении нарушений префронтальной коры: успешная трансляция между видами. Нейробиол Узнайте мем. 176:107327, 2020.
  9. ^ Гудман Гилман, Альфред. Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии» . Десятое издание. МакГроу-Хилл (2001): стр. 140.
  10. ^ Вудман О.Л., Ватнер С.Ф. (1987). «Коронарная вазоконстрикция, опосредованная α 1- и α 2 -адренорецепторами у находящихся в сознании собак». Являюсь. Дж. Физиол . 253 (2 ч. 2): H388–93. doi :10.1152/ajpheart.1987.253.2.H388. ПМИД  2887122.
  11. ^ Сан, Д.; Хуанг, А.; Митал, С.; Кичук, М.Р.; Марбо, CC; Аддоницио, LJ; Михлер, Р.Э.; Коллер, А.; Хинтце, TH; Кейли, Г. (2002). «Норэпинефрин вызывает опосредованную бета2-рецепторами дилатацию изолированных коронарных артериол человека». Тираж . 106 (5): 550–555. дои : 10.1161/01.CIR.0000023896.70583.9F . ПМИД  12147535.
  12. ^ ab Базовая и клиническая фармакология, 11-е издание, McGraw Hill LANGE, Katzung Betram G.; Глава 9. Агонисты адренорецепторов и симпатомиметики
  13. ^ Эллиотт Дж (1997). «Альфа-адренорецепторы в пальцевых венах лошадей: доказательства присутствия как α 1 , так и α 2 -рецепторов, опосредующих вазоконстрикцию». Дж. Вет. Фармакол. Там . 20 (4): 308–17. дои : 10.1046/j.1365-2885.1997.00078.x. ПМИД  9280371.
  14. ^ Саграда А, Фаргеас М.Дж., Буэно Л. (1987). «Участие α1 и α2-адренорецепторов в постлапаротомных двигательных нарушениях кишечника у крыс». Гут . 28 (8): 955–9. дои : 10.1136/gut.28.8.955. ПМЦ 1433140 . ПМИД  2889649. 
  15. ^ аб Арнстен, AFT (26 июля 2007 г.). «Агонисты Альфа-2 в лечении СДВГ». Медскейп Психиатрия . ВебМД . Проверено 13 ноября 2013 г.
  16. ^ abcdefg Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-07145-4.Страница 163
  17. ^ Райт Э.Э., Симпсон Э.Р. (1981). «Ингибирование липолитического действия бета-адренергических агонистов в адипоцитах человека альфа-адренергическими агонистами». Дж. Липид Рес . 22 (8): 1265–70. дои : 10.1016/S0022-2275(20)37319-3 . ПМИД  6119348.
  18. ^ аб Фитцпатрик, Дэвид; Первс, Дейл; Августин, Джордж (2004). «Таблица 20:2». Нейронаука (Третье изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. ISBN 978-0-87893-725-7.
  19. ^ Коу Цинь; Пуджа Р. Сетхи; Невин А. Ламберт (август 2008 г.). «Обилие и стабильность комплексов, содержащих неактивные рецепторы, связанные с G-белком, и G-белки». Журнал ФАСЭБ . 22 (8): 2920–2927. дои : 10.1096/fj.08-105775. ПМЦ 2493464 . ПМИД  18434433. 
  20. ^ Аб Хениш, Б.; Уолстаб, Дж.; Герберхольд, С.; Бутц, Ф.; Чайкин М.; Рамсегер, Р.; Бениш, Х. (2009). «Агонистическая активность альфа-адренорецепторов оксиметазолина и ксилометазолина». Фундаментальная и клиническая фармакология . 24 (6): 729–739. дои : 10.1111/j.1472-8206.2009.00805.x. PMID  20030735. S2CID  25064699.
  21. ^ Янг, Р; CNS Drug Rev. (2007 г.); и другие. (2007). «TDIQ (5,6,7,8-тетрагидро-1,3-диоксоло [4,5-г] изохинолин): открытие, фармакологические эффекты и терапевтический потенциал». Обзоры препаратов для ЦНС . 13 (4): 405–22. дои : 10.1111/j.1527-3458.2007.00022.x. ПМК 6494129 . ПМИД  18078426. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  22. ^ Миллан М.Дж., Кюссак Д., Миллиган Дж. и др. (июнь 2001 г.). «Противопаркинсонический агент пирибедил проявляет антагонистические свойства в отношении нативных, крысиных и клонированных альфа (2)-адренорецепторов человека: клеточная и функциональная характеристика». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 297 (3): 876–87. PMID  11356907. Архивировано из оригинала 14 декабря 2019 г. Проверено 21 августа 2013 г.
  23. ^ Гоберт А, Ди Кара Б, Чистарелли Л, Миллан МДж (апрель 2003 г.). «Пирибедил усиливает высвобождение ацетилхолина в лобной коре и гиппокампе у свободно движущихся крыс путем блокады альфа-2А-адренорецепторов: сравнение диализа с талипексолом и хинелораном в отсутствие ингибиторов ацетилхолинэстеразы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 305 (1): 338–46. дои : 10.1124/jpet.102.046383. PMID  12649387. S2CID  29234876.
  24. ^ Рот, БЛ ; Дрискол, Дж (12 января 2011 г.). «База данных PDSP Ki». Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Архивировано из оригинала 8 ноября 2013 года . Проверено 27 ноября 2013 г.
  25. ^ «Мультиспециализация Medscape - Домашняя страница» . ВебМД . Проверено 27 ноября 2013 г.[ нужна полная цитата ]
  26. ^ «Управление терапевтическими товарами - Домашняя страница» . Министерство здравоохранения (Австралия) . Проверено 27 ноября 2013 г.[ нужна полная цитата ]
  27. ^ "Daily Med - Домашняя страница" . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 27 ноября 2013 г.[ нужна полная цитата ]
  28. ^ Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (2002). «Метилфенидат и клонидин помогают детям с СДВГ и тиками».
  29. ^ «Пероральное применение клонидина». Веб-МД.
  30. ^ «Общественное резюме EPAR: Dexdomitor» (PDF) . www.ema.europa.eu/ema/ . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 22 июля 2017 г.
  31. ^ Крассус П.А., Кардиналетти С., Каррьери А., Бруни Б., Ди Вайра М., Джентили Ф., Гелфи Ф., Джаннелла М., Пэрис Х., Пьерджентили А., Квалья В., Шаак С., Весприни С., Пиджини М. (август 2007 г.). «Модуляция профиля альфа2-адренорецепторов. 3.1 (R)-(+)-м-нитробифенилин, новый эффективный и селективный агонист альфа2C-подтипа». Журнал медицинской химии . 50 (16): 3964–8. дои : 10.1021/jm061487a. ПМИД  17630725.
  32. ^ Дель Белло, Фабио; Маттиоли, Лаура; Гелфи, Франческа; Джаннелла, Марио; Пьерджентили, Алессандро; Квалья, Вильма; Кардиналетти, Клаудия; Парфюми, Марина; Томас, Рассел Дж.; Занелли, Уго; Маркьоро, Карла; Даль Син, Мишель; Пиджини, Мария (11 ноября 2010 г.). «Плодотворная комбинация адренергического α2C-агонизма/α2A-антагонизма для предотвращения и контрастирования толерантности и зависимости от морфина». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7825–7835. дои : 10.1021/jm100977d. ПМИД  20925410.
  33. ^ "онлайн-медицинский-словарь.org" . Архивировано из оригинала 24 августа 2007 г. Проверено 26 декабря 2007 г.

Внешние ссылки