Ботулинический токсин , или ботулинический нейротоксин (обычно называемый ботоксом ), представляет собой высокоэффективный нейротоксический белок, продуцируемый бактерией Clostridium botulinum и родственными видами. [18] Он предотвращает высвобождение нейромедиатора ацетилхолина из окончаний аксонов в нервно-мышечном соединении , вызывая тем самым вялый паралич . [19] Токсин вызывает заболевание ботулизм . [20] Токсин также используется в коммерческих целях в медицинских и косметических целях. [21] [22]
Семь основных типов ботулотоксина называются типами от A до G (A, B, C1, C2, D, E, F и G). [21] [23] Иногда встречаются новые типы. [24] [25] Типы A и B способны вызывать заболевания у людей, а также используются в коммерческих и медицинских целях. [26] [27] [28] Типы C–G встречаются реже; типы E и F могут вызывать заболевания у людей, тогда как другие типы вызывают заболевания у других животных. [29]
Ботулинические токсины являются одними из самых мощных токсинов, известных науке. [30] Интоксикация может возникнуть естественным путем в результате раневой или кишечной инфекции, а также при попадании образующегося токсина с пищей. Расчетная средняя смертельная доза токсина типа А для человека составляет 1,3–2,1 нг /кг при внутривенном или внутримышечном введении , 10–13 нг/кг при вдыхании или 1000 нг/кг при пероральном приеме. [31] Коммерческие формы продаются под торговыми марками Botox (онаботулинический токсин A), [13] [32] [33] Dysport/Azzalure (абоботулинический токсин A), [32] [34] Letybo (летиботулинический токсин A), [35] [1] Myobloc (римаботулотоксин B), [15] [32] Xeomin/Bocouture (инкоботулотоксин A), [36] и Jeuveau (пработулотоксин A). [37] [38]
Ботулинический токсин используется для лечения ряда терапевтических показаний, многие из которых не указаны на этикетке утвержденного препарата. [22]
Ботулинический токсин используется для лечения ряда заболеваний, характеризующихся сверхактивными движениями мышц, включая церебральный паралич , [26] [27] постинсультную спастичность , [39] спастичность после травмы спинного мозга, [40] спазмы головы и шеи. , [41] веко , [20] влагалище , [42] конечности, челюсть и голосовые связки . [43] Аналогичным образом, ботулинический токсин используется для расслабления сжатия мышц, в том числе мышц пищевода , [44] челюсти , [45] нижних мочевых путей и мочевого пузыря , [46] или сжатия ануса, которое может усугубить анальную трещину . [47] Ботулинический токсин эффективен при рефрактерном гиперактивном мочевом пузыре . [48]
Косоглазие , иначе известное как неправильное выравнивание глаз, вызвано дисбалансом в работе мышц, вращающих глаза. Иногда это состояние можно облегчить, ослабив мышцу, которая тянется слишком сильно, или натягивая мышцу, ослабленную болезнью или травмой. Мышцы, ослабленные инъекцией токсина, восстанавливаются после паралича через несколько месяцев, поэтому может показаться, что инъекцию необходимо повторить, но мышцы адаптируются к длине, на которой они хронически удерживаются, [49] так что, если парализованная мышца растягивается ее антагонистом, он становится длиннее, а антагонист укорачивается, что дает постоянный эффект. [50]
В январе 2014 года Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании одобрило ботулотоксин для лечения ограниченного движения голеностопного сустава из-за спастичности нижних конечностей, связанной с инсультом у взрослых. [51] [52]
В июле 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило абоботулотоксин А (Диспорт) для инъекций для лечения спастичности нижних конечностей у педиатрических пациентов в возрасте двух лет и старше. [53] [54] Абоботулотоксин А — первый и единственный ботулотоксин, одобренный FDA для лечения спастичности нижних конечностей у детей. [55] В США FDA утверждает текст этикеток рецептурных лекарств и то, при каких медицинских состояниях производитель лекарства может продавать этот препарат. Тем не менее, врачи могут свободно назначать их при любом заболевании, которое они пожелают, что также известно как использование не по назначению . [56] Ботулинические токсины использовались не по назначению для лечения ряда педиатрических заболеваний, включая детскую эзотропию . [57]
Абоботулотоксин А был одобрен для лечения вспомогательного гипергидроза , который невозможно контролировать с помощью местных средств. [43] [58]
В 2010 году FDA одобрило внутримышечные инъекции ботулотоксина для профилактического лечения хронической мигрени . [59]
В косметических целях ботулотоксин считается относительно безопасным и эффективным [60] для уменьшения мимических морщин , особенно в верхней трети лица. [61] Коммерческие формы продаются под торговыми марками Botox Cosmetic/Vistabel от Allergan , Dysport/Azzalure от Galderma и Ipsen , Xeomin/Bocouture от Merz, Jeuveau/Nuceiva от Evolus, производимых Daewoong в Южной Корее. [38] Эффект от инъекций ботулотоксина на межбровные морщины («линии 11» между глазами) обычно длится от двух до четырех месяцев, а в некоторых случаях зависит от продукта, при этом у некоторых пациентов продолжительность эффекта увеличивается до шести месяцев. или дольше. [61] Инъекции ботулотоксина в мышцы под мимическими морщинами вызывают расслабление этих мышц, что приводит к разглаживанию окружающей кожи. [61] Разглаживание морщин обычно заметно через три-пять дней после инъекции, а максимальный эффект обычно наблюдается через неделю после инъекции. [61] Мышцы можно обрабатывать неоднократно, чтобы сохранить их гладкий вид. [61]
Даксиботулинумтоксин А (Daxxify) используется для временного улучшения внешнего вида умеренных и тяжелых межбровных морщин (бровей). [17] [62] Даксиботулинумтоксин А является ингибитором высвобождения ацетилхолина и нервно-мышечным блокатором. [17]
Ботулинический токсин также используется для лечения заболеваний гиперактивных нервов, включая чрезмерное потоотделение, [58] нейропатическую боль , [63] и некоторые симптомы аллергии . [43] Помимо этих применений, ботулинический токсин оценивается на предмет использования при лечении хронической боли . [64] Исследования показывают, что ботулотоксин можно вводить в пораженные артритом плечевые суставы, чтобы уменьшить хроническую боль и улучшить диапазон движений. [65] Использование ботулотоксина А у детей с церебральным параличом безопасно для мышц верхних и нижних конечностей. [26] [27]
Хотя ботулотоксин обычно считается безопасным в клинических условиях, его использование может вызвать серьезные побочные эффекты. Чаще всего ботулотоксин может быть введен не в ту группу мышц или с течением времени распространиться от места инъекции, вызывая временный паралич непреднамеренных мышц. [66]
Побочные эффекты от косметического использования обычно возникают в результате непреднамеренного паралича лицевых мышц. К ним относятся частичный паралич лицевого нерва, мышечная слабость и проблемы с глотанием . Однако побочные эффекты не ограничиваются прямым параличом и могут также включать головные боли, гриппоподобные симптомы и аллергические реакции. [67] Подобно тому, как косметические процедуры длятся всего несколько месяцев, побочные эффекты паралича могут иметь такую же продолжительность. [68] По крайней мере, в некоторых случаях эти эффекты исчезают через несколько недель после лечения. [69] Синяки в месте инъекции — это не побочный эффект токсина, а скорее способ введения, и сообщается, что его можно предотвратить, если врач приложит давление к месту инъекции; Когда это происходит, сообщается, что в отдельных случаях оно длится 7–11 дней. [70] При инъекции в жевательную мышцу челюсти потеря мышечной функции может привести к потере или снижению способности пережевывать твердую пищу. [67] При длительном приеме высоких доз мышцы могут атрофироваться или терять силу; Исследования показали, что эти мышцы восстанавливаются после перерыва от ботокса. [71]
Побочные эффекты от терапевтического применения могут быть гораздо более разнообразными в зависимости от места инъекции и дозы введенного токсина. В целом побочные эффекты от терапевтического применения могут быть более серьезными, чем те, которые возникают при косметическом использовании. Они могут возникнуть в результате паралича критических групп мышц и включать аритмию , сердечный приступ , а в некоторых случаях — судороги, остановку дыхания и смерть. [67] Кроме того, побочные эффекты, распространенные при косметическом использовании, также распространены и при терапевтическом использовании, включая проблемы с глотанием, мышечную слабость, аллергические реакции и гриппоподобные синдромы. [67]
В ответ на возникновение этих побочных эффектов в 2008 году FDA уведомило общественность о потенциальной опасности ботулотоксина как терапевтического средства. А именно, токсин может распространяться в области, удаленные от места инъекции, и парализовать нежелательные группы мышц, особенно при использовании для лечения мышечной спастичности у детей, лечившихся от церебрального паралича. [72] В 2009 году FDA объявило, что к доступным продуктам с ботулотоксином будут добавлены предупреждения об их способности распространяться из места инъекции. [73] [74] [75] [76] Однако было доказано, что клиническое использование ботулотоксина А у детей с церебральным параличом безопасно с минимальными побочными эффектами. [26] [27] Кроме того, FDA объявило об изменении названий нескольких продуктов ботулинического токсина, чтобы подчеркнуть, что эти продукты не являются взаимозаменяемыми и требуют разных доз для правильного использования. Ботокс и косметический ботокс получили непатентованное название онаботулотоксина А, Миоблок — римаботулотоксина В, а Диспорт сохранил непатентованное название абоботулотоксина А. [32] [73] В связи с этим FDA выпустило сообщение для специалистов здравоохранения, в котором повторились названия новых лекарств и одобренные способы применения каждого из них. [77] Аналогичное предупреждение было выпущено Министерством здравоохранения Канады в 2009 году, предупреждая, что продукты ботулотоксина могут распространяться на другие части тела. [78]
Ботулинический токсин, продуцируемый Clostridium botulinum (анаэробной грамположительной бактерией), является причиной ботулизма. [20] Чаще всего токсин попадает в организм человека при употреблении в пищу неправильно консервированных продуктов, в которых вырос C. botulinum . Однако токсин может попасть и через инфицированную рану. У младенцев бактерии иногда могут расти в кишечнике и производить ботулотоксин в кишечнике, что может вызвать состояние, известное как синдром вялого ребенка . [79] Во всех случаях токсин может распространиться, блокируя работу нервов и мышц. В тяжелых случаях токсин может блокировать нервы, контролирующие дыхательную систему или сердце, что приводит к смерти. [18] Ботулизм может быть трудно диагностировать, поскольку он может выглядеть похожим на такие заболевания, как синдром Гийена-Барре , миастения и инсульт . Другие тесты, такие как сканирование головного мозга и исследование спинномозговой жидкости, могут помочь исключить другие причины. Если симптомы ботулизма диагностированы на ранней стадии, можно назначить различные методы лечения. Чтобы удалить загрязненную пищу, оставшуюся в кишечнике, можно использовать клизмы или искусственную рвоту. [80] При раневых инфекциях инфицированный материал можно удалить хирургическим путем. [80] Ботулинический антитоксин доступен и может использоваться для предотвращения ухудшения симптомов, хотя он не обратит вспять существующее повреждение нервов. В тяжелых случаях для поддержки людей с дыхательной недостаточностью можно использовать механическое дыхание. [80] Повреждение нерва заживает со временем, обычно в течение нескольких недель или месяцев. [81] При правильном лечении уровень смертности от отравления ботулинизмом может быть значительно снижен. [80]
Для лечения ботулизма доступны два препарата ботулинических антитоксинов. Трехвалентный (серотипы A, B, E) ботулинический антитоксин получают из лошадиных источников с использованием цельных антител . Вторым антитоксином является семивалентный ботулинический антитоксин (серотипы A, B, C, D, E, F, G), который получают из лошадиных антител, которые были изменены, чтобы сделать их менее иммуногенными. Этот антитоксин эффективен против всех основных штаммов ботулизма. [82] [25]
Ботулинический токсин оказывает свое действие, расщепляя ключевые белки, необходимые для активации нервов. Во-первых, токсин специфически связывается с пресинаптической поверхностью нейронов , которые используют нейромедиатор ацетилхолин . [84] После связывания с нервным окончанием нейрон поглощает токсин в везикулу путем рецептор-опосредованного эндоцитоза . [85] По мере того, как везикула продвигается дальше в клетку, она окисляется, активируя часть токсина, что заставляет его проталкиваться через мембрану везикулы в цитоплазму клетки . [18] Ботулинические нейротоксины одновременно распознают различные классы рецепторов ( ганглиозиды , синаптотагмин и SV2 ). [86] Попав внутрь цитоплазмы, токсин расщепляет белки SNARE (белки, которые опосредуют слияние везикул с их целевыми мембранными компартментами), а это означает, что ацетилхолиновые везикулы не могут связываться с внутриклеточной клеточной мембраной, [85] предотвращая высвобождение клеткой везикул нейромедиатор. Это останавливает передачу нервных сигналов, что приводит к вялому параличу . [18] [86]
Сам токсин высвобождается из бактерии в виде одной цепи, затем активируется при расщеплении собственными протеазами. [43] Активная форма состоит из двухцепочечного белка , состоящего из полипептида тяжелой цепи массой 100 кДа , соединенного дисульфидной связью с полипептидом легкой цепи массой 50 кДа. [87] Тяжелая цепь содержит домены с несколькими функциями; у него есть домен, ответственный за специфическое связывание с пресинаптическим нервным окончанием, а также домен, ответственный за транслокацию легкой цепи в цитоплазму клетки при подкислении вакуоли. [18] [87] Легкая цепь представляет собой металлопротеазу цинка семейства M27 и является активной частью токсина. Он транслоцируется в цитоплазму клетки-хозяина, где расщепляет белок хозяина SNAP-25 , члена семейства белков SNARE, который отвечает за слияние . Расщепленный SNAP-25 не может опосредовать слияние везикул с мембраной клетки-хозяина, тем самым предотвращая высвобождение нейромедиатора ацетилхолина из окончаний аксонов. [18] Эта блокировка медленно устраняется по мере того, как токсин теряет активность, а белки SNARE медленно регенерируются пораженной клеткой. [18]
Семь серотипов токсина (A – G) традиционно разделяют по антигенности. Они имеют разную третичную структуру и различия в последовательностях. [87] [88] Хотя все типы токсинов нацелены на членов семейства SNARE, разные типы токсинов нацелены на разных членов семейства SNARE. [83] Серотипы A, B и E вызывают у человека ботулизм, при этом активность типов A и B сохраняется дольше всего in vivo (от нескольких недель до месяцев). [87] Существующие типы токсинов могут рекомбинироваться с образованием «гибридных» (мозаичных, химерных) типов. Примеры включают BoNT/CD, BoNT/DC и BoNT/FA, где первая буква указывает тип легкой цепи, а последняя указывает тип тяжелой цепи. [89] BoNT/FA привлек значительное внимание под названием «BoNT/H», поскольку ошибочно считалось, что он не может быть нейтрализован каким-либо существующим антитоксином. [25]
Ботулинические токсины представляют собой токсины AB и тесно связаны с токсином сибирской язвы , дифтерийным токсином и, в частности, столбнячным токсином . Эти два вещества вместе известны как нейротоксины Clostridium, а легкая цепь классифицируется MEROPS как семейство M27. Неклассические типы включают BoNT/X ( P0DPK1 ), который токсичен для мышей и, возможно, для людей; [24] BoNT/J ( A0A242DI27 ), обнаруженный у коровьего Enterococcus ; [90] и BoNT/Wo ( A0A069CUU9 ), обнаруженный у Weissella oryzae , колонизирующей рис . [89]
Одна из самых ранних зарегистрированных вспышек пищевого ботулизма произошла в 1793 году в деревне Вильдбад на территории современной земли Баден-Вюртемберг , Германия. Тринадцать человек заболели и шестеро умерли после того, как съели свиной желудок, наполненный кровяной колбасой , местным деликатесом. Дополнительные случаи смертельного пищевого отравления в Вюртемберге побудили власти выпустить публичное предупреждение против употребления копченых кровяных колбас в 1802 году и собрать отчеты о случаях «отравления колбасой». [91] Между 1817 и 1822 годами немецкий врач Юстинус Кернер опубликовал первое полное описание симптомов ботулизма, основанное на обширных клинических наблюдениях и экспериментах на животных. Он пришел к выводу, что токсин развивается в плохих колбасах в анаэробных условиях, является биологическим веществом, действует на нервную систему и даже в небольших количествах смертелен. [91] Кернер выдвинул гипотезу, что этот «колбасный токсин» можно использовать для лечения различных заболеваний, вызванных гиперактивной нервной системой, что сделало его первым, кто предположил, что его можно использовать в терапевтических целях. [92] В 1870 году немецкий врач Мюллер ввел термин ботулизм для описания заболевания, вызванного отравлением колбасой, от латинского слова botulus , что означает «колбаса». [92]
В 1895 году Эмиль ван Эрменгем , бельгийский микробиолог, открыл то, что сейчас называется Clostridium botulinum, и подтвердил, что токсин, вырабатываемый бактериями, вызывает ботулизм. [93] 14 декабря 1895 года в бельгийской деревне Эллезель произошла крупная вспышка ботулизма, которая произошла во время похорон, на которых люди ели маринованную и копченую ветчину; трое из них умерли. Исследуя зараженную ветчину и проводя вскрытие людей, умерших после ее употребления, ван Эрменгем выделил анаэробный микроорганизм, который он назвал Bacillus botulinus . [91] Он также проводил эксперименты на животных с экстрактами ветчины, изолированными бактериальными культурами и экстрактами токсинов бактерий. На основании этого он пришел к выводу, что бактерии сами по себе не вызывают пищевого ботулизма, а скорее производят токсин, который вызывает заболевание после его попадания в организм. [94] В результате исследований Кернера и ван Эрменгема было высказано мнение, что только зараженное мясо или рыба могут вызвать ботулизм. Эта идея была опровергнута в 1904 году, когда в Дармштадте , Германия, произошла вспышка ботулизма из-за консервированной белой фасоли. В 1910 немецкий микробиолог Й. Лойхс опубликовал работу, показывающую, что вспышки в Эллезеллесе и Дармштадте были вызваны разными штаммами Bacillus botulinus и что токсины серологически различны. [91] В 1917 году Bacillus botulinus был переименован в Clostridium botulinum , поскольку было решено, что термин Bacillus должен относиться только к группе аэробных микроорганизмов, в то время как Clostridium будет использоваться только для описания группы анаэробных микроорганизмов. [93] В 1919 году Джорджина Берк использовала реакции токсин-антитоксин для идентификации двух штаммов Clostridium botulinum , которые она обозначила А и В. [93]
В течение следующих трех десятилетий, 1895–1925 годов, когда консервное производство продуктов питания приближалось к отрасли с оборотом в миллиард долларов в год, ботулизм становился угрозой общественному здоровью. Карл Фридрих Мейер , американский ветеринарный ученый швейцарского происхождения, создал при Фонде Хупера в Сан-Франциско центр, где разработал методы выращивания организма и извлечения токсина и, наоборот, предотвращения роста организма и выработки токсина, а также инактивации токсина. путем нагрева. Таким образом, консервная промышленность Калифорнии была сохранена. [95]
С началом Второй мировой войны использование ботулинического токсина в качестве оружия было исследовано в Форт-Детрике в Мэриленде. Карл Ламанна и Джеймс Дафф [96] разработали методы концентрации и кристаллизации, которые Эдвард Дж. Шанц использовал для создания первого клинического продукта. Когда армейский химический корпус был расформирован, Шанц перешел в Научно-исследовательский институт пищевых продуктов в Висконсине, где производил токсин для экспериментального использования и предоставлял его академическому сообществу.
Механизм действия ботулотоксина – блокирование высвобождения нейромедиатора ацетилхолина из нервных окончаний – был выяснен в середине 20-го века [97] и остается важной темой исследований. Почти все методы лечения токсинами основаны на этом воздействии на различные ткани организма.
Офтальмологи, специализирующиеся на заболеваниях глазных мышц ( косоглазие ), разработали метод инъекции под контролем ЭМГ (с использованием электромиограммы , электрического сигнала от активированной мышцы, для направления инъекции) местных анестетиков в качестве диагностического метода оценки вклада отдельной мышцы в процесс. движение глаз. [98] Поскольку операции по поводу косоглазия часто требовали повторения, был предпринят поиск нехирургических инъекционных методов лечения с использованием различных анестетиков, спиртов, ферментов, блокаторов ферментов и змеиных нейротоксинов. Наконец, вдохновленный работой Дэниела Б. Драхмана с цыплятами в Университете Джонса Хопкинса, [99] Алан Б. Скотт и его коллеги ввели ботулинический токсин в экстраокулярные мышцы обезьян. [100] Результат был замечательным; несколько пикограмм вызывали паралич, ограниченный целевой мышцей, длительный по продолжительности и без побочных эффектов.
После разработки методов сублимационной сушки, буферизации альбумином и обеспечения стерильности, эффективности и безопасности Скотт подал заявку в FDA на исследование использования препарата и начал производство ботулинического нейротоксина типа А в своей лаборатории в Сан-Франциско. Он сделал инъекцию первым пациентам с косоглазием в 1977 году, сообщил о ее клинической полезности в 1980 году [101] и вскоре обучил сотни офтальмологов инъекциям препарата под контролем ЭМГ, который он назвал Oculinum («выравниватель глаз»).
В 1986 году компания Oculinum Inc, микропроизводитель и дистрибьютор ботулинического токсина Скотта, не смогла получить страхование ответственности за качество продукции и больше не могла поставлять препарат. Когда запасы были исчерпаны, люди, привыкшие к периодическим инъекциям, впали в отчаяние. В течение четырех месяцев, пока были решены вопросы ответственности, американские пациенты с блефароспазмом ездили в канадские офтальмологические центры для проведения инъекций. [102]
На основе данных тысяч людей, собранных 240 исследователями, компания Oculinum Inc (которая вскоре была приобретена Allergan) в 1989 году получила одобрение FDA на продажу Oculinum для клинического использования в США для лечения косоглазия и блефароспазма у взрослых . Затем Allergan начала использовать торговую марку Botox. [103] Это первоначальное разрешение было предоставлено в соответствии с Законом США о препаратах для лечения редких заболеваний 1983 года . [104]
Влияние ботулинического токсина типа А на уменьшение и устранение морщин на лбу было впервые описано и опубликовано Ричардом Кларком, доктором медицинских наук, пластическим хирургом из Сакраменто, Калифорния. В 1987 году перед Кларком стояла задача устранить уродство, вызванное тем, что функционировала только правая сторона лба после того, как левая сторона лба была парализована во время процедуры подтяжки лица. Эта пациентка хотела выглядеть лучше после подтяжки лица, но у нее наблюдалось причудливое одностороннее поднятие правой брови, в то время как левая бровь опускалась, и она постоянно демонстрировала глубокие выразительные морщины на правом лбу, в то время как левая сторона была совершенно гладкой из-за паралича. Кларк знал, что ботулотоксин безопасно используется для лечения детей с косоглазием, и он запросил и получил одобрение FDA на эксперимент с ботулотоксином, чтобы парализовать подвижные и морщинистые нормально функционирующие мышцы правого лба, чтобы обе стороны лба выглядели одинаково. Это исследование и отчет о косметическом использовании ботулотоксина для лечения косметических осложнений косметической операции были первым отчетом о специфическом лечении морщин и были опубликованы в журнале « Пластическая и реконструктивная хирургия» в 1989 году . Журнал Американского общества пластических хирургов четко заявил, что «первое описанное использование токсина в эстетических целях было сделано Кларком и Беррисом в 1989 году». [106]
Также в 1987 году Джин и Аластер Каррутерс, оба врачи из Ванкувера, Британская Колумбия , заметили, что у пациентов с блефароспазмом, которым делали инъекции вокруг глаз и верхней части лица, также наблюдалось уменьшение морщин на лице («линии нахмуривания» между бровями). Аластер Каррутерс сообщил, что другие в то время также заметили эти эффекты и обсуждали косметический потенциал ботулотоксина. [107] В отличие от других исследователей, Каррутеры не просто говорили о возможности использования ботулинического токсина в косметических целях. Они провели клиническое исследование на нормальных людях, которых беспокоила только морщина на бровях. Они провели свое исследование в период с 1987 по 1989 год и представили свои результаты на ежегодном собрании Американского общества дерматологической хирургии в 1990 году. Их результаты были впоследствии опубликованы в 1992 году. [108]
Уильям Дж. Биндер сообщил в 2000 году, что люди, сделавшие косметические инъекции вокруг лица, сообщили об облегчении хронической головной боли. [109] Первоначально считалось, что это косвенный эффект снижения мышечного напряжения, но теперь известно, что токсин ингибирует высвобождение периферических ноцицептивных нейротрансмиттеров, подавляя центральные системы обработки боли, ответственные за головную боль при мигрени . [110] [111]
По данным Американского общества пластических хирургов, по состоянию на 2018 год [обновлять]инъекции ботулотоксина являются наиболее распространенной косметической операцией: в США было проведено 7,4 миллиона процедур . [112]
Прогнозируется, что к 2018 году мировой рынок продуктов ботулотоксина, обусловленный их косметическим применением, достигнет 2,9 миллиарда долларов. Рынок эстетики лица, компонентом которого они являются, согласно прогнозам, достигнет 4,7 миллиарда долларов (2 миллиарда долларов в США) в те же сроки. [113]
В 2020 году проведено 4 401 536 процедур ботулотоксина типа А. [114] В 2019 году рынок ботулотоксина составил 3,19 млрд долларов США. [115]
Стоимость ботокса обычно определяется количеством введенных единиц (в среднем 10–30 долларов США за единицу) или площадью (200–1000 долларов США) и зависит от опыта врача, местоположения клиники, количества единиц и сложности лечения. [116]
Ботокс в медицинских целях обычно покрывается страховкой, если врач считает это необходимым с медицинской точки зрения, и покрывает множество медицинских проблем, включая гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП), недержание мочи из-за неврологических заболеваний, головные боли и мигрени, ВНЧС, спастичность у взрослых, цервикальную дистонию у взрослые, тяжелый подмышечный гипергидроз (или других участков тела), блефароспазм, спастичность верхних или нижних конечностей. [117] [118]
Ботокс от повышенного потоотделения одобрен FDA. [66]
Стандартные области для инъекций эстетического ботокса включают лицо и другие области, на которых могут образовываться тонкие линии и морщины из-за ежедневных мышечных сокращений и/или таких выражений лица, как улыбка, хмурый взгляд, прищуривание и поднятие бровей. К этим областям относятся межбровная область между бровями, горизонтальные морщины на лбу, «гусиные лапки» вокруг глаз и даже круглые полосы, образующиеся вокруг шеи вследствие гиперактивности платизмы. [119]
Ботулинический токсин признан потенциальным агентом для использования в биотерроризме . [120] Он может всасываться через глаза, слизистые оболочки, дыхательные пути и неповрежденную кожу. [121] Эффекты ботулотоксина отличаются от эффектов нервно-паралитических агентов, участвующих в том, что симптомы ботулизма развиваются относительно медленно (в течение нескольких дней), тогда как эффекты нервно-паралитических агентов обычно проявляются гораздо быстрее. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что воздействие на нервы (моделируемое инъекцией атропина и пралидоксима ) увеличивает смертность за счет усиления механизма токсичности ботулинического токсина. [122] Что касается обнаружения, протоколы с использованием оборудования для обнаружения NBC (например, бумаги M-8 или ICAM) не будут указывать на «положительный результат» при тестировании образцов, содержащих ботулотоксин. [123] Для подтверждения диагноза отравления ботулотоксином, в терапевтических целях или для предоставления доказательств при расследовании случаев смерти ботулотоксин можно количественно определить с помощью иммуноанализа биологических жидкостей человека; У отравленных людей были обнаружены уровни сыворотки 12–24 мышиных LD 50 единиц на миллилитр. [124]
В начале 1980-х годов немецкие и французские газеты сообщили, что полиция совершила рейд на конспиративную квартиру банды Баадер-Майнхоф в Париже и обнаружила импровизированную лабораторию, в которой находились колбы, наполненные Clostridium botulinum , производящей ботулинический токсин. Позже их отчеты оказались неверными; такая лаборатория так и не была найдена. [125]
Ботулинический токсин А продается под торговыми марками Jeuveau, Botox и Xeomin. Ботулинический токсин B продается под торговой маркой Myobloc. [15]
В Соединенных Штатах продукты ботулотоксина производятся различными компаниями как для терапевтического, так и для косметического использования. В 2011 году поставщик из США сообщил в материалах своей компании, что он может «обеспечить мировые потребности по 25 показаниям , одобренным правительственными учреждениями по всему миру», используя менее одного грамма сырого ботулотоксина. [126] Myobloc или Neurobloc, продукт ботулинического токсина типа B, производится компанией Solstice Neurosciences, дочерней компанией US WorldMeds. Абоботулинумтоксин А), терапевтический состав токсина типа А, производимый компанией Galderma в Соединенном Королевстве, лицензирован для лечения фокальных дистоний и некоторых косметических целей в США и других странах. [77]
Помимо трех основных производителей ботулотоксина в США, известно множество других производителей ботулотоксина. Ксеомин, производимый в Германии компанией Merz , также доступен как для терапевтического, так и для косметического использования в США. [127] Ланьчжоуский институт биологических продуктов в Китае производит продукт на основе ботулинического токсина типа А; по состоянию на 2014 год это был единственный ботулотоксин типа А, одобренный в Китае. [127] Ботулинический токсин типа А также продается на мировом рынке под торговыми марками Lantox и Prosigne. [128] Neuronox, продукт ботулотоксина типа А, был представлен компанией Medy-Tox Inc. из Южной Кореи в 2009 году. [129]
Токсины ботулизма продуцируются бактериями рода Clostridium, а именно C. botulinum , C. Butyricum , C. baratii и C. argentinense , [130] которые широко распространены, в том числе в почве и пыли. Кроме того, бактерии можно обнаружить внутри дома на полу, коврах и столешницах даже после уборки. [131] Проблема усложняется тем, что таксономия C. botulinum остается хаотичной. Токсин, вероятно, передавался горизонтально по линиям, способствуя наблюдаемому сегодня многовидовому паттерну. [132] [133]
Пищевой ботулизм косвенно возникает в результате приема пищи, зараженной спорами Clostridium , когда воздействие анаэробной среды позволяет спорам прорастать, после чего бактерии могут размножаться и производить токсин. [131] Крайне важно, что ботулизм вызывает попадание в организм токсина, а не спор или вегетативных бактерий . [131] Тем не менее, известно, что ботулизм передается через консервы, неправильно приготовленные перед консервированием или после открытия банки, поэтому его можно предотвратить. [131] Детский ботулизм, возникающий в результате употребления меда или любой другой пищи, которая может переносить эти споры, можно предотвратить, исключив эти продукты из рациона детей младше 12 месяцев. [134]
Правильное охлаждение при температуре ниже 4,4 °C (39,9 °F) замедляет рост C. botulinum . [135] Организм также чувствителен к высокому содержанию соли, высокому содержанию кислорода и низкому уровню pH. [29] [ не удалось проверить ] Сам токсин быстро разрушается под воздействием тепла, например, при тщательном приготовлении пищи. [136] Споры, вырабатывающие токсин, устойчивы к высоким температурам и выдерживают воздействие кипящей воды в течение длительного периода времени. [137]
Ботулинический токсин денатурирует и, таким образом, деактивируется при температуре выше 85 ° C (185 ° F) в течение пяти минут. [29] Поскольку токсин является металлопротеазой цинка (см. ниже), его активность после воздействия также чувствительна к ингибированию ингибиторами протеазы , например, гидроксаматами , координирующими цинк . [87] [138]
Офтальмологи из университетов США и Канады усовершенствовали использование ботулотоксина в качестве терапевтического агента. К 1985 году эмпирически был определен научный протокол мест инъекций и дозировок для лечения блефароспазма и косоглазия. [139] Побочные эффекты при лечении этого состояния считались редкими, легкими и излечимыми. [140] Благоприятный эффект от инъекции длился всего четыре-шесть месяцев. Таким образом, пациентам с блефароспазмом требовались повторные инъекции два или три раза в год. [141]
В 1986 году микропроизводитель и дистрибьютор ботокса Скотта больше не мог поставлять препарат из-за невозможности получить страхование ответственности за качество продукции. Люди впали в отчаяние, поскольку запасы ботокса постепенно заканчивались, что вынуждало его отказываться от людей, которым должна была быть сделана следующая инъекция. В течение четырех месяцев американские пациенты с блефароспазмом должны были договариваться о том, чтобы инъекции делали участвующие врачи в канадских офтальмологических центрах, пока не были решены вопросы ответственности. [102]
В декабре 1989 года FDA США одобрило ботокс для лечения косоглазия, блефароспазма и гемифациального спазма у людей старше 12 лет. [103]
В случае лечения инфантильной эзотропии у людей младше 12 лет несколько исследований дали разные результаты. [57] [142]
Влияние ботулинического токсина типа А на уменьшение и устранение морщин на лбу было впервые описано и опубликовано Ричардом Кларком, доктором медицинских наук, пластическим хирургом из Сакраменто, Калифорния. В 1987 году перед Кларком стояла задача устранить уродство, вызванное тем, что функционировала только правая сторона лба после того, как левая сторона лба была парализована во время процедуры подтяжки лица. Эта пациентка хотела выглядеть лучше после подтяжки лица, но у нее наблюдалось странное одностороннее поднятие правой брови, в то время как левая бровь опускалась, и она выражала эмоции глубокими выразительными морщинами на правом лбу, в то время как левая сторона была совершенно гладкой из-за паралича. Кларк знал, что ботулотоксин безопасно используется для лечения детей с косоглазием, и он запросил и получил одобрение FDA на эксперимент с ботулотоксином, чтобы парализовать подвижные и морщинистые нормально функционирующие мышцы правого лба, чтобы обе стороны лба выглядели одинаково. Это исследование и отчет о косметическом использовании ботулотоксина для лечения косметических осложнений косметической операции были первым отчетом о специфическом лечении морщин и были опубликованы в журнале « Пластическая и реконструктивная хирургия» в 1989 году . Журнал Американского общества пластических хирургов четко заявил, что «первое описанное использование токсина в эстетических целях было сделано Кларком и Беррисом в 1989 году». [106]
Дж. Д. и Дж. А. Каррутерс также изучали и сообщили в 1992 году об использовании ботулинического токсина типа А в качестве косметического лечения. Они провели исследование участников, которых единственной заботой были морщины или борозды на лбу. В остальном участники исследования были нормальными. Шестнадцать из семнадцати участников, доступных для последующего наблюдения, продемонстрировали косметическое улучшение. Об этом исследовании было сообщено на собрании в 1991 году. Исследование по лечению межбровных морщин было опубликовано в 1992 году. [108] Этот результат впоследствии был подтвержден другими группами (Брин и группой Колумбийского университета под руководством Монте Кина [143] ). . В 2002 году после обширных клинических испытаний FDA объявило об одобрении регулирующими органами ботулинического токсина типа А (Botox Cosmetic) для временного улучшения внешнего вида умеренных и тяжелых морщин между бровями (межбровных морщин). [144] Задолго до этого широкое распространение получило косметическое использование ботулотоксина типа А. [145] Результаты применения ботокса косметического могут сохраняться до четырех месяцев и могут различаться у каждого пациента. [146] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило альтернативный метод тестирования безопасности продукта в ответ на растущую обеспокоенность общественности тем, что тестирование LD50 требуется для каждой партии, продаваемой на рынке. [147] [148]
Ботулинический токсин типа А также использовался при лечении липкой улыбки; [149] материал вводится в гиперактивные мышцы верхней губы, что приводит к уменьшению движения губы вверх, что приводит к улыбке с меньшим обнажением десны . [150] Ботокс обычно вводят в три мышцы, поднимающие губы, которые сходятся на латеральной стороне крыла носа; мышца , поднимающая верхнюю губу (LLS), мышца, поднимающая верхнюю губу, крыльев носа (LLSAN) и малая скуловая мышца (ZMi). [151] [152]
Ботулинический токсин типа А в настоящее время является распространенным методом лечения мышц, пораженных синдромом верхних мотонейронов (UMNS), таких как церебральный паралич , [26] для мышц с нарушенной способностью эффективно удлиняться . Мышцы, пораженные ВМНС, часто ограничены слабостью , потерей реципрокного торможения , снижением контроля движений и гипертонусом (включая спастичность ). В январе 2014 года Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании (MHRA) одобрило ботулинический токсин для лечения инвалидности голеностопного сустава из-за спастичности нижних конечностей, связанной с инсультом у взрослых. [51] Движение суставов может быть ограничено из-за серьезного мышечного дисбаланса, связанного с синдромом, когда некоторые мышцы заметно гипертонусны и не имеют эффективного активного удлинения. Инъекции в сверхактивную мышцу для снижения уровня ее сокращения могут улучшить реципрокные движения, а значит, улучшить способность двигаться и тренироваться. [26]
Сиалорея – это состояние, при котором выделения из ротовой полости не выводятся, что приводит к скоплению слюны во рту. Это состояние может быть вызвано различными неврологическими синдромами, такими как паралич Белла , умственная отсталость и церебральный паралич. Инъекция ботулотоксина типа А в слюнные железы полезна для уменьшения секреции. [153]
Ботулинический токсин типа А используется для лечения цервикальной дистонии , но через некоторое время он может стать неэффективным. Ботулотоксин типа B получил одобрение FDA для лечения цервикальной дистонии в декабре 2000 года. Торговые марки ботулотоксина типа B включают Myobloc в США и Neurobloc в Европейском Союзе. [127]
Онаботулотоксин А (торговое название Ботокс) получил одобрение FDA для лечения хронической мигрени 15 октября 2010 года. Токсин вводится в голову и шею для лечения этих хронических головных болей. Одобрение последовало за доказательствами, представленными агентству в результате двух исследований, финансируемых Allergan, которые показали очень незначительное улучшение заболеваемости хронической мигренью у людей с мигренью, проходящих лечение ботоксом. [154] [155]
С тех пор несколько рандомизированных контрольных исследований показали, что ботулинический токсин типа А улучшает симптомы головной боли и качество жизни при профилактическом использовании у участников с хронической мигренью [156] , у которых наблюдаются характеристики головной боли, соответствующие: давлению, воспринимаемому из внешнего источника, более короткой общей продолжительности хронической мигрени. мигрень (<30 лет), «детоксикация» участников с сопутствующей хронической ежедневной головной болью из-за чрезмерного употребления лекарств и отсутствием в анамнезе других лекарств для профилактики головной боли. [157]
Несколько небольших исследований обнаружили пользу у людей с депрессией . [158] [159] Исследование основано на гипотезе лицевой обратной связи . [160]
Препарат для лечения преждевременной эякуляции находится в разработке с 7 августа 2013 года и находится на второй фазе испытаний FDA. [159] [161]
Бумага М8 представляет собой химически обработанную, пропитанную красителями бумагу, используемую для обнаружения в жидких веществах нервно-паралитических агентов V- и G-типа и нарывно-нарывных агентов H- и L-типа.