Существует две основные группы: аномальные структурные варианты гемоглобина, вызванные мутациями в генах гемоглобина, и талассемии , которые вызваны недопроизводством нормальных молекул гемоглобина. Основные структурные варианты гемоглобина — HbS, HbE и HbC. Основные типы талассемии — альфа-талассемия и бета-талассемия . [3]
Эти два состояния могут пересекаться, поскольку некоторые состояния, вызывающие аномалии в белках гемоглобина, также влияют на их производство. Некоторые варианты гемоглобина не вызывают патологии или анемии , и поэтому часто не классифицируются как гемоглобинопатии. [4] [5]
Структурная биология гемоглобина
Нормальные гемоглобины человека представляют собой тетрамерные белки , состоящие из двух пар цепей глобина, каждая из которых содержит одну α (альфа) цепь и одну β (бета) цепь. Каждая цепочка глобина связана с железосодержащим гемом . На протяжении всей жизни синтез α и β цепей сбалансирован, так что их соотношение относительно постоянно и нет избытка любого типа. [6]
Конкретные α- и β-цепи, входящие в состав Hb, строго регулируются в процессе развития: [ необходима ссылка ]
Эмбриональные Hb экспрессируются уже на четвертой-шестой неделе эмбриогенеза и исчезают примерно на восьмой неделе беременности, поскольку они заменяются фетальными Hb . [7] [8] Эмбриональные Hb включают:
Hb Gower-1, состоящий из двух ζ (дзета) глобинов и двух ε (эпсилон) глобинов, т.е. ζ 2 ε 2
Hb Gower-2, состоящий из двух α-глобинов и двух ε-глобинов (α 2 ε 2 )
Hb Портленд, состоящий из двух ζ-глобинов и двух γ-(гамма)-глобинов (ζ 2 γ 2 ).
Фетальный Hb (HbF) вырабатывается примерно с восьми недель беременности до рождения и составляет около 80 процентов Hb у доношенного новорожденного. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в нормальном состоянии составляет <1 процента от общего Hb к раннему детству. HbF состоит из двух α-глобинов и двух γ-глобинов (α 2 γ 2 ).
Взрослый Hb (HbA) является преобладающим Hb у детей в возрасте от шести месяцев и старше; он составляет 96-97% от общего Hb у лиц без гемоглобинопатии. Он состоит из двух α-глобинов и двух β-глобинов (α 2 β 2 ).
HbA2 — это второстепенный взрослый Hb, который обычно составляет около 2,5–3,5% от общего Hb с шестимесячного возраста. Он состоит из двух α-глобинов и двух δ (дельта)-глобинов (α 2 δ 2 ).
Классификация гемоглобинопатий
А) Качественный
Структурные аномалии
Варианты Hb: структурные варианты Hb представляют собой качественные дефекты, которые вызывают изменение структуры (первичной, вторичной, третичной и/или четвертичной) молекулы Hb. Большинство вариантов Hb не вызывают заболевания и чаще всего обнаруживаются либо случайно, либо при скрининге новорожденных. Подмножество вариантов Hb может вызывать тяжелое заболевание, если унаследовано в гомозиготном или сложном гетерозиготном состоянии в сочетании с другим структурным вариантом или мутацией талассемии. Когда возникают клинические последствия, они могут включать анемию из-за гемолиза или полицитемию из-за изменений в сродстве к кислороду аномального Hb. Распространенными примерами вариантов гемоглобина, связанных с гемолизом, являются серповидный Hb (HbS) и HbC . Варианты Hb обычно можно обнаружить с помощью методов анализа на основе белков ; однако для вариантов с неоднозначными или необычными результатами анализа белков могут потребоваться методы на основе ДНК. [ необходима цитата ]
Основные функциональные последствия структурных вариантов Hb можно классифицировать следующим образом: [ необходима цитата ]
Изменение физических свойств (растворимости): Обычные мутации бета-глобина могут изменить растворимость молекулы Hb: HbS полимеризуется при дезоксигенации, а HbC кристаллизуется. [9]
Изменение сродства к кислороду: молекулы Hb с высоким или низким сродством к кислороду с большей вероятностью, чем обычно, принимают расслабленное (R, окси) состояние или напряженное (T, дезокси) состояние соответственно. Варианты с высоким сродством к кислороду (состояние R) вызывают полицитемию (например, Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Варианты с низким сродством к кислороду могут вызывать цианоз (например, Hb Kansas, Hb Beth Israel). [11]
Окисление железа гема: мутации в месте связывания гема, особенно те, которые затрагивают консервативные проксимальные или дистальные остатки гистидина , могут приводить к образованию М-гемоглобина, в котором атом железа в геме окисляется из двухвалентного (Fe 2+ ) состояния в трехвалентное (Fe 3+ ), что приводит к метгемоглобинемии . [11]
Химические аномалии
Метгемоглобинемия:
состояние, вызванное повышенным уровнем метгемоглобина в крови. Метгемоглобин — это форма Hb, которая содержит трехвалентное [Fe 3+ ] железо. Сродство трехвалентного железа к кислороду нарушено. Связывание кислорода с метгемоглобином приводит к повышению сродства к кислороду в оставшихся участках гема, которые находятся в двухвалентном состоянии в пределах одной тетрамерной единицы гемоглобина. [ необходима цитата ]
Б) Количественный
Производственные аномалии
Эритроциты человека с бета-талассемией
Изменение числа копий (например, делеция, дупликация, вставка) также является распространенной генетической причиной нарушений Hb, также могут происходить сложные перестройки и слияния генов глобина. [ необходима цитата ]
Талассемии: Талассемии — это количественные дефекты, которые приводят к снижению уровня одного типа цепей глобина, создавая дисбаланс в соотношении альфа-подобных цепей к бета-подобным цепям. Как отмечалось выше, это соотношение обычно строго регулируется, чтобы предотвратить накопление избыточных цепей глобина одного типа. Избыточные цепи, которые не могут быть включены в Hb, образуют нефункциональные агрегаты, которые осаждаются внутри эритроцитов. Это может привести к преждевременному разрушению эритроцитов в костном мозге (бета-талассемия) и/или в периферической крови (альфа-талассемия). Типы: [ необходима цитата ]
Альфа
Бета (Основная)
Бета (минор)
Варианты гемоглобина
Варианты гемоглобина не обязательно являются патологическими. Например, гемоглобин Валетта и гемоглобин Марсель — это два варианта гемоглобина, которые не являются патологическими [ требуется цитата ]
HbS
HbC
HbE
Hb Бартс
HbD
HbO (Hb O-араб.)
Hb G-Филадельфия
HbH
Hb Постоянная пружина
Hb Хашарон
Гемоглобин Кения [12]
Hb Корле-Бу
Hb Лепор
HbM
Hb Канзас [13] [14]
HbJ
Hb N-Балтимор
Hb Надежда
Hb Пиза
Паттерны электрофоретической миграции
Варианты гемоглобина можно обнаружить с помощью гель-электрофореза . [15]
Щелочной электрофорез
В общем случае при щелочном электрофорезе в порядке возрастания подвижности гемоглобины располагаются следующим образом: A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I и H. [ необходима ссылка ]
В целом тест на серповидноклеточную аномалию гемоглобина, мигрирующего в S-локации, проводится для того, чтобы увидеть, выпадает ли гемоглобин в осадок в растворе бисульфита натрия . [ необходима ссылка ]
Электрофорез кислот
В общем случае при кислотном электрофорезе в порядке возрастания подвижности гемоглобины располагаются следующим образом: F, A=D=G=E=O=Lepore, S и C. [ необходима ссылка ]
Вот как аномальные варианты гемоглобина выделяются и идентифицируются с помощью этих двух методов. Например, Hgb G-Philadelphia будет мигрировать с S при щелочном электрофорезе и будет мигрировать с A при кислотном электрофорезе, соответственно [ необходима цитата ]
Эволюция
Некоторые гемоглобинопатии (а также родственные заболевания, такие как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ), по-видимому, дали эволюционное преимущество, особенно гетерозиготам , в районах, где малярия является эндемичной. Малярийные паразиты живут внутри эритроцитов, но тонко нарушают нормальную клеточную функцию. У пациентов, предрасположенных к быстрому очищению эритроцитов, это может привести к раннему разрушению клеток, инфицированных паразитом, и повышению шансов на выживание для носителя признака. [ необходима цитата ]
Функции гемоглобина :
Транспорт кислорода из легких в ткани: это происходит благодаря особому взаимодействию цепей глобина, которое позволяет молекуле поглощать больше кислорода там, где его концентрация повышена, и выделять кислород при низкой концентрации кислорода.
Транспорт углекислого газа из тканей в легкие: Конечный продукт метаболизма тканей является кислым, что увеличивает количество ионов водорода в растворе. Ионы водорода соединяются с бикарбонатами, образуя воду и углекислый газ. Углекислый газ поглощается гемоглобином, способствуя этой обратимой реакции.
Транспорт оксида азота : оксид азота является вазодилататором . Это помогает регулировать сосудистую реакцию во время стресса, например, при воспалении.
Патология и органические структурные аномалии могут привести к любому из следующих патологических процессов: [ необходима ссылка ]
Анемия, вызванная сокращением продолжительности жизни эритроцитов из-за снижения продукции клеток, например, HbS, HbC и HbE.
Повышенное сродство к кислороду: красные кровяные клетки не высвобождают свой кислород в условиях гипоксии . Поэтому костный мозг должен вырабатывать больше красных кровяных клеток, и возникает полицитемия.
Нестабильный гемоглобин: эритроциты легко разрушаются под воздействием стресса, происходит гемолиз с возможной желтухой .
Метгемоглобинемия: Железо в гемовой части гемоглобина легко окисляется, и это снижает способность гемоглобина связывать кислород. Образуется больше дезоксигенированного гемоглобина, и кровь становится цианотичной.
Процедуры
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — это трансплантация мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, обычно полученных из костного мозга, периферической крови или пуповинной крови, для репликации внутри пациента и получения нормальных клеток крови. [16] [17] [18] [19] [20] [21] Она может быть аутологичной (используются собственные стволовые клетки пациента), аллогенной (стволовые клетки берутся от донора) или сингенной (от однояйцевого близнеца). [19] [20]
Ссылки
^ CDC (2019-02-08). "Исследования гемоглобинопатий". Центры по контролю и профилактике заболеваний . Получено 2019-05-05 .
^ Weatherall, DJ; Clegg, JB (2001). «Наследственные нарушения гемоглобина: растущая глобальная проблема здравоохранения». Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 79 (8): 704–712. PMC 2566499. PMID 11545326 .
^ "Гемоглобинопатии и талассемия". medicalassistantonlineprograms.org/ . Архивировано из оригинала 2015-01-09 . Получено 2013-11-07 .
^ Huisman THJ (1996). "A Syllabus of Human Hemoglobin Variants". Globin Gene Server . Университет штата Пенсильвания . Получено 12 октября 2008 г.
^ Weatherall DJ. Новая генетика и клиническая практика, Oxford University Press, Оксфорд, 1991.
^ Хейсман Т. Х. Структура и функция нормальных и аномальных гемоглобинов. В: Baillière's Clinical Hematology, Higgs DR, Weatherall DJ (Eds), WB Saunders, Лондон, 1993. стр. 1.
^ Natarajan K, Townes TM, Kutlar A. Нарушения структуры гемоглобина: серповидноклеточная анемия и связанные с ней аномалии. В: Williams Hematology, 8-е изд., Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. (редакторы), McGraw-Hill, 2010. стр. 48.
^ Итон, Уильям А.; Хофрихтер, Джеймс (1990). «Полимеризация гемоглобина серповидноклеточной анемии». Достижения в области белковой химии . 40 : 63–279. doi :10.1016/S0065-3233(08)60287-9. ISBN9780120342402. PMID 2195851.
^ Шривастава, П.; Каеда, Дж. С.; Ропер, Д.; Вульями, Т. Дж.; Бакли, М.; Луццатто, Л. (1995). «Тяжелая гемолитическая анемия, связанная с гомозиготным состоянием нестабильного варианта гемоглобина (Hb Bushwick)». Кровь . 86 (5): 1977–1982. doi : 10.1182/blood.V86.5.1977.bloodjournal8651977 . PMID 7655024.
^ ab Percy, MJ; Butt, NN; Crotty, GM; Drummond, MW; Harrison, C.; Jones, GL; Turner, M.; Wallis, J.; McMullin, MF (2009). «Идентификация вариантов гемоглобина с высоким сродством к кислороду при исследовании пациентов с эритроцитозом». Haematologica . 94 (9): 1321–1322. doi :10.3324/haematol.2009.008037. PMC 2738729 . PMID 19734427.
^ Wilcox I, Boettger K, Greene L, Malek A, Davis L, Steinberg MH, Luo HY, Chui DH (январь 2009 г.). «Гемоглобин Кении, состоящий из альфа- и ((A)gammabeta)-слитых цепей глобина, связанный с наследственной персистенцией фетального гемоглобина». American Journal of Hematology . 84 (1): 55–8. doi : 10.1002/ajh.21308 . PMID 19006227. S2CID 29114149.
↑ Джозеф Бонаветура и Остин Риггс, март 1968 г., «Гемоглобин Канзас, человеческий гемоглобин с нейтральной аминокислотной заменой и аномальным кислородным равновесием», Журнал биологической химии , том 243, № 5, выпуск от 10 марта, страницы 980–991.
^ "rs33948057". dbSNP . Национальный центр биотехнологической информации . Получено 7 февраля 2014 г. .
^ Greene DN, Vaughn CP, Crews BO, Agarwal AM (январь 2015 г.). «Достижения в обнаружении гемоглобинопатий». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 439 : 50–7. doi :10.1016/j.cca.2014.10.006. PMID 25314938.
^ Монга И, Каур К, Дханда С (март 2022 г.). «Возвращаясь к гемопоэзу: применение транскриптомики массовых и отдельных клеток для анализа транскрипционной гетерогенности в гемопоэтических стволовых клетках». Briefings in Functional Genomics . 21 (3): 159–176. doi : 10.1093/bfgp/elac002. PMID 35265979.
^ Набаррете, Дж. М.; Перейра, Аризона; Гарофоло, А.; Себер, А.; Венансио, AM; Грекко, CE; Бонфим, CM; Накамура, Швейцария; Фернандес, Д.; Кампос, диджей; Оливейра, Флорида; Кусейро, ФК; Росси, ФФ; Гурмини, Дж.; Виани, К.Х.; Гутерриш, Л.Ф.; Мантовани, ЛФ; Дарриго Лг, младший; Альбукерке, Мичиган; Бруматти, М.; Невес, Массачусетс; Дюран, Н.; Виллела, Северная Каролина; Зечин, В.Г.; Фернандес, JF (2021). «Бразильский консенсус в области питания при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: дети и подростки». Эйнштейн . 19 : eAE5254. doi : 10.31744/einstein_journal/2021AE5254. PMC 8664291. PMID 34909973 .
^ ab Felfly H, Haddad GG (2014). «Гематопоэтические стволовые клетки: потенциальные новые применения для трансляционной медицины». Журнал стволовых клеток . 9 (3): 163–197. PMID 25157450.
^ ab Park B, Yoo KH, Kim C (декабрь 2015 г.). «Расширение и генерация гемопоэтических стволовых клеток: пути к прорыву». Blood Research . 50 (4): 194–203. doi :10.5045/br.2015.50.4.194. PMC 4705045 . PMID 26770947.
^ Mahla RS (2016). «Применение стволовых клеток в регенеративной медицине и терапии заболеваний». Международный журнал клеточной биологии . 2016 (7): 6940283. doi : 10.1155/2016/6940283 . PMC 4969512. PMID 27516776 .
Категория:Наследственные гемолитические анемии Категория:Нарушения глобина и глобулиновых белков
