stringtranslate.com

Гиперэозинофильный синдром

Гиперэозинофильный синдром — это заболевание, характеризующееся стойким повышением уровня эозинофилов (≥ 1500 эозинофилов/мм³) в крови в течение как минимум шести месяцев без какой-либо распознаваемой причины, с поражением сердца , нервной системы или костного мозга . [5]

Гиперэозинофильный синдром может проявляться по-разному: от неспецифических симптомов и утомляемости до неврологических нарушений и эндомиокардиального фиброза, которые могут быть фатальными. [6]

Существует три различных варианта гиперэозинофильного синдрома: миелопролиферативный, лимфоцитарный и идиопатический. [7]

ГЭС является диагнозом исключения, после того как были исключены клональная эозинофилия (например, гиперэозинофилия и лейкемия, вызванные слиянием FIP1L1-PDGFRA ) и реактивная эозинофилия (в ответ на инфекцию, аутоиммунное заболевание , атопию, гипоадренализм , тропическая эозинофилия или рак). [8] [9]

Существуют некоторые ассоциации с хроническим эозинофильным лейкозом [10], поскольку он демонстрирует схожие характеристики и генетические дефекты. [11] Если его не лечить, ГЭС прогрессирует и приводит к летальному исходу. Его лечат глюкокортикоидами, такими как преднизон. [8] Добавление моноклонального антитела меполизумаба может снизить дозу глюкокортикоидов. [12]

Признаки и симптомы

В зависимости от инфильтрации эозинофилами органов-мишеней клиническая картина гиперэозинофильного синдрома (ГЭС) варьируется от пациента к пациенту. [13] У лиц с миелопролиферативным вариантом ГЭС может быть более вероятно возникновение язв слизистых оболочек, затрагивающих гениталии или дыхательные пути, в то время как у пациентов с лимфоцитарным вариантом ГЭС обычно проявляются выраженные кожные симптомы, такие как крапивница, ангионевротический отек и эритродермия . [14] [15] Миелопролиферативный вариант ГЭС гораздо чаще встречается у мужчин и обычно связан с симптомами, более типичными для миелопролиферативных заболеваний, включая анемию , спленомегалию , гепатомегалию и фиброзное заболевание (особенно сердца). [16]

У пациентов может развиться ряд неспецифических симптомов, включая лихорадку , диарею , сыпь, ангионевротический отек , слабость , истощение , кашель и одышку . [17]

Распространенными и неспецифическими кожными проявлениями являются либо эритематозные, зудящие папулы и узелки, напоминающие экзему , либо крапивница и ангионевротический отек. [13] Эти типы поражений часто являются основным клиническим следствием гиперэозинофилии у пациентов с лимфоцитарным ГЭК. [14] [18]

Поражение сердца обычно прогрессирует в три фазы. Редко ранняя некротическая стадия, вовлекающая эндомиокард, проявляется как острая сердечная недостаточность . Однако в большинстве случаев симптомы отсутствуют. После этой стадии наступает тромботическая стадия, во время которой в сердечных камерах вдоль поврежденного эндокарда образуются тромбы , которые могут отделяться, что приводит к периферическим эмболам. [13] Эндомиокардиальный фиброз вызывает необратимую рестриктивную кардиомиопатию на конечной стадии фиброза , а повреждение атриовентрикулярных клапанов может вызвать более острые проявления застойной сердечной недостаточности . [19]

Как периферическая ( полинейропатия ), так и центральная (диффузная энцефалопатия ) нервная система могут быть затронуты неврологическими проявлениями. Дезориентация, потеря памяти и измененное поведение и когнитивные функции являются симптомами диффузной энцефалопатии . Симптомы периферических невропатий могут включать смешанные сенсорные и моторные жалобы, симметричные или асимметричные сенсорные изменения или чисто моторные дефициты. Инсульт или кратковременные ишемические эпизоды могут произойти после периферической эмболизации внутрисердечных тромбов. У некоторых пациентов прокоагулянтная терапия может привести к тромбозу внутричерепных вен (латерального синуса и/или продольной вены). Это состояние связано с постоянной гиперэозинофилией . [13]

При отсутствии рентгенологических отклонений поражение легких может варьироваться от постоянного сухого кашля и/или гиперреактивности бронхов до рестриктивного заболевания с легочными инфильтратами. Были отдельные сообщения о развитии острого респираторного дистресс-синдрома . Хроническое заболевание может привести к развитию легочного фиброза . [13]

Гематологические проявления включают тромбоцитопению ,  анемию ,  спленомегалию и гепатомегалию . Иногда у пациентов может наблюдаться легкая лимфаденопатия . [13]

У пациентов с ГЭС могут возникнуть проблемы с коагуляцией. Считается, что длительная гиперэозинофилия может как напрямую стимулировать коагуляцию, так и повреждать эндоваскулярную поверхность, что объясняет периферическую васкулопатию . [13]

Боль в животе , диарея , тошнота и рвота — вот несколько примеров желудочно-кишечных симптомов. Могут быть колит , энтероколит или эозинофильный гастрит; если эозинофильные инфильтраты поражают более глубокие слои стенки кишечника, колит может быть связан с асцитом . [13]

Причины

В то время как у некоторых пациентов с ГЭС наблюдается эозинофилия в сочетании с известными миелоидными злокачественными новообразованиями, у других нет известной злокачественности, но есть лабораторные или костномозговые отклонения, такие как тромбоцитопения , анемия , гепатоспленомегалия и эозинофильно -связанное повреждение тканей и фиброз, которые часто связаны с миелопролиферативным заболеванием . Для этих людей ставится диагноз миелопролиферативного ГЭС. [20]

Эозинофилия при лимфоцитарной ГЭС вызвана популяциями активированных Т-лимфоцитов, продуцирующих больше эозинофильных гемопоэтинов, в частности интерлейкина-5 (ИЛ-5). [20]

Тяжелая эозинофилия неизвестной этиологии, проявляющаяся в последующих поколениях, известна как синдром семейной гиперэозинофилии (СГЭ). [20]

Механизм

Возможно, что несколько механизмов способствуют патофизиологии ГЭС из-за клинической гетерогенности пациентов. [17]

Несмотря на отсутствие знаний о точном механизме, лежащем в основе повреждения тканей, вызванного эозинофилами, накопление эозинофилов , по-видимому, имеет патологические последствия. [17] Эозинофилы вызывают прямую цитотоксичность , локально выделяя вредные вещества, такие как ферменты, провоспалительные цитокины , активные формы кислорода, катионные белки и факторы, производные от арахидоновой кислоты . [7] [21] Степень повреждения конечных органов варьируется, и тяжесть повреждения органов часто не связана со степенью или продолжительностью эозинофилии . [6]

Диагноз

Для диагностики гиперэозинофильного синдрома используются многочисленные методы, из которых наиболее важным является анализ крови. При ГЭС количество эозинофилов превышает 1,5 × 10 9 /л. В некоторых мазках эозинофилы могут выглядеть нормально, но могут наблюдаться морфологические отклонения, такие как уменьшение количества и размера гранул. Примерно у 50% пациентов с ГЭС также имеется анемия . [11]

Во-вторых, различные методы визуализации и диагностические технологии используются для обнаружения дефектов сердца и других органов, таких как дисфункция клапанов и аритмии с помощью эхокардиографии . Рентгенограммы грудной клетки могут указывать на плевральные выпоты и/или фиброз , [11] а неврологические тесты, такие как КТ, могут показать инсульты и повышенное давление спинномозговой жидкости . [11]

У части пациентов есть мутация, включающая гены PDGFRA и FIP1L1 на четвертой хромосоме , что приводит к образованию белка слияния тирозинкиназы . Тестирование на эту мутацию в настоящее время является обычной практикой, поскольку ее наличие указывает на вероятный ответ на иматиниб , ингибитор тирозинкиназы . [22]

Чусид и др. разработали эмпирические диагностические стандарты для идиопатического ГЭС в 1975 году: [23]

  1. Эозинофилия крови более 1500/мл в течение более шести месяцев подряд, а также признаки и симптомы гиперэозинофильного заболевания. [23]
  2. Отсутствие основной причины гиперэозинофилии после полной диагностической оценки. [23]
  3. Дисфункция или повреждение органов в результате локального высвобождения токсичного содержимого эозинофилов . [23]

Поскольку не существует специального диагностического теста на ГЭС, синдром диагностируется методом исключения. [17] Дифференциальная диагностика включает реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам , паразитарные инфекции , саркоид , прогрессирующую ВИЧ- инфекцию, воспалительное заболевание кишечника , лимфоидные новообразования и аутоиммунный лимфопролиферативный синдром . [24]

Классификация

Миелопролиферативный ГЭС (М-ГЭС) и лимфоцитарный ГЭС (Л-ГЭС) являются двумя основными категориями ГЭС, наряду с несколькими другими четко определенными клиническими формами. [20]

Уход

В качестве первой линии лечения симптомов у пациентов с ГЭС рекомендуются кортикостероиды . [17] Поскольку высокие дозы преднизолона быстро снижают уровень эозинофилов, его обычно начинают с дозы 1 мг/кг/день. [6] После достижения надлежащего контроля над эозинофилией дозу препарата можно постепенно снижать. [25]

Стероид-резистентный ГЭС лечили с помощью различных цитотоксических методов лечения. [24] Из всех них гидроксимочевина была исследована больше всего и была связана с небольшим количеством побочных эффектов при дозировках до 2 г в день. [26]

Было показано, что иммуномодулирующие препараты , такие как интерферон-альфа , циклоспорин и внутривенный иммуноглобулин , которые влияют на выработку цитокинов Th2 и пролиферацию Т-клеток, могут быть терапевтически эффективными при ГЭС. [27]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило мезилат иматиниба , ингибитор тирозинкиназы , в качестве первого средства для лечения ГЭС. [24]

Вариантом для пациентов, которым не помогли обычные схемы лечения, является трансплантация стволовых клеток . [20]

Перспективы

Прогноз для ГЭС был крайне неблагоприятным, когда синдром был впервые описан; однако, благодаря ряду факторов, включая раннее выявление осложнений, улучшение хирургического лечения заболеваний сердца и клапанов, а также использование более широкого спектра терапевтических молекул для контроля гиперэозинофилии , прогноз со временем неуклонно и значительно улучшался. [13]

Пациенты без хронической сердечной недостаточности и те, кто хорошо реагирует на фармацевтическое лечение, имеют хороший прогноз . Однако уровень смертности повышается у пациентов с анемией , хромосомными аномалиями или очень высоким количеством лейкоцитов в крови . [11]

Эпидемиология

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) оценило распространенность ГЭС на момент присвоения ему статуса орфанного препарата в 2004 году в 1,5 на 100 000 человек, что соответствует текущему количеству случаев заболевания около 8 000 в ЕС, 5 000 в США и 2 000 в Японии. [28] [ требуется обновление ]

История

В 1968 году был создан термин «гиперэозинофильный синдром» для объединения пациентов с несколькими тесно связанными состояниями, которые все характеризовались постоянно повышенным уровнем эозинофилов в периферической крови и повреждением органов вследствие эозинофильной инфильтрации. [29]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Инициатива Монарха". Инициатива Монарха . Получено 6 февраля 2024 г.
  2. ^ "Симптомы и причины". Mayo Clinic . 27 апреля 2022 г. Получено 6 февраля 2024 г.
  3. ^ abcde "UpToDate". UpToDate . Получено 6 февраля 2024 г. .
  4. ↑ Лисвельд, Джейн (4 января 2024 г.). «Гипереозинофильный синдром». Руководства Merck Профессиональная версия . Проверено 6 февраля 2024 г.
  5. ^ Чусид М.Дж., Дейл Д.К., Уэст Б.К., Вольф СМ. (1975). «Гиперэозинофильный синдром: анализ четырнадцати случаев с обзором литературы». Медицина (Балтимор) . 54 (1): 1–27. doi : 10.1097/00005792-197501000-00001 . PMID  1090795. S2CID  39212252.
  6. ^ abc Weller, PF; Bubley, GJ (15 мая 1994 г.). «Идиопатический гиперэозинофильный синдром». Кровь . 83 (10). Американское общество гематологии: 2759–2779. doi :10.1182/blood.v83.10.2759.2759. ISSN  0006-4971.
  7. ^ ab Roufosse, Florence; Cogan, Elie; Goldman, Michel (2003). «Возвращение к гиперэозинофильному синдрому». Annual Review of Medicine . 54 (1). Annual Reviews: 169–184. doi : 10.1146/annurev.med.54.101601.152431. ISSN  0066-4219. PMID  12525672.
  8. ^ ab Fazel R, Dhaliwal G, Saint S, Nallamothu BK (май 2009 г.). «Клиническое решение проблем. Красный флаг». N. Engl. J. Med . 360 (19): 2005–10. doi :10.1056/NEJMcps0802754. PMID  19420370.
  9. ^ Рейтер А., Готлиб Дж. (2017). «Миелоидные новообразования с эозинофилией». Кровь . 129 (6): 704–714. doi : 10.1182/blood-2016-10-695973 . PMID  28028030.
  10. ^ Лонгмор, Мюррей; Ян Уилкинсон; Том Турмезей; Чи Кей Чунг (2007). Оксфордский справочник по клинической медицине . Оксфорд. стр. 316. ISBN 978-0-19-856837-7.
  11. ^ abcde Rothenberg, Marc E (2008). «Лечение пациентов с гиперэозинофильным синдромом с помощью меполизумаба». The New England Journal of Medicine . 358 (12): 1215–28. doi : 10.1056/NEJMoa070812 . PMID  18344568. S2CID  6037384. Получено 17.03.2008 .Последнее обновление: Обновлено: 4 октября 2009 г. Венката Самаведи и Эммануэль С. Беса
  12. ^ Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE и др. (март 2008 г.). «Лечение пациентов с гиперэозинофильным синдромом меполизумабом». N. Engl. J. Med . 358 (12): 1215–28. doi : 10.1056/NEJMoa070812 . PMID  18344568. S2CID  6037384.
  13. ^ abcdefghi Руфосс, Флоренс Э.; Голдман, Мишель; Коган, Эли (2007). «Гиперэозинофильные синдромы». Orphanet Journal of Rare Diseases . 2 (1): 37. doi : 10.1186/1750-1172-2-37 . ISSN  1750-1172. PMC 2045078. PMID 17848188  . 
  14. ^ ab Simon, Hans-Uwe; Plötz, Sabine Gisela; Dummer, Reinhard; Blaser, Kurt (7 октября 1999 г.). «Аномальные клоны Т-клеток, продуцирующие интерлейкин-5 при идиопатической эозинофилии». New England Journal of Medicine . 341 (15). Massachusetts Medical Society: 1112–1120. doi : 10.1056/nejm199910073411503. ISSN  0028-4793. PMID  10511609.
  15. ^ Лейферман, Кристин М.; Глейх, Джеральд Дж. (2004). «Гиперэозинофильный синдром. Представление случая и обновление». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 113 (1). Elsevier BV: 50–58. doi :10.1016/j.jaci.2003.10.051. ISSN  0091-6749. PMID  14713907.
  16. ^ Бэйн, Барбара Дж.; Флетчер, Сара Х. (2007). «Хронические эозинофильные лейкемии и миелопролиферативный вариант гиперэозинофильного синдрома». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки . 27 (3). Elsevier BV: 377–388. doi :10.1016/j.iac.2007.06.001. ISSN  0889-8561. PMID  17868855.
  17. ^ abcde Wilkins, H. Jeffrey; Crane, Martin M.; Copeland, Kelly; Williams, William V. (2005). «Гиперэозинофильный синдром: обновление». American Journal of Hematology . 80 (2): 148–157. doi :10.1002/ajh.20423. ISSN  0361-8609. PMID  16184589.
  18. ^ Руфосс, Ф.; Шандене, Л.; Сибилле, К.; Уиллард-Галло, К.; Кеннес, Б.; Эфира, А.; Голдман, М.; Коган, Э. (2000). «Клональные лимфоциты Th2 у пациентов с идиопатическим гиперэозинофильным синдромом». British Journal of Haematology . 109 (3). Wiley: 540–548. doi :10.1046/j.1365-2141.2000.02097.x. ISSN  0007-1048. PMID  10886202.
  19. ^ FAUCI, ANTHONY S. (1 июля 1982 г.). «Идиопатический гиперэозинофильный синдром». Annals of Internal Medicine . 97 (1). American College of Physicians: 78–92. doi : 10.7326/0003-4819-97-1-78. ISSN  0003-4819. PMID  7046556.
  20. ^ abcde Кертис, Кейси; Огбогу, Принцесс (2016). «Гиперэозинофильный синдром». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 50 (2): 240–251. doi :10.1007/s12016-015-8506-7. ISSN  1080-0549. PMID  26475367. S2CID  8366863.
  21. ^ Gleich, Gerald J. (2000). «Механизмы воспаления, связанного с эозинофилами». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 105 (4). Elsevier BV: 651–663. doi :10.1067/mai.2000.105712. ISSN  0091-6749. PMID  10756213.
  22. ^ Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J и др. (2003). «Тирозинкиназа, созданная путем слияния генов PDGFRA и FIP1L1, как терапевтическая цель иматиниба при идиопатическом гиперэозинофильном синдроме». N. Engl. J. Med . 348 (13): 1201–14. doi : 10.1056/NEJMoa025217 . PMID  12660384.
  23. ^ abcd Чусид, М. Дж.; Дейл, округ Колумбия; Уэст, Британская Колумбия; Вольф, С. М. (январь 1975 г.). «Гиперэозинофильный синдром: анализ четырнадцати случаев с обзором литературы». Медицина . 54 (1): 1–27. doi :10.1097/00005792-197501000-00001. PMID  1090795.
  24. ^ abc Клион, Эми (2009-02-01). «Гиперэозинофильный синдром: современный подход к диагностике и лечению». Annual Review of Medicine . 60 (1): 293–306. doi :10.1146/annurev.med.60.062107.090340. ISSN  0066-4219. PMID  19630574.
  25. ^ Руфосс, Ф.; Бартоломе, Э.; Шандене, Л.; Голдман, М.; Коган, Э. (1998). «Идиопатический гиперэозинофильный синдром: клиническая картина, патогенез и терапевтические стратегии». Лекарства сегодня . 34 (4). Портик: 361–373. doi :10.1358/dot.1998.34.4.485234. ISSN  1699-4019. PMID  15010724.
  26. ^ PARRILLO, JOSEPH E. (1 августа 1978 г.). «Терапия гиперэозинофильного синдрома». Annals of Internal Medicine . 89 (2). American College of Physicians: 167–172. doi : 10.7326/0003-4819-89-2-167. ISSN  0003-4819. PMID  677578.
  27. ^ Баттерфилд, Джозеф Х. (2007). «Лечение гиперэозинофильных синдромов преднизоном, гидроксимочевиной и интерфероном». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки . 27 (3). Elsevier BV: 493–518. doi :10.1016/j.iac.2007.06.003. ISSN  0889-8561. PMID  17868861.
  28. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам, Комитет по орфанным лекарственным препаратам. Публичное резюме мнения о назначении орфанного препарата: меполизумаб для лечения гиперэозинофильного синдрома. Август 2010 г.
  29. ^ HARDY, WILLIAM R. (1 июня 1968 г.). «Гиперэозинофильные синдромы». Annals of Internal Medicine . 68 (6). American College of Physicians: 1220–1229. doi : 10.7326/0003-4819-68-6-1220. ISSN  0003-4819. PMID  5653621.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки