Гепарин противопоказан при подозрении на вакциноиндуцированную протромботическую иммунную тромбоцитопению (VIPIT), вторичную по отношению к вакцинации SARS-CoV-2 , поскольку гепарин может дополнительно увеличить риск кровотечения в результате аутоиммунного комплекса анти-PF4/гепарин, в пользу альтернативных антикоагулянтных препаратов (таких как аргатробан или данапароид ). [7] [8] [9]
Маклин был студентом-медиком второго курса в Университете Джонса Хопкинса и работал под руководством Хауэлла, исследуя прокоагулянтные препараты, когда он выделил жирорастворимый фосфатидный антикоагулянт в ткани печени собаки. [16] В 1918 году Хауэлл ввел термин «гепарин» для этого типа жирорастворимого антикоагулянта. В начале 1920-х годов Хауэлл выделил водорастворимый полисахаридный антикоагулянт, который он также назвал «гепарином», хотя он отличался от ранее обнаруженных фосфатидных препаратов. [17] [18] Работа Маклина как хирурга, вероятно, изменила фокус группы Хауэлла на поиски антикоагулянтов, что в конечном итоге привело к открытию полисахарида.
Сначала считалось, что именно Хауэлл открыл гепарин. Однако в 1940-х годах Джей Маклин был недоволен тем, что не получил должного признания за то, что он считал своим собственным открытием. Хотя он был относительно сдержан в своих заявлениях и не хотел расстраивать своего бывшего начальника, он читал лекции и писал письма, утверждая, что открытие было его. Это постепенно стало приниматься как факт, и действительно, после его смерти в 1959 году его некролог указывал, что он был истинным первооткрывателем гепарина. Это было элегантно повторено в 1963 году на мемориальной доске, открытой в Университете Джонса Хопкинса в ознаменование большого вклада (Маклина) в открытие гепарина в 1916 году в сотрудничестве с профессором Уильямом Генри Хауэллом. [19]
В 1930-х годах несколько исследователей изучали гепарин. Эрик Йорпес из Каролинского института опубликовал свое исследование структуры гепарина в 1935 году, [20] что позволило шведской компании Vitrum AB выпустить первый продукт гепарина для внутривенного применения в 1936 году. Между 1933 и 1936 годами Connaught Medical Research Laboratories , тогда часть Университета Торонто, усовершенствовали технологию производства безопасного, нетоксичного гепарина, который можно было вводить пациентам в физиологическом растворе. Первые испытания гепарина на людях начались в мае 1935 года, и к 1937 году стало ясно, что гепарин Connaught безопасен, легкодоступен и эффективен в качестве антикоагулянта крови. До 1933 года гепарин был доступен в небольших количествах, был чрезвычайно дорогим и токсичным и, как следствие, не имел медицинской ценности. [21]
Производство гепарина прервалось в 1990-х годах. До этого гепарин в основном получали из тканей крупного рогатого скота, которые были побочным продуктом мясной промышленности , особенно в Северной Америке. С быстрым распространением губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (ГЭКРС) все больше производителей отказывались от этого источника поставок. В результате мировое производство гепарина все больше концентрировалось в Китае, где вещество теперь закупалось у расширяющейся отрасли разведения и убоя свиней. Зависимость медицинской помощи от мясной промышленности приняла угрожающие масштабы после пандемии COVID -19 . В 2020 году несколько исследований продемонстрировали эффективность гепарина в смягчении тяжелого прогрессирования заболевания, поскольку его антикоагулянтный эффект противодействовал образованию иммунотромбоза . Однако доступность гепарина на мировом рынке снизилась, поскольку одновременно возобновившаяся эпидемия свиного гриппа сократила значительную часть популяции китайских свиней. Ситуация еще больше усугубилась тем фактом, что массовые бойни по всему миру сами стали очагами коронавируса и были вынуждены временно закрыться. В менее богатых странах возникший дефицит гепарина также привел к ухудшению медицинского обслуживания за пределами лечения ковида, например, из-за отмены операций на сердце . [22]
Медицинское применение
Флакон гепарина натрия для инъекций
Гепарин действует как антикоагулянт, предотвращая образование сгустков и расширение существующих сгустков в крови. Сам по себе гепарин не разрушает уже образовавшиеся сгустки, вместо этого он предотвращает образование сгустков, ингибируя тромбин и другие прокоагулянтные сериновые протеазы. Гепарин обычно используется для антикоагуляции при следующих состояниях: [23]
Постоянные центральные или периферические венозные катетеры
Гепарин и его низкомолекулярные производные (например, эноксапарин , дальтепарин , тинзапарин ) эффективны в профилактике тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у людей из группы риска, [24] [25] но нет никаких доказательств того, что какой-либо из них более эффективен, чем другой, в профилактике смертности. [26]
В ангиографии 2–5 единиц/мл нефракционированного гепаринового солевого раствора используются в качестве запирающего раствора для предотвращения свертывания крови в проводниках, оболочках и катетерах, тем самым предотвращая смещение тромба из этих устройств в кровеносную систему. [27] [28]
Нефракционированный гепарин используется при гемодиализе . По сравнению с низкомолекулярным гепарином , нефракционированный гепарин не обладает длительным антикоагуляционным действием после диализа и низкой стоимостью. Однако короткая продолжительность действия гепарина потребовала бы его постоянной инфузии для поддержания его действия. Между тем, нефракционированный гепарин имеет более высокий риск тромбоцитопении, вызванной гепарином . [29]
Побочные эффекты
Серьезным побочным эффектом гепарина является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), вызванная иммунологической реакцией, которая делает тромбоциты мишенью иммунологического ответа, что приводит к деградации тромбоцитов, что вызывает тромбоцитопению. [30] Это состояние обычно обращается вспять при прекращении приема и, как правило, его можно избежать с помощью синтетических гепаринов. Не у всех пациентов с антителами к гепарину разовьется тромбоцитопения. Кроме того, доброкачественная форма тромбоцитопении связана с ранним применением гепарина, которая разрешается без прекращения приема гепарина. Примерно у одной трети пациентов с диагностированной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в конечном итоге разовьются тромботические осложнения. [31]
Известны два негеморрагических побочных эффекта лечения гепарином. Первый — повышение уровня сывороточных аминотрансфераз , которое было зарегистрировано у 80% пациентов, получающих гепарин. Эта аномалия не связана с дисфункцией печени и исчезает после отмены препарата. Другое осложнение — гиперкалиемия , которая возникает у 5–10% пациентов, получающих гепарин, и является результатом подавления альдостерона, вызванного гепарином. Гиперкалиемия может появиться в течение нескольких дней после начала терапии гепарином. Реже побочные эффекты — алопеция и остеопороз — могут возникнуть при хроническом использовании. [23]
Как и в случае со многими препаратами, передозировка гепарина может быть фатальной. В сентябре 2006 года гепарин получил всемирную огласку, когда трое недоношенных младенцев умерли после того, как им по ошибке дали слишком большую дозу гепарина в больнице Индианаполиса. [32]
Противопоказания
Гепарин противопоказан лицам с риском кровотечения (особенно людям с неконтролируемым артериальным давлением, заболеваниями печени и инсультом), тяжелыми заболеваниями печени или тяжелой гипертонией. [33]
Антидот к гепарину
Протамина сульфат назначался для противодействия антикоагулянтному эффекту гепарина (1 мг на 100 единиц гепарина, введенных в течение последних 6 часов). [34] Его можно использовать у тех, кто передозировал гепарин или для отмены эффекта гепарина, когда он больше не нужен. [35]
Физиологическая функция
Нормальная роль гепарина в организме неясна. Гепарин обычно хранится в секреторных гранулах тучных клеток и высвобождается только в сосудистую систему в местах повреждения тканей. Было высказано предположение, что, а не антикоагуляция, основной целью гепарина является защита таких мест от вторжения бактерий и других инородных материалов. [36] Кроме того, он наблюдается у ряда совершенно разных видов, включая некоторых беспозвоночных, у которых нет подобной системы свертывания крови. Это высокосульфатированный гликозаминогликан. Он имеет самую высокую плотность отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул . [37]
Эволюционная консервация
Помимо тканей крупного рогатого скота и свинины, из которых обычно извлекают фармацевтический гепарин, он также был извлечен и охарактеризован из:
Биологическая активность гепарина в пределах видов 6–11 неясна и дополнительно подтверждает идею о том, что основная физиологическая роль гепарина не является антикоагуляцией. Эти виды не обладают какой-либо системой свертывания крови, подобной той, которая присутствует в пределах видов, перечисленных 1–5. Вышеприведенный список также демонстрирует, как гепарин был высоко эволюционно консервативен , при этом молекулы схожей структуры продуцируются широким спектром организмов, принадлежащих ко многим различным типам . [ требуется цитата ]
Фармакология
В природе гепарин представляет собой полимер с различным размером цепи. Нефракционированный гепарин (НФГ) как фармацевтический препарат представляет собой гепарин, который не был фракционирован для секвестрации фракции молекул с низкой молекулярной массой . Напротив, низкомолекулярный гепарин (НМГ) подвергся фракционированию с целью сделать его фармакодинамику более предсказуемой. Часто можно использовать либо НФГ, либо НМГ; в некоторых ситуациях один из них предпочтительнее. [51]
Механизм действия
Гепарин связывается с ингибитором фермента антитромбином III (AT), вызывая конформационное изменение, которое приводит к его активации за счет увеличения гибкости петли его реактивного сайта. [52] Затем активированный AT инактивирует тромбин , фактор Xa и другие протеазы. Скорость инактивации этих протеаз AT может увеличиться до 1000 раз из-за связывания гепарина. [53] Гепарин связывается с AT через специфическую последовательность сульфатирования пентасахарида, содержащуюся в полимере гепарина:
Конформационное изменение AT при связывании с гепарином опосредует его ингибирование фактора Xa. Однако для ингибирования тромбина тромбин также должен связываться с полимером гепарина на участке, проксимальном к пентасахариду. Высокоотрицательная плотность заряда гепарина способствует его очень сильному электростатическому взаимодействию с тромбином . [37] Образование тройного комплекса между AT, тромбином и гепарином приводит к инактивации тромбина. По этой причине активность гепарина против тромбина зависит от размера, причем для эффективного образования тройного комплекса требуется не менее 18 сахаридных единиц. [54] Напротив, для активности антифактора Xa через AT требуется только участок связывания пентасахарида.
Эта разница в размерах привела к разработке низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и фондапаринукса в качестве антикоагулянтов. Фондапаринукс нацелен на активность анти-фактора Xa, а не на ингибирование активности тромбина, с целью содействия более тонкой регуляции коагуляции и улучшенного терапевтического индекса. Это синтетический пентасахарид, химическая структура которого почти идентична последовательности связывающего пентасахарида AT, которая может быть обнаружена в полимерном гепарине и гепарансульфате .
Данапароид , смесь гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата , может использоваться в качестве антикоагулянта у пациентов с развившимся ГИТ. Поскольку данапароид не содержит гепарин или фрагменты гепарина, перекрестная реактивность данапароида с антителами, вызванными гепарином, составляет менее 10%. [55]
Эффекты гепарина измеряются в лаборатории с помощью частичного тромбопластинового времени ( АЧТВ ), одного из показателей времени, необходимого плазме крови для свертывания. Частичное тромбопластиновое время не следует путать с протромбиновым временем , или ПВ, которое измеряет время свертывания крови через другой путь каскада коагуляции .
Администрация
Флакон с гепарином для подкожных инъекций
Гепарин вводят парентерально, поскольку он не всасывается из кишечника из-за его высокого отрицательного заряда и большого размера. Его можно вводить внутривенно или подкожно (под кожу); внутримышечные инъекции (в мышцу) избегают из-за возможности образования гематом . Из-за его короткого биологического периода полураспада , составляющего около одного часа, гепарин следует вводить часто или в виде непрерывной инфузии . Нефракционированный гепарин имеет период полураспада около одного-двух часов после инфузии, [56] тогда как период полураспада НМГ составляет четыре-пять часов. [57] Использование НМГ позволило вводить дозу один раз в день, что не требует непрерывной инфузии препарата. Если требуется длительная антикоагуляция, гепарин часто используют только для начала антикоагулянтной терапии до тех пор, пока не подействует пероральный антикоагулянт, например, варфарин .
Нативный гепарин представляет собой полимер с молекулярной массой от 3 до 30 кДа , хотя средняя молекулярная масса большинства коммерческих препаратов гепарина находится в диапазоне от 12 до 15 кДа. [60] Гепарин является членом семейства гликозаминогликанов углеводов ( включающего тесно связанную молекулу гепарансульфата ) и состоит из вариабельно сульфатированной повторяющейся дисахаридной единицы. [61]
Основные дисахаридные единицы, которые встречаются в гепарине, показаны ниже. Наиболее распространенная дисахаридная единица * (см. ниже) состоит из 2-O-сульфатированной идуроновой кислоты и 6-O-сульфатированного, N-сульфатированного глюкозамина, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Например, это составляет 85% гепаринов из говяжьих легких и около 75% гепаринов из слизистой оболочки кишечника свиней. [62]
Ниже не показаны редкие дисахариды, содержащие 3-O-сульфатированный глюкозамин (GlcNS(3S,6S)) или свободную аминогруппу (GlcNH 3 + ). В физиологических условиях сульфатные группы эфира и амида депротонируются и притягивают положительно заряженные противоионы, образуя соль гепарина. Гепарин обычно вводят в этой форме в качестве антикоагулянта.
ИдоА(2S)-ГлкНС(6S) *
ИдоА(2S)-GlcNS
ИдоА-GlcNS(6S)
GlcA-GlcNAc
GlcA-GlcNS
IdoA-GlcNS
GlcA = β- D - глюкуроновая кислота , IdoA = α- L - идуроновая кислота , IdoA(2S) = 2- O -сульфо-α- L -идуроновая кислота, GlcNAc = 2-дезокси-2-ацетамидо-α -D -глюкопиранозил, GlcNS = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D -глюкопиранозил, GlcNS(6S) = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D -глюкопиранозил-6- O -сульфат
Одна единица гепарина (« единица Хауэлла ») — это количество, приблизительно эквивалентное 0,002 мг чистого гепарина, что является количеством, необходимым для хранения 1 мл кровяной жидкости кошки в течение 24 часов при температуре 0 °C. [63]
Трехмерная структура
Трехмерная структура гепарина сложна, поскольку идуроновая кислота может присутствовать в любой из двух низкоэнергетических конформаций при внутреннем расположении внутри олигосахарида. Конформационное равновесие зависит от состояния сульфатирования соседних сахаров глюкозамина. [64] Тем не менее, структура раствора додекасахарида гепарина, состоящего исключительно из шести повторяющихся единиц GlcNS(6S)-IdoA(2S), была определена с использованием комбинации ЯМР-спектроскопии и методов молекулярного моделирования. [65] Были построены две модели, одна из которых, в которой все IdoA(2S) находились в конформации 2 S 0 ( A и B ниже), и одна, в которой они находились в конформации 1 C 4 ( C и D ниже). Однако нет никаких доказательств того, что изменения между этими конформациями происходят согласованным образом. Эти модели соответствуют коду банка данных белков 1HPN. [66]
Две различные структуры гепарина
На изображении выше:
A = 1HPN (все остатки IdoA(2S) в конформации 2 S 0 ) Jmol viewer
C = 1HPN (все остатки IdoA(2S) в конформации 1 C 4 ) Jmol viewer
D = модель заполнения пространства радиусом Ван-дер-Ваальса C
В этих моделях гепарин принимает спиральную конформацию, вращение которой размещает кластеры сульфатных групп на регулярных интервалах около 17 ангстрем (1,7 нм ) по обе стороны от оси спирали.
Методы деполимеризации
В основе подавляющего большинства анализов структуры и функций гепарина и гепарансульфата (ГС) лежат либо химические, либо ферментативные методы деполимеризации, либо их комбинация.
Ферментативный
Ферменты, традиционно используемые для переваривания гепарина или HS, естественным образом вырабатываются почвенной бактерией Pedobacter heparinus (ранее называвшейся Flavobacterium heparinum ). [67] Эта бактерия способна использовать либо гепарин, либо HS в качестве единственного источника углерода и азота. Для этого она вырабатывает ряд ферментов, таких как лиазы , глюкуронидазы , сульфоэстеразы и сульфамидазы. [68] Лиазы в основном использовались в исследованиях гепарина/HS. Бактерия вырабатывает три лиазы, гепариназы I ( EC 4.2.2.7), II ( номер EC не присвоен) и III ( EC 4.2.2.8), и каждая из них имеет различную субстратную специфичность, как подробно описано ниже. [69] [70]
UA(2S)-GlcNS(6S)
Лиазы расщепляют гепарин/HS по механизму бета-элиминации . Это действие создает ненасыщенную двойную связь между C4 и C5 остатка уроната. [71] [72] Ненасыщенный уронат C4-C5 называется ΔUA или UA. Это чувствительный УФ- хромофор (максимальное поглощение при 232 нм), который позволяет отслеживать скорость ферментативного переваривания, а также обеспечивает удобный метод обнаружения фрагментов, полученных в результате ферментативного переваривания.
Химический
Азотистую кислоту можно использовать для химической деполимеризации гепарина/HS. Азотистую кислоту можно использовать при pH 1,5 или при более высоком pH 4. В обоих условиях азотистая кислота вызывает дезаминационное расщепление цепи. [73]
IdoA(2S)-aMan: Ангидроманноза может быть восстановлена до ангидроманнита
При обоих значениях pH: «высоком» (4) и «низком» (1,5), дезаминирующее расщепление происходит между GlcNS-GlcA и GlcNS-IdoA, хотя и медленнее при более высоком значении pH. Реакция дезаминирования и, следовательно, расщепление цепи не зависят от O-сульфатирования, осуществляемого любой моносахаридной единицей.
При низком pH дезаминирующее расщепление приводит к высвобождению неорганического SO 4 и превращению GlcNS в ангидроманнозу (aMan). Обработка азотистой кислотой при низком pH является отличным методом для различения N-сульфатированных полисахаридов, таких как гепарин и HS, от не-N-сульфатированных полисахаридов, таких как хондроитинсульфат и дерматансульфат , причем хондроитинсульфат и дерматансульфат не подвержены расщеплению азотистой кислотой.
Обнаружение в жидкостях организма
Текущие клинические лабораторные анализы на гепарин основаны на косвенном измерении эффекта препарата, а не на прямом измерении его химического присутствия. Они включают активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность антифактора Xa. Образцом выбора обычно является свежая, негемолизированная плазма из крови, которая была антикоагулирована цитратом, фторидом или оксалатом. [74] [75]
Оксигенаторы крови с гепариновым покрытием доступны для использования в аппаратах искусственного кровообращения. Среди прочего, считается, что эти специализированные оксигенаторы улучшают общую биосовместимость и гомеостаз хозяина, обеспечивая характеристики, схожие с характеристиками нативного эндотелия.
Сайты связывания ДНК на РНК-полимеразе могут быть заняты гепарином, предотвращая связывание полимеразы с промоторной ДНК. Это свойство используется в ряде молекулярно-биологических анализов.
Обычные диагностические процедуры требуют ПЦР- амплификации ДНК пациента, которая легко извлекается из лейкоцитов, обработанных гепарином. Это создает потенциальную проблему, поскольку гепарин может быть извлечен вместе с ДНК, и было обнаружено, что он мешает реакции ПЦР при уровнях всего лишь 0,002 U в 50 мкл реакционной смеси. [77]
Гепарин испытывается в форме назального спрея в качестве профилактики инфекции COVID-19 . [85] Кроме того, в ходе испытаний сообщалось, что благодаря противовирусному, противовоспалительному и противосвертывающему эффекту его вдыхание может улучшиться на 70% у пациентов, которые были активно поражены инфекцией COVID-19. [86]
Общество и культура
Отзыв о загрязнении
Учитывая животное происхождение фармацевтического гепарина, количество потенциальных примесей относительно велико по сравнению с полностью синтетическим терапевтическим средством. Диапазон возможных биологических загрязнителей включает вирусы, бактериальные эндотоксины, возбудителей трансмиссивной губчатой энцефалопатии (TSE), липиды, белки и ДНК. Во время приготовления фармацевтического гепарина из тканей животных могут быть введены примеси, такие как растворители, тяжелые металлы и посторонние катионы. Однако методы, используемые для минимизации возникновения и для выявления и/или устранения этих загрязнителей, хорошо известны и перечислены в руководствах и фармакопеях. Основной проблемой при анализе примесей гепарина является обнаружение и идентификация структурно связанных примесей. Наиболее распространенной примесью в гепарине является дерматансульфат (DS), также известный как хондроитинсульфат B. Строительным блоком DS является дисахарид, состоящий из 1,3-связанного N-ацетилгалактозамина (GalN) и остатка уроновой кислоты, соединенных 1,4-связями для образования полимера. DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминовых (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Наличие идуроновой кислоты в DS отличает его от хондроитинсульфата A и C и сближает его с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда в целом по сравнению с гепарином. Распространенный природный загрязнитель, DS присутствует на уровне 1–7% в гепариновом API, но не имеет доказанной биологической активности, которая могла бы повлиять на антикоагуляционный эффект гепарина. [87]
Отзыв 2008 года из-за фальсификации лекарств из Китая
В марте 2008 года FDA объявило о крупных отзывах гепарина из-за загрязнения сырого гепарина, импортируемого из Китая. [89] [90] По данным FDA, фальсифицированный гепарин убил около 80 человек в Соединенных Штатах. [91] Примесь была идентифицирована как «чрезмерно сульфатированное» производное хондроитинсульфата , популярной добавки, получаемой из моллюсков, часто используемой при артрите , которая была предназначена для замены настоящего гепарина в тестах на эффективность. [92]
По данным New York Times : «Проблемы с гепарином, о которых сообщалось агентству, включают затрудненное дыхание, тошноту, рвоту, чрезмерное потоотделение и быстрое падение артериального давления, что в некоторых случаях приводило к опасному для жизни шоку».
Использование в убийстве
В 2006 году Петр Зеленка , медсестра из Чешской Республики , намеренно ввел большие дозы пациентам, убив семерых и попытавшись убить еще десять человек. [93]
Проблемы с передозировкой
В 2007 году медсестра в медицинском центре Cedars-Sinai по ошибке дала 12-дневным близнецам актера Денниса Куэйда дозу гепарина, которая в 1000 раз превышала рекомендуемую дозу для младенцев. [94] Передозировка предположительно произошла из-за того, что маркировка и дизайн взрослой и детской версий продукта были похожи. Семья Куэйд впоследствии подала в суд на производителя, Baxter Healthcare Corp. , [95] [96] и выплатила больнице компенсацию в размере 750 000 долларов. [97] До несчастного случая с Куэйдом шестеро новорожденных детей в Методистской больнице в Индианаполисе, штат Индиана, получили передозировку. Трое из младенцев умерли после ошибки. [98]
В июле 2008 года еще одна пара близнецов, родившихся в больнице Christus Spohn Hospital South в Корпус-Кристи, штат Техас , умерла после случайной передозировки препарата. Передозировка произошла из-за ошибки смешивания в больничной аптеке и не была связана с упаковкой или маркировкой продукта. [99] По состоянию на июль 2008 года [обновлять]точная причина смерти близнецов находилась под следствием. [100] [101]
В марте 2010 года двухлетней пациентке из Техаса, перенесшей трансплантацию, ввели смертельную дозу гепарина в Медицинском центре Университета Небраски . Точные обстоятельства ее смерти все еще расследуются. [102]
Производство
Гепарин фармацевтического класса получают из слизистых тканей забитых мясных животных, таких как свиные кишки или легкие крупного рогатого скота. [103] Успехи в производстве гепарина синтетическим путем были достигнуты в 2003 и 2008 годах. [104] В 2011 году был описан химико-ферментативный процесс синтеза низкомолекулярных гепаринов из простых дисахаридов. [105]
Исследовать
Как подробно изложено в таблице ниже, существует большой потенциал для разработки гепариноподобных структур в качестве лекарственных средств для лечения широкого спектра заболеваний , в дополнение к их текущему использованию в качестве антикоагулянтов. [106] [107]
– указывает на отсутствие доступной информации
В результате воздействия гепарина на столь широкий спектр патологических состояний, в настоящее время разрабатывается ряд препаратов, молекулярные структуры которых идентичны или похожи на те, которые находятся в частях полимерной цепи гепарина. [106]
Ссылки
^ ab "Heparin Interpharma APMDS". Управление по контролю за лекарственными средствами (TGA) . 7 декабря 2023 г. Получено 7 марта 2024 г.
^ "Гепарин". 10 февраля 2012 г. Архивировано из оригинала 14 февраля 2012 г.
^ abcdef "Heparin Sodium". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 27 января 2016 года . Получено 1 января 2016 года .
^ ab "Heparin (Mucous) Injection BP – Summary of Product Characteristics". Electronic Medicines Compendium . Сентябрь 2016. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016. Получено 15 декабря 2016 .
^ Alquwaizani M, Buckley L, Adams C, Fanikos J (июнь 2013 г.). «Антикоагулянты: обзор фармакологии, дозирования и осложнений». Current Emergency and Hospital Medicine Reports . 1 (2): 83–97. doi :10.1007/s40138-013-0014-6. PMC 3654192. PMID 23687625 .
^ Макклатчи КД (2002). Клиническая лабораторная медицина. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 662. ISBN978-0-683-30751-1. Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
^ "AstraZeneca COVID-19-Vakzine Umgang mit dem Risiko von Gerinnungskomplikationen" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 13 января 2024 года . Проверено 3 апреля 2021 г.
^ Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S (июнь 2021 г.). «Тромботическая тромбоцитопения после вакцинации ChAdOx1 nCov-19». The New England Journal of Medicine . 384 (22): 2092–2101. doi : 10.1056/NEJMoa2104840 . PMC 8095372. PMID 33835769 .
^ Pai M, Grill A, Ivers N (26 марта 2021 г.). "Vaccine-Induced Prothrombotic Immune Thrombocytopenia (VIPIT) Following AstraZeneca COVID-19 Vaccination" (PDF) . The Ontario COVID-19 Science Advisory Table. doi :10.47326/ocsat.2021.02.17.1.0. S2CID 233663558. Архивировано (PDF) из оригинала 30 марта 2021 г. . Получено 3 апреля 2021 г. .{{cite journal}}: Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
^ "Предупреждения о применении гепарина во время беременности и грудного вскармливания". drugs.com . Архивировано из оригинала 27 января 2016 года . Получено 15 января 2016 года .
^ Guyton AC, Hall JE (2006). Учебник медицинской физиологии . Elsevier Saunders. стр. 464. ISBN978-0-7216-0240-0.
^ Ли Дж. Л., Кори Э. Дж. (2013). Открытие лекарств: практики, процессы и перспективы. John Wiley & Sons. стр. 189. ISBN978-1-118-35446-9. Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^ Rietschel RL, Fowler JF, Fisher AA (2008). Контактный дерматит Фишера. PMPH-USA. стр. 142. ISBN978-1-55009-378-0. Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
^ "Гепарин используется как антикоагулянт". AnimalResearch.info. Архивировано из оригинала 23 октября 2013 г.
^ Howell WH (1922). «Гепарин, антикоагулянт». American Journal of Physiology . 63 : 434–435.
^ Мюллер Р. Л., Шейдт С. (январь 1994 г.). «История лекарств от тромботических заболеваний. Открытие, разработка и направления на будущее». Циркуляция . 89 (1): 432–49. doi : 10.1161/01.cir.89.1.432 . PMID 8281678.
^ "Открытие гепарина - Hektoen International". hekint.org . 21 марта 2024 г. Получено 30 марта 2024 г.
^ Jorpes E (август 1935). «Химия гепарина». The Biochemical Journal . 29 (8): 1817–30. doi :10.1042/bj0291817. PMC 1266692. PMID 16745848 .
^ Ратти К.Дж. «Чудодейственная кровяная смазка: Коннот и история гепарина, 1928–1937». Health Heritage Research Services. Архивировано из оригинала 23 августа 2007 г. Получено 21 мая 2007 г.
^ Prinz B (апрель 2022 г.). «Как кровь встретилась с пластиком, растительными и животными экстрактами: материальные встречи медицины и промышленности в двадцатом веке». Исследования по истории и философии науки . 92 : 45–55. doi :10.1016/j.shpsa.2022.01.007. PMID 35131685. S2CID 246575794.
^ ab Warnock LB, Huang D (2022). "Гепарин". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30855835. Получено 31 октября 2022 г.
^ Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P, Pini M, D'Angelo A и др. (июль 1998 г.). «Эноксапарин плюс компрессионные чулки в сравнении с компрессионными чулками отдельно в профилактике венозной тромбоэмболии после плановой нейрохирургии». The New England Journal of Medicine . 339 (2): 80–5. doi : 10.1056/NEJM199807093390204 . PMID 9654538.
^ Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A и др. (март 2002 г.). «Длительность профилактики венозной тромбоэмболии эноксапарином после операции по удалению рака». The New England Journal of Medicine . 346 (13): 975–80. doi : 10.1056/NEJMoa012385 . PMID 11919306.
^ Handoll HH, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ (2002). «Гепарин, низкомолекулярный гепарин и физические методы профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после операции по поводу переломов бедра». База данных систематических обзоров Cochrane . 2021 (4): CD000305. doi :10.1002/14651858.CD000305. PMC 7043307. PMID 12519540 .
^ Коржевски М., Мэдден Л., Шомер К., Ван Лёвен К. (сентябрь 2020 г.). «Использование промывания гепарином при трансфеморальной церебральной ангиографии». Журнал радиологического сестринского дела . 39 (3): 199–206. doi :10.1016/j.jradnu.2020.06.001. S2CID 225587226.
^ Виерсма А.М., Уоттс С., Дюрран А.С., Рейнен М.М., ван Делден О.М., Молл Ф.Л. и др. (2016). «Использование гепарина во время эндоваскулярных вмешательств на периферических артериях: краткий обзор». Научка . 2016 : 1456298. дои : 10.1155/2016/1456298 . ПМЦ 4852120 . ПМИД 27190678.
^ Cronin RE, Reilly RF (2010). «Нефракционированный гепарин для гемодиализа: все еще лучший вариант». Семинары по диализу . 23 (5): 510–5. doi :10.1111/j.1525-139X.2010.00770.x. PMC 3229102. PMID 21039876 .
^ Ахмед И, Маджид А, Пауэлл Р (сентябрь 2007 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: диагностика и лечение». Postgraduate Medical Journal . 83 (983): 575–582. doi :10.1136/pgmj.2007.059188. PMC 2600013. PMID 17823223 .
^ Nand S, Wong W, Yuen B, Yetter A, Schmulbach E, Gross Fisher S (сентябрь 1997 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромбозом: заболеваемость, анализ факторов риска и клинические исходы у 108 последовательных пациентов, лечившихся в одном учреждении». American Journal of Hematology . 56 (1): 12–16. doi :10.1002/(sici)1096-8652(199709)56:1<12::aid-ajh3>3.0.co;2-5. PMID 9298861. S2CID 22963756.
^ Kusmer K (20 сентября 2006 г.). "3rd Ind. preemie infant dies of overdose". Fox News. Associated Press. Архивировано из оригинала 18 октября 2007 г. Получено 8 января 2007 г.
^ Australian Medicines Handbook (2019 (онлайн) ред.). Аделаида: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. Январь 2019 г.
^ Внутренняя медицина , Джей Х. Штейн, стр. 635
^ "Протамин сульфат". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 6 ноября 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
^ Nader HB, Chavante SF, dos-Santos EA, Oliveira TW, de-Paiva JF, Jerônimo SM и др. (май 1999 г.). «Гепарансульфаты и гепарины: схожие соединения, выполняющие те же функции у позвоночных и беспозвоночных?». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 32 (5): 529–38. doi : 10.1590/S0100-879X1999000500005 . PMID 10412563.
^ ab Cox M, Nelson D (2004). Lehninger, Principles of Biochemistry . Freeman. стр. 254. ISBN978-0-7167-4339-2.
^ Warda M, Mao W, Toida T, Linhardt RJ (январь 2003 г.). «Кишечник индейки как коммерческий источник гепарина? Сравнительные структурные исследования кишечных гликозаминогликанов птиц и млекопитающих». Сравнительная биохимия и физиология. Часть B, Биохимия и молекулярная биология . 134 (1): 189–97. doi :10.1016/S1096-4959(02)00250-6. PMID 12524047.
^ Ототани Н., Кикучи М., Йосизава З. (июль 1981 г.). «Сравнительные исследования структур высокоактивных и относительно неактивных форм китового гепарина». Журнал биохимии . 90 (1): 241–6. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a133456. PMID 7287679.
^ Warda M, Gouda EM, Toida T, Chi L, Linhardt RJ (декабрь 2003 г.). «Выделение и характеристика сырого гепарина из кишечника дромадера: оценка нового источника фармацевтического гепарина». Сравнительная биохимия и физиология. Токсикология и фармакология . 136 (4): 357–65. doi :10.1016/j.cca.2003.10.009. PMID 15012907.
^ Bland CE, Ginsburg H, Silbert JE, Metcalfe DD (август 1982 г.). «Протеогликан гепарина мыши. Синтез монослоями тучных клеток и фибробластов во время пролиферации тучных клеток, зависящей от лимфоцитов». Журнал биологической химии . 257 (15): 8661–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)34179-6 . PMID 6807978.
^ Linhardt RJ, Ampofo SA, Fareed J, Hoppensteadt D, Mulliken JB, Folkman J (декабрь 1992 г.). «Выделение и характеристика человеческого гепарина». Биохимия . 31 (49): 12441–5. doi :10.1021/bi00164a020. PMID 1463730.
^ Hovingh P, Linker A (август 1982). «Необычный гепарансульфат, выделенный из омаров (Homarus americanus)». Журнал биологической химии . 257 (16): 9840–4. doi : 10.1016/S0021-9258(18)34147-4 . PMID 6213614.
^ Hovingh P, Linker A (октябрь 1993 г.). "Гликозаминогликаны в Anodonta californiensis, пресноводной мидии". The Biological Bulletin . 185 (2): 263–276. doi :10.2307/1542006. JSTOR 1542006. PMID 27768418. S2CID 42108805. Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 г. Получено 22 марта 2007 г.
^ Pejler G, Danielsson A, Björk I, Lindahl U, Nader HB, Dietrich CP (август 1987 г.). «Структура и антитромбинсвязывающие свойства гепарина, выделенного из моллюсков Anomalocardia brasiliana и Tivela mactroides». Журнал биологической химии . 262 (24): 11413–21. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60822-1 . PMID 3624220.
^ Dietrich CP, Paiva JF, Castro RA, Chavante SF, Jeske W, Fareed J, et al. (август 1999). «Структурные особенности и антикоагулянтная активность нового природного низкомолекулярного гепарина из креветок Penaeus brasiliensis». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1428 (2–3): 273–83. doi :10.1016/S0304-4165(99)00087-2. PMID 10434045.
^ ab Medeiros GF, Mendes A, Castro RA, Baú EC, Nader HB, Dietrich CP (июль 2000 г.). «Распределение сульфатированных гликозаминогликанов в животном мире: широкое распространение гепариноподобных соединений у беспозвоночных». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1475 (3): 287–94. doi :10.1016/S0304-4165(00)00079-9. PMID 10913828.
^ Flengsrud R, Larsen ML, Ødegaard OR (декабрь 2010 г.). «Очистка, характеристика и исследования in vivo лососевого гепарина». Thrombosis Research . 126 (6): e409-17. doi :10.1016/j.thromres.2010.07.004. PMID 20937523.
^ Flengsrud R (апрель 2016 г.). «Анализ дисахарида хондроитина и гепарина из выращенного на ферме атлантического лосося». Glycoconjugate Journal . 33 (2): 121–3. doi : 10.1007/s10719-016-9652-8. hdl : 11250/2388232 . PMID 26993287. S2CID 671954.
^ Zhang F, Zhang Z, Thistle R, McKeen L, Hosoyama S, Toida T и др. (февраль 2009 г.). «Структурная характеристика гликозаминогликанов данио-рерио разного возраста». Glycoconjugate Journal . 26 (2): 211–8. doi :10.1007/s10719-008-9177-x. PMC 2643322. PMID 18777207 .
^ Hetzel GR, Sucker C (октябрь 2005 г.). «Гепарины: все, что должен знать нефролог». Нефрология, диализ, трансплантация . 20 (10): 2036–42. doi : 10.1093/ndt/gfi004 . PMID 16030035.
^ Chuang YJ, Swanson R, Raja SM, Olson ST (май 2001 г.). «Гепарин усиливает специфичность антитромбина к тромбину и фактору Xa независимо от последовательности петли реактивного центра. Доказательства экзосайтовой детерминанты специфичности фактора Xa в гепарин-активированном антитромбине». Журнал биологической химии . 276 (18): 14961–71. doi : 10.1074/jbc.M011550200 . PMID 11278930.
^ Бьорк И, Линдаль У (октябрь 1982 г.). «Механизм антикоагулянтного действия гепарина». Молекулярная и клеточная биохимия . 48 (3): 161–82. doi :10.1007/BF00421226. PMID 6757715. S2CID 29785682.
^ Petitou M, Hérault JP, Bernat A, Driguez PA, Duchaussoy P, Lormeau JC и др. (апрель 1999 г.). «Синтез миметиков гепарина, ингибирующих тромбин, без побочных эффектов». Nature . 398 (6726): 417–22. Bibcode :1999Natur.398..417P. doi :10.1038/18877. PMID 10201371. S2CID 4339441.
^ Шалански, Карен. ДАНАПАРОИД (Оргаран) при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Архивировано 28 сентября 2007 г. в больнице и центре медицинских наук Wayback Machine Vancouver Hospital & Health Sciences Centre, февраль 1998 г. Информационный бюллетень по лекарственным препаратам и терапии . Получено 8 января 2007 г.
^ ab Eikelboom JW, Hankey GJ (октябрь 2002 г.). «Низкомолекулярные гепарины и гепариноиды». The Medical Journal of Australia . 177 (7): 379–83. doi :10.5694/j.1326-5377.2002.tb04807.x. PMID 12358583. S2CID 25553190. Архивировано из оригинала 9 сентября 2011 г.
^ Weitz JI (август 2004 г.). «Новые антикоагулянты для лечения венозной тромбоэмболии». Circulation . 110 (9 Suppl 1): I19-26. doi : 10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae . PMID 15339877.
^ Хирш Дж., Рашке Р. (сентябрь 2004 г.). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин: Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии». Chest . 126 (3 Suppl): 188S–203S. doi :10.1378/chest.126.3_suppl.188S. PMID 15383472.
^ Weitz DS, Weitz JI (февраль 2010 г.). «Обновление по гепарину: что нам нужно знать?». Журнал тромбоза и тромболизиса . 29 (2): 199–207. doi :10.1007/s11239-009-0411-6. PMID 19882363. S2CID 33367673.
^ Francis CW, Kaplan KL (2006). "Глава 21. Принципы антитромботической терапии". В Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, et al. (ред.). Williams Hematology (7-е изд.). McGraw-Hill Companies, Incorporated. ISBN978-0-07-143591-8. Архивировано из оригинала 7 июля 2011 года.
^ Bentolila A, Vlodavsky I, Haloun C, Domb AJ (2000). «Синтез и гепариноподобная биологическая активность полимеров на основе аминокислот». Полимеры для передовых технологий . 11 (8–12): 377–387. doi :10.1002/1099-1581(200008/12)11:8/12<377::AID-PAT985>3.0.CO;2-D.
^ Gatti G, Casu B, Hamer GK, Perlin AS (1979). «Исследования конформации гепарина с помощью спектроскопии ЯМР 1H и 13C». Macromolecules . 12 (5): 1001–1007. Bibcode :1979MaMol..12.1001G. doi :10.1021/ma60071a044. ISSN 0024-9297.
^ "Онлайновый медицинский словарь". Центр онкологического образования. 2000. Архивировано из оригинала 13 августа 2007 года . Получено 11 июля 2008 года .
^ Ferro DR, Provasoli A, Ragazzi M, Casu B, Torri G, Bossennec V и др. (январь 1990 г.). «Конформерные популяции остатков L-идуроновой кислоты в последовательностях гликозаминогликанов». Carbohydrate Research . 195 (2): 157–67. doi :10.1016/0008-6215(90)84164-P. PMID 2331699.
^ Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB (август 1993 г.). «Исследования ЯМР и молекулярного моделирования конформации раствора гепарина». The Biochemical Journal . 293 (Pt 3): 849–58. doi :10.1042/bj2930849. PMC 1134446. PMID 8352752 .
^ Mulloy B, Forster MJ. "ЯМР и молекулярно-моделирующие исследования конформации раствора гепарина". Архивировано из оригинала 11 октября 2008 г. Получено 17 июля 2006 г.
^ Shaya D, Tocilj A, Li Y, Myette J, Venkataraman G, Sasisekharan R и др. (июнь 2006 г.). «Кристаллическая структура гепариназы II из Pedobacter heparinus и ее комплекс с дисахаридным продуктом». Журнал биологической химии . 281 (22): 15525–35. doi : 10.1074/jbc.M512055200 . PMID 16565082.
^ Linhardt RJ, Turnbull JE, Wang HM, Loganathan D, Gallagher JT (март 1990). «Исследование субстратной специфичности гепарин- и гепарансульфатлиаз». Биохимия . 29 (10): 2611–7. doi :10.1021/bi00462a026. PMID 2334685.
^ Desai UR, Wang HM, Linhardt RJ (август 1993 г.). «Исследования специфичности гепаринлиаз из Flavobacterium heparinum». Биохимия . 32 (32): 8140–5. doi :10.1021/bi00083a012. PMID 8347612.
^ Линкер А, Ховинг П (февраль 1972). «Выделение и характеристика олигосахаридов, полученных из гепарина под действием гепариназы». Биохимия . 11 (4): 563–8. doi :10.1021/bi00754a013. PMID 5062409.
^ Linhardt RJ, Rice KG, Kim YS, Lohse DL, Wang HM, Loganathan D (сентябрь 1988 г.). «Картирование и количественная оценка основных олигосахаридных компонентов гепарина». The Biochemical Journal . 254 (3): 781–7. doi :10.1042/bj2540781. PMC 1135151. PMID 3196292 .
^ Shively JE, Conrad HE (сентябрь 1976). «Образование ангидросахаров при химической деполимеризации гепарина». Биохимия . 15 (18): 3932–42. doi :10.1021/bi00663a005. PMID 9127.
^ Хансен Р., Костер А., Кукуцка М., Мерцлуффт Ф., Куппе Х. (сентябрь 2000 г.). «Быстрый анализ коагуляции цельной крови на основе анти-Ха-активности для мониторинга нефракционированного гепарина во время сердечно-легочного шунтирования: пилотное исследование». Анестезия и анальгезия . 91 (3): 533–8. doi : 10.1213/00000539-200009000-00006 . PMID 10960371. S2CID 44678237.
^ Р. Базелт (2008). Распределение токсичных лекарств и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 728–729. ISBN978-0-9626523-7-0.
^ Хиггинс К (октябрь 2007 г.). «Использование гепарина при подготовке образцов для анализа газов крови» (PDF) . Medical Laboratory Observer . 39 (10): 16–8, 20, тест 22–3. PMID 18018679. Архивировано из оригинала (PDF) 10 сентября 2016 г. . Получено 18 апреля 2016 г. .
^ Yokota M, Tatsumi N, Nathalang O, Yamada T, Tsuda I (1999). «Влияние гепарина на полимеразную цепную реакцию для лейкоцитов крови». Журнал клинического лабораторного анализа . 13 (3): 133–40. doi :10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0. PMC 6807949. PMID 10323479 .
^ Xiong S, Zhang L, He QY (2008). "Фракционирование белков с помощью гепариновой хроматографии". 2D PAGE: Подготовка образцов и фракционирование . Методы в молекулярной биологии. Т. 424. С. 213–21. doi :10.1007/978-1-60327-064-9_18. ISBN978-1-58829-722-8. PMID 18369865.
^ "Аффинная хроматография". Sigma-Aldrich . Архивировано из оригинала 7 мая 2016 года.
^ "HiTrap Heparin HP". GE Healthcare Life Sciences . Архивировано из оригинала 1 августа 2017 г.
^ "Выполнение разделения ДНК-связывающих белков с помощью GE Healthcare Products на основе гепарина". Sigma-Aldrich . Архивировано из оригинала 16 апреля 2019 г. Получено 16 апреля 2019 г.
^ Guibinga GH, Miyanohara A, Esko JD, Friedmann T (май 2002 г.). «Гепарансульфат клеточной поверхности является рецептором для прикрепления ретровирусоподобных частиц без оболочечных белков и ретровирусных векторов, полученных из MLV, псевдотипированных VSV-G, к целевым клеткам». Molecular Therapy . 5 (5 Pt 1): 538–46. doi : 10.1006/mthe.2002.0578 . PMID 11991744.
^ Segura MM, Kamen A, Garnier A (2008). «Очистка ретровирусных частиц с использованием аффинной хроматографии с гепарином». Протоколы генной терапии . Методы в молекулярной биологии. Т. 434. С. 1–11. doi :10.1007/978-1-60327-248-3_1. ISBN978-1-60327-247-6. PMID 18470635.
^ Segura MM, Kamen A, Trudel P, Garnier A (май 2005 г.). «Новая стратегия очистки векторов генной терапии ретровирусов с использованием аффинной хроматографии на основе гепарина». Биотехнология и биоинженерия . 90 (4): 391–404. doi :10.1002/bit.20301. PMID 15812800.
^ Rollason B (21 декабря 2021 г.). «Исследователи из Мельбурна испытывают использование обычного разжижающего кровь препарата гепарина для борьбы с COVID-19». ABC News . Архивировано из оригинала 22 декабря 2021 г. Получено 22 декабря 2021 г.
^ Margo J (19 января 2022 г.). «70-летний препарат может стать ответом на лечение COVID-19» . The Australian Financial Review. Архивировано из оригинала 22 января 2022 г. Получено 22 января 2022 г.
^ Beni S, Limtiaco JF, Larive CK (январь 2011 г.). «Анализ и характеристика примесей гепарина». Аналитическая и биоаналитическая химия . 399 (2): 527–39. doi :10.1007/s00216-010-4121-x. PMC 3015169. PMID 20814668 .
^ "AM2 PAT, Inc. отзывает по всей стране предварительно заполненный раствор для промывания гепарина USP (5 мл в шприцах по 12 мл)" (пресс-релиз). FDA США. 20 декабря 2007 г. Архивировано из оригинала 23 декабря 2007 г.
^ CBS News. «Под подозрением разжижающий кровь препарат». Архивировано из оригинала 23 октября 2012 года.
^ "Информация о гепарине" (пресс-релиз). FDA США. Архивировано из оригинала 15 апреля 2012 года.
^ Darby N (18 сентября 2018 г.). «Прошлое и будущее управления сырьевыми и технологическими рисками в биопроизводстве». Drug Discovery Online . VertMarkets. Цепочка поставок под пристальным вниманием. Архивировано из оригинала 1 ноября 2018 г. Получено 1 ноября 2018 г.
^ Velinger J (12 мая 2006 г.). «Медсестра совершила убийство, чтобы «проверить» врачей». Радио Прага. Архивировано из оригинала 24 сентября 2009 г.
↑ Орнштейн С, Горман А (21 ноября 2007 г.). «Отчет: близнецы Денниса Куэйда получили случайную передозировку». Los Angeles Times . Архивировано из оригинала 7 марта 2008 г.
^ Jablon R (4 декабря 2007 г.). «Деннис Куэйд и его жена подали в суд на производителя лекарств». USA Today . Архивировано из оригинала 28 июня 2010 г.
↑ Ornstein C (5 декабря 2007 г.). «Деннис Куэйд подает иск из-за несчастного случая с наркотиками». Los Angeles Times . Архивировано из оригинала 4 июля 2008 г.
^ «Куэйд получил 750 000 долларов за халатность больницы». SFGate.com. 16 декабря 2008 г. Архивировано из оригинала 15 апреля 2009 г.
^ Санс А. «Коронерская служба расследует случаи детской смертности». WTHR NBC News. Архивировано из оригинала 29 июня 2011 г.
↑ Заявление доктора Ричарда Дэвиса, главного врача CHRISTUS Spohn Health System [ постоянная мертвая ссылка ] , 10 июля 2008 г.
^ "Краткий обзор передозировки гепарина в больнице". Dallas Morning News. 11 июля 2008 г. Архивировано из оригинала 25 октября 2008 г.
^ Vonfremd M, Ibanga I (11 июля 2008 г.). «Официальные лица расследуют передозировку гепарина у младенцев в Техасской больнице». ABC News. Архивировано из оригинала 11 июля 2008 г. Получено 24 июля 2008 г.
^ "Nebraska Med. Center Investigates Staff After Girl's Death". KETV Omaha. 31 марта 2010 г. Архивировано из оригинала 20 марта 2012 г.
^ Linhardt RJ, Gunay NS (1999). «Производство и химическая обработка низкомолекулярных гепаринов». Семинары по тромбозу и гемостазу . 25 (Приложение 3): 5–16. PMID 10549711.
^ Bhattacharya A (август 2008 г.). "Flask synthesis promises untainted heparin". Chemistry World . Royal Society of Chemistry. Архивировано из оригинала 21 октября 2012 г. Получено 6 февраля 2011 г.
^ Xu Y, Masuko S, Takieddin M, Xu H, Liu R, Jing J и др. (октябрь 2011 г.). «Хемоферментативный синтез гомогенных сверхнизкомолекулярных гепаринов». Science . 334 (6055): 498–501. Bibcode :2011Sci...334..498X. doi :10.1126/science.1207478. PMC 3425363 . PMID 22034431.
^ ab Lever R, Page CP (февраль 2002 г.). «Возможности разработки новых лекарств для гепарина». Nature Reviews. Drug Discovery . 1 (2): 140–8. doi :10.1038/nrd724. PMID 12120095. S2CID 7334825.
^ Coombe DR, Kett WC (февраль 2005 г.). «Взаимодействие гепарансульфата с белком: терапевтический потенциал через понимание структуры и функции». Cellular and Molecular Life Sciences . 62 (4): 410–24. doi :10.1007/s00018-004-4293-7. PMID 15719168. S2CID 6380429.
^ Баба М., Пауэлс Р., Балзарини Дж., Арноут Дж., Десмитер Дж., Де Клерк Э. (август 1988 г.). «Механизм ингибирующего действия декстрансульфата и гепарина на репликацию вируса иммунодефицита человека in vitro». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (16): 6132–6. Bibcode : 1988PNAS...85.6132B. doi : 10.1073 /pnas.85.16.6132 . PMC 281919. PMID 2457906.
Дальнейшее чтение
Marcum JA (январь 2000 г.). «Происхождение спора об открытии гепарина». Журнал истории медицины и смежных наук . 55 (1): 37–66. doi :10.1093/jhmas/55.1.37. PMID 10734720. S2CID 30050513.
Mulloy B, Hogwood J, Gray E, Lever R, Page CP (январь 2016 г.). «Фармакология гепарина и родственных препаратов». Pharmacological Reviews . 68 (1): 76–141. doi : 10.1124/pr.115.011247 . PMID 26672027.
-GlcNS.png/1280px-IdoA(2S)-GlcNS.png)
-GlcNS(6S).svg/1280px-UA(2S)-GlcNS(6S).svg.png)
