stringtranslate.com

имидазол

Имидазол (ImH) представляет собой органическое соединение формулы C 3 N 2 H 4 . Это белое или бесцветное твердое вещество, растворимое в воде с образованием слабощелочного раствора . В химии это ароматический гетероцикл , классифицируемый как диазол , имеющий несмежные атомы азота в метазамещении .

Многие натуральные продукты, особенно алкалоиды , содержат имидазольное кольцо. Эти имидазолы имеют общее кольцо 1,3-C 3 N 2 , но имеют различные заместители. Эта кольцевая система присутствует в важных биологических строительных блоках, таких как гистидин и родственный ему гормон гистамин . Многие лекарства содержат имидазольное кольцо, например, некоторые противогрибковые препараты , антибиотики нитроимидазолового ряда и седативный мидазолам . [5] [6] [7] [8] [9]

При слиянии с пиримидиновым кольцом он образует пурин , который является наиболее широко встречающимся в природе азотсодержащим гетероциклом . [10]

Название «имидазол» было придумано в 1887 году немецким химиком Артуром Рудольфом Ханчем (1857–1935). [11]

Структура и свойства

Имидазол представляет собой плоское 5-членное кольцо, существующее в двух эквивалентных таутомерных формах, поскольку водород может быть связан с тем или иным атомом азота . Имидазол является высокополярным соединением, о чем свидетельствует его электрический дипольный момент 3,67  Д [12] , и хорошо растворим в воде. Соединение отнесено к ароматическим из-за наличия плоского кольца, содержащего 6 π-электронов (пара электронов от протонированного атома азота и по одному от каждого из остальных четырех атомов кольца). Некоторые резонансные структуры имидазола показаны ниже:

Амфотеризм

Имидазол амфотерен , то есть может действовать как кислота, так и как основание. В качестве кислоты pKa имидазола составляет 14,5, что делает его менее кислым, чем карбоновые кислоты, фенолы и имиды, но немного более кислым, чем спирты . Кислотный протон – это тот, который связан с азотом. Депротонирование дает имидазолид-анион, который является симметричным. В качестве основания p K a сопряженной кислоты (обозначаемой как p K BH + , чтобы избежать путаницы между ними) составляет примерно 7, что делает имидазол примерно в шестьдесят раз более основным, чем пиридин . Основным сайтом является азот с неподеленной парой (не связанный с водородом). Протонирование дает катион имидазолия, который является симметричным.

Подготовка

Впервые об имидазоле сообщил в 1858 году немецкий химик Генрих Дебус , хотя различные производные имидазола были открыты еще в 1840-х годах. Было показано, что глиоксаль , формальдегид и аммиак конденсируются с образованием имидазола (глиоксалина, как он первоначально назывался). [13] Этот синтез, хотя и дает относительно низкие выходы, все еще используется для получения C -замещенных имидазолов.

В одной микроволновой модификации реагентами являются бензил , бензальдегид и аммиак в ледяной уксусной кислоте , образуя 2,4,5-трифенилимидазол («лофин»). [14]

Имидазол можно синтезировать множеством методов, помимо метода Дебуса . Многие из этих синтезов также можно применять к различным замещенным имидазолам и производным имидазола путем изменения функциональных групп в реагентах. Эти методы обычно классифицируются по тому, какие и сколько связей образуются для образования имидазольных колец. Например, метод Дебуса образует связи (1,2), (3,4) и (1,5) в имидазоле, используя каждый реагент как фрагмент кольца, и, таким образом, этот метод будет представлять собой метод с тремя связями. -образующий синтез. Ниже представлена ​​небольшая выборка этих методов.

Образование одной облигации

Связь (1,5) или (3,4) может быть образована реакцией имидата и α-аминоальдегида или α- аминоацеталя . Приведенный ниже пример применим к имидазолу, когда R 1 = R 2 = водород.

Образование одной облигации
Образование одной облигации

Образование двух облигаций

Связи (1,2) и (2,3) могут быть образованы обработкой 1,2-диаминоалкана при высоких температурах спиртом , альдегидом или карбоновой кислотой . Требуется катализатор дегидрирования, например платина на оксиде алюминия .

Образование двух облигаций
Образование двух облигаций

Связи (1,2) и (3,4) также могут образовываться из N -замещенных α-аминокетонов и формамида при нагревании. Продуктом будет 1,4-дизамещенный имидазол, но здесь, поскольку R 1 = R 2 = водород, продуктом является сам имидазол. Выход этой реакции умеренный, но это, по-видимому, наиболее эффективный метод замещения 1,4.

Образование трех облигаций
Образование трех облигаций

Образование четырех облигаций

Это общий метод, который дает хорошие выходы замещенных имидазолов. По сути, это адаптация метода Дебуса, называемого синтезом имидазола Дебуса-Радзишевского . Исходными веществами являются замещенные глиоксаль, альдегид, амин и аммиак или соль аммония. [15]

Ардуэнго имидазолы
Ардуэнго имидазолы

Образование из других гетероциклов

Имидазол можно синтезировать фотолизом 1 - винилтетразола . Эта реакция даст существенные выходы только в том случае, если 1-винилтетразол эффективно получают из оловоорганического соединения , такого как 2-трибутилстаннилтетразол. Реакция, показанная ниже, дает имидазол, когда R 1 = R 2 = R 3 = водород.

Имидазол также может быть получен в парофазной реакции. Реакция происходит с формамидом , этилендиамином и водородом над платиной на оксиде алюминия , и она должна проходить при температуре от 340 до 480 ° C. При этом образуется очень чистый имидазольный продукт.

Реакция Ван Лейзена [16]

Реакцию Ван Лейзена также можно использовать для образования имидазолов, исходя из TosMIC и альдимина . Синтез имидазола Ван Лейзена позволяет получать имидазолы из альдиминов реакцией с тозилметилизоцианидом (TosMIC). Позже реакция была расширена до двухстадийного синтеза, в котором альдимин образуется на месте: трехкомпонентная реакция Ван Лейзена (vL-3CR).

Биологическое значение и применение

Имидазол входит в состав многих важных биологических соединений. Наиболее распространенной является аминокислота гистидин , имеющая имидазольную боковую цепь . Гистидин присутствует во многих белках и ферментах , например, путем связывания кофакторов металлов, как это видно в гемоглобине .

Гистидиновые соединения на основе имидазола играют очень важную роль во внутриклеточной буферизации. [17] Гистидин может быть декарбоксилирован до гистамина . Гистамин может вызвать крапивницу (крапивницу), если он вырабатывается во время аллергической реакции.

Заместители имидазола встречаются во многих фармацевтических препаратах. Синтетические имидазолы присутствуют во многих фунгицидах , а также противогрибковых , противопротозойных и антигипертензивных препаратах. Имидазол является частью молекулы теофиллина , содержащейся в чайных листьях и кофейных зернах, которая стимулирует центральную нервную систему . Он присутствует в противораковом препарате меркаптопурине , который борется с лейкемией , вмешиваясь в активность ДНК .

Ряд замещенных имидазолов, включая клотримазол , являются селективными ингибиторами синтазы оксида азота , что делает их интересными лекарственными мишенями при воспалениях , нейродегенеративных заболеваниях и опухолях нервной системы. [18] [19] Другая биологическая активность фармакофора имидазола связана с подавлением внутриклеточных потоков Ca 2+ и K + и вмешательством в инициацию трансляции. [20]

Фармацевтические производные

Замещенные производные имидазола ценны при лечении многих системных грибковых инфекций . [21] Имидазолы относятся к классу азольных противогрибковых средств , в который входят кетоконазол , миконазол и клотримазол .

Для сравнения, другая группа азолов — это триазолы, в которую входят флуконазол , итраконазол и вориконазол . Разница между имидазолами и триазолами заключается в механизме ингибирования фермента цитохрома P450 . N3 имидазольного соединения связывается с атомом железа гема цитохрома P450 трехвалентного железа, тогда как N4 триазолов связывается с гемовой группой. Было показано, что триазолы обладают более высокой специфичностью к цитохрому P450, чем имидазолы, что делает их более эффективными, чем имидазолы. [22]

Некоторые производные имидазола оказывают воздействие на насекомых, например, нитрат сульконазола оказывает сильное противопитательное действие на переваривающих кератин личинок австралийского коврового жука Anthrenocerus australis , как и нитрат эконазола на обыкновенную платяную моль Tineola bisselliella . [23]

Промышленное применение

Сам имидазол имеет мало прямых применений. Вместо этого он является предшественником различных агрохимикатов, включая энилконазол , климбазол , клотримазол , прохлораз и бифоназол . [24]

Прохлораз — один из нескольких агрохимикатов , производных имидазола .

Координационная химия

Имидазол и его производные обладают высоким сродством к катионам металлов. Одним из применений имидазола является очистка белков , меченных His , с помощью аффинной хроматографии с иммобилизованными металлами (IMAC). Имидазол используется для элюирования меченых белков, связанных с ионами никеля , прикрепленными к поверхности шариков в хроматографической колонке. Через колонку пропускают избыток имидазола, который вытесняет His-метку из координации никеля, освобождая His-меченные белки.

Использование в биологических исследованиях

Имидазол является подходящим буфером для pH от 6,2 до 7,8 [25] . Чистый имидазол практически не имеет поглощения на длинах волн, соответствующих белку (280 нм), [26] [27] , однако более низкие чистоты имидазола могут давать заметное поглощение при 280 нм. Имидазол может влиять на анализ белка Лоури . [28]

Соли имидазола

Простой катион имидазолия

Соли имидазола, в которых имидазольное кольцо представляет собой катион , известны как соли имидазолия (например, хлорид или нитрат имидазолия ). [29] Эти соли образуются в результате протонирования или замещения азота имидазола. Эти соли использовались в качестве ионных жидкостей и предшественников стабильных карбенов . Также хорошо известны соли, в которых депротонированный имидазол является анионом ; эти соли известны как имидазолаты (например, имидазолат натрия, NaC 3 H 3 N 2 ).

Родственные гетероциклы

Безопасность

Имидазол обладает низкой острой токсичностью, о чем свидетельствует LD 50 , равная 970 мг/кг (Крысы, перорально). [24]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "Передняя часть". Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга) . Кембридж: Королевское химическое общество . 2014. с. 140. дои : 10.1039/9781849733069-FP001. ISBN 978-0-85404-182-4.
  2. ^ Вальба, Х.; Изензее, RW (1961). «Константы кислотности некоторых арилимидазолов и их катионов». Дж. Орг. Хим . 26 (8): 2789–2791. дои : 10.1021/jo01066a039.
  3. ^ «Имидазол». Молекула.com . Группа Молекула. Архивировано из оригинала 19 октября 2018 г. Проверено 19 октября 2018 г.
  4. ^ «Имидазол». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 10 мая 2023 года . Проверено 17 февраля 2024 г.
  5. ^ Карицкий, Арканзас ; Рис, КВР; Скривен, EFV (1984). Комплексная гетероциклическая химия . Том. 5. С. 469–498. ISBN 978-0-08-042072-1.
  6. ^ Гриммет, М. Росс (1997). Синтез имидазола и бензимидазола . Академическая пресса. ISBN 978-0-08-053445-9.
  7. ^ Браун, Э.Г. (1998). Кольцевой азот и ключевые биомолекулы . Клювер Академик Пресс. ISBN 978-94-011-4906-8.
  8. ^ Пожарский, А.Ф.; и другие. (1997). Гетероциклы в жизни и обществе . Джон Уайли и сыновья. ISBN 978-0-471-96033-1.
  9. ^ Гилкрист, TL (1985). Гетероциклическая химия . Банный пресс. ISBN 978-0-582-01421-3.
  10. ^ Розмейер, Х. (2004). «Хеморазнообразие пурина как компонента натуральных продуктов». Химия и биоразнообразие . 1 (3): 361–401. дои : 10.1002/cbdv.200490033. PMID  17191854. S2CID  12416667.
  11. ^ Ханч, А. и Вебер, Дж. Х. (1887) «Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe)». Архивировано 30 мая 2020 г. в Wayback Machine (О соединениях тиазола (пиридины тиофенового ряда), Berichte der deutschen chemischen ). Gesellschaft , 20  : 3118–3132, см. стр. 3119. См. также: Hantzsch, A. (1888) «Allegemeine Bemerkungen über Azole». Архивировано 30 мая 2020 г. в Wayback Machine (Общие наблюдения об азолах), Annalen der Chemie , 249  : 1–6. Ганч предложил реформу номенклатуры азольных соединений, в том числе предложение назвать гетероциклическое кольцо C 3 H 3 (NH)N «имидазолом» (см. стр. 2 и 4).
  12. ^ Кристен, Дайнс; Гриффитс, Джон Х.; Шеридан, Джон (1981). «Микроволновой спектр имидазола; полная структура и распределение электронов по тензорам ядерной квадрупольной связи и ориентации дипольного момента». Zeitschrift für Naturforschung A. 36 (12): 1378–1385. Бибкод : 1981ZNatA..36.1378C. дои : 10.1515/zna-1981-1220 . S2CID  3522351.
  13. ^ Дебус, Генрих (1858). «Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Glyoxal» [О реакции аммиака на глиоксаль]. Аннален дер Химии и Фармации . 107 (2): 199–208. дои : 10.1002/jlac.18581070209. Архивировано из оригинала 30 мая 2020 г. Проверено 1 октября 2016 г.Из стр. 205: «Die gereinigte Substanz stellt das oxalsaure Salz einer Basis dar, die ich mit Glyoxalin bezeichenen werde». (Очищенное вещество представляет собой щавелевую соль основания, которое я обозначим как «глиоксалин».)
  14. ^ Крауч, Р. Дэвид; Ховард, Джессика Л.; Зиле, Дженнифер Л.; Баркер, Кэтрин Х. (2006). «Синтез лофина с помощью микроволновой печи: разработка механизма объяснения продукта». Дж. Хим. Образование . 83 (11): 1658. Бибкод : 2006JChEd..83.1658C. дои : 10.1021/ed083p1658.
  15. ^ Патент США 6 177 575, Ардуенго, AJ , «Способ производства имидазолов», выдан 23 января 2001 г. 
  16. ^ Ван Леузен, Альберт М.; Вильдеман, Юрьен; Олдензиэль, Отто Х. (1977). «Химия сульфонилметилизоцианидов. 12. Индуцированное основанием циклоприсоединение сульфонилметилизоцианидов к двойным связям углерода, азота. Синтез 1,5-дизамещенных и 1,4,5-тризамещенных имидазолов из альдиминов и имидоилхлоридов». Журнал органической химии . 42 (7): 1153–1159. Бибкод : 1977JOrgC..42.1153A. дои : 10.1021/jo00427a012.
  17. ^ Хочачка, П.В.; Сомеро, Дж.Н. (2002). Биохимическая адаптация: механизмы и процессы физиологической эволюции . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета.
  18. ^ Кастаньо, Т.; Энсинас, А.; Перес, К.; Кастро, А.; Кампильо, Невада; Гил, К. (2008). «Разработка, синтез и оценка потенциальных ингибиторов синтазы оксида азота» (PDF) . Биоорг. Мед. хим. (Представлена ​​рукопись). 16 (11): 6193–6206. дои : 10.1016/j.bmc.2008.04.036. hdl : 10261/87090. PMID  18477512. Архивировано (PDF) из оригинала 6 марта 2023 г. Проверено 24 июля 2018 г.
  19. ^ Богл, Р.Г.; Уитли, Г.С.; Су, Южная Каролина; Джонстон, AP; Валланс, П. (1994). «Влияние противогрибковых имидазолов на уровни мРНК и активность фермента индуцибельной синтазы оксида азота». Бр. Дж. Фармакол . 111 (4): 1257–1261. doi :10.1111/j.1476-5381.1994.tb14881.x. ПМК 1910171 . ПМИД  7518297. 
  20. ^ Халид, МХ; Токунага, Ю.; Капьюти, Эй Джей; Уолтерс, Э. (2005). «Ингибирование роста опухоли и пролонгированная выживаемость крыс с внутричерепными глиомами после введения клотримазола». Дж. Нейрохирургия . 103 (1): 79–86. дои : 10.3171/jns.2005.103.1.0079. ПМИД  16121977.
  21. ^ Леон Шаргель (2007). Комплексный обзор аптек (6-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 930. ИСБН 9780781765619.
  22. ^ Дэвис, Дженнифер Л.; Папич, Марк Г.; Хейт, Марк К. (2009). «Глава 39: Противогрибковые и противовирусные препараты». В Ривьере, Джим Э.; Папич, Марк Г. (ред.). Ветеринарная фармакология и терапия (9-е изд.). Уайли-Блэквелл. стр. 1019–1020. ISBN 978-0-8138-2061-3.
  23. ^ Сандерленд, MR; Круикшанк, Р.Х.; Лис, SJ (2014). «Эффективность противогрибковых азолов и антипротозойных соединений в защите шерсти от личинок насекомых, переваривающих кератин». Текстильный Рес. Дж . 84 (9): 924–931. дои : 10.1177/0040517513515312. S2CID  135799368.
  24. ^ аб Эбель К., Келер Х., Гамер А.О. и Джек Р. (2002). «Имидазол и производные». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. дои : 10.1002/14356007.a13_661. ISBN 978-3527306732.{{cite encyclopedia}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  25. ^ Доусон, RMC (1986). Данные для биохимических исследований . Оксфорд: Кларендон Пресс. п. 325. ИСБН 978-0-19-855299-4. ОСЛК  11865673.
  26. ^ «1H-Имидазол». Архивировано из оригинала 25 апреля 2021 года . Проверено 13 мая 2021 г.
  27. ^ «Оптимизация очистки белков, меченных гистидином». Архивировано из оригинала 13 мая 2021 года . Проверено 13 мая 2021 г.
  28. ^ Молина, Ф; Руэда, А; Боске-Сендра, Ж.М.; Мегиас, Л. (1996). «Определение белков в присутствии имидазольных буферов». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . Эльзевир Б.В. 14 (3): 273–280. дои : 10.1016/0731-7085(95)01615-5. ISSN  0731-7085. ПМИД  8851751.
  29. ^ Золфигол, Мохаммад А.; Хазаи, Ардешир; Мусави-Заре, Ахмад Р.; Заре, Абдолкарим; Крюгер, Хендрик Г.; Асгари, Жила; Хакызаде, Вахид; Казем-Ростами, Масуд (6 апреля 2012 г.). «Разработка ионной жидкости нитрата имидазолия 3-метил-1-сульфоновой кислоты в качестве реагента для нитрования ароматических соединений путем генерации NO2 in situ в кислых средах». Журнал органической химии . 77 (7): 3640–3645. дои : 10.1021/jo300137w. ISSN  0022-3263. ПМИД  22409592.