Имплантация , также известная как нидация , [1] представляет собой стадию эмбрионального развития млекопитающих , на которой бластоциста вылупляется, прикрепляется, прикрепляется и внедряется в эндометрий матки самки . [2] Имплантация — это первый этап беременности , и в случае успеха женщина считается беременной . [3] Имплантированный эмбрион обнаруживается по наличию повышенного уровня хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в тесте на беременность . [3] Имплантированный эмбрион будет получать кислород и питательные вещества для своего роста.
Чтобы имплантация состоялась, матка должна стать восприимчивой. Рецептивность матки включает в себя множество перекрестных взаимодействий между эмбрионом и маткой, инициируя изменения в эндометрии. Этот этап дает синхронность, которая открывает окно имплантации, позволяющее успешно имплантировать жизнеспособный эмбрион. [4] Эндоканнабиноидная система играет жизненно важную роль в этой синхронности в матке, влияя на восприимчивость матки и имплантацию эмбриона. [5] Эмбрион экспрессирует каннабиноидные рецепторы на ранних стадиях своего развития, которые реагируют на анандамид (AEA), секретируемый в матке. AEA вырабатывается на более высоких уровнях перед имплантацией, а затем снижается во время имплантации. Эта передача сигналов важна для перекрестных помех между эмбрионом и маткой в регуляции времени имплантации эмбриона и рецептивности матки. Для успешной имплантации необходимы адекватные концентрации AEA, которые не являются ни слишком высокими, ни слишком низкими. [5] [6] [7]
У разных видов млекопитающих существуют значительные различия в типах клеток трофобласта и структурах плаценты . [8] Из пяти признанных стадий имплантации, включая две предимплантационные стадии, предшествующие плацентации , первые четыре одинаковы у всех видов. Пять стадий: миграция и вылупление, предконтакт, прикрепление, адгезия и инвазия. [8] Две предимплантационные стадии связаны с предимплантационным эмбрионом . [9] [10]
У человека после стадии вылупления, которая происходит примерно через четыре-пять дней после оплодотворения , начинается процесс имплантации. К концу первой недели бластоциста поверхностно прикрепляется к эндометрию матки. К концу второй недели имплантация завершилась. [11]
Существует пять признанных стадий имплантации у млекопитающих, включая две предимплантационные стадии, которые предшествуют образованию плаценты . Это: миграция и вылупление, предконтакт, прикрепление, адгезия и инвазия. Первые четыре стадии одинаковы для всех видов, причем процесс инвазии варьируется. [8] [12] Эти три стадии аппозиции , прикрепления и инвазии также альтернативно называются контактом (приложением), адгезией (прикреплением) и проникновением (инвазией), [10] [9] и могут происходить только в течение ограниченного времени. временной интервал, известный как окно имплантации, когда матка наиболее восприимчива.
Имплантация включает две стадии миграции: первая — миграция зиготы , вторая — миграция трофобласта . [13] Оплодотворение яйцеклетки происходит в ампуле фаллопиевой трубы . Реснички на слизистой трубке перемещают зиготу при ее миграции к матке.
Во время этой миграции зигота претерпевает ряд клеточных делений , в результате чего образуется клубок из 16 уплотненных бластомеров , называемый морулой . [14] Морула попадает в матку через три или четыре дня, и при этом в моруле образуется полость, называемая бластоцелем , для образования бластоцисты . Бластоциста содержит внутреннюю клеточную массу , которая в дальнейшем разовьется в собственно эмбрион , и внешний клеточный слой трофобластов, который разовьется во внеэмбриональные мембраны ( плодные оболочки ). [15]
Бластоциста все еще заключена в яйцевую оболочку, известную как пеллюцидная зона , и для того, чтобы она могла имплантироваться в стенку матки, она должна избавиться от этого покрытия. Эта стадия известна как хетчинг зоны , и при достаточном растворении бластоциста может инициировать стадию аппозиции имплантации. Литические факторы в полости матки, а также факторы самой бластоцисты необходимы для разрушения яйцеклетки. На механизмы последнего указывает то, что пеллюцидная зона остается интактной, если в тех же условиях в матку помещается неоплодотворенная яйцеклетка. [16]
Среди известных молекулярных регуляторов, способствующих вылуплению, преобладают протеазы , стимулируемые различными факторами роста . [17] Бластоциста также вырабатывает цитокины , как провоспалительные, так и противовоспалительные, которые играют решающую роль во время имплантации и на других стадиях беременности. Оба типа цитокинов модулируют активность протеаз, в том числе ММП , активаторов плазминогена и катепсинов . [17] Неизвестно, являются ли цитокины, участвующие в вылуплении, провоспалительными или противовоспалительными, а также какие протеазы в этом участвуют. Однако общепризнано, что провоспалительные цитокины доминируют во время имплантации. В маточном молоке также присутствуют цитокины , которые могут регулировать развитие и функцию бластоцисты, но нет никаких доказательств, подтверждающих их участие в вылуплении. Фактор ингибирования лейкемии (LIF) представляет собой провоспалительный цитокин, экспрессируемый в эндометрии во время лютеиновой фазы менструального цикла , причем наибольшая экспрессия наблюдается в период имплантации. LIF играет роль в адгезии и инвазии. [17]
Вспомогательное вылупление зоны может иметь место при вспомогательной репродукции, когда для облегчения вылупления пеллюцидную зону можно искусственно проткнуть. [18]
После вылупления зоны самое первое свободное соединение или контакт между бластоцистой и эндометрием называется аппозицией. Аппозиция обычно производится там, где в эндометрии есть небольшая крипта, а также там, где произошло достаточное разрушение зоны пеллюцида, чтобы позволить трофобласту бластоцисты напрямую контактировать с подлежащим эндометрием. В конечном итоге внутренняя клеточная масса (также эмбриобласт) внутри слоя трофобласта выравнивается ближе всего к децидуальной оболочке . Если внутренняя клеточная масса не выровнена с децидуальной оболочкой при аппозиции, она обладает способностью свободно вращаться внутри трофобласта и достигать этого выравнивания. Аппозиция представляет собой лишь слабое взаимодействие трофэктодермы с эпителием матки, неустойчивое к сдвиговым напряжениям . Аппозиция также обратима, что позволяет изменить положение бластоцисты в матке. [14]
Адгезия представляет собой гораздо более прочное прикрепление к эндометрию, чем рыхлая аппозиция.
Трофобласты прикрепляются, проникая в эндометрий, с выпячиванием клеток трофобласта.
Эта прилипающая активность осуществляется микроворсинками, расположенными на трофобласте. Трофобласт имеет соединения связывающих волокон, ламинин, коллаген типа IV и интегрины, которые способствуют процессу адгезии. [19]
Муцин-16 представляет собой трансмембранный муцин, экспрессирующийся на апикальной поверхности эпителия матки. Этот муцин предотвращает имплантацию бластоцисты в нежелательное место на эпителии. Таким образом, MUC-16 ингибирует межклеточную адгезию. Было показано, что его удаление во время формирования пиноподов облегчает инвазию трофобласта in vitro . [20]
Идентичность молекул трофобласта и эпителия эндометрия, которые опосредуют первоначальное взаимодействие между ними, остается неидентифицированной. Однако ряд исследовательских групп предположили, что в этом участвует MUC1 , член семейства гликозилированных белков муцинов . [21] MUC1 представляет собой трансмембранный гликопротеин , экспрессирующийся на апикальной поверхности эпителиальных клеток эндометрия во время окна имплантации у людей, и было показано, что в это время он дифференциально экспрессируется у фертильных и бесплодных субъектов. [21] MUC1 отображает углеводные фрагменты на своем внеклеточном домене, которые являются лигандами L-селектина , молекулы клеточной адгезии на поверхности клеток трофобласта. [22] [23] Модель имплантации in vitro дала доказательства в поддержку гипотезы о том, что L-селектин опосредует прикрепление бластоцисты к эпителию матки путем взаимодействия с его лигандами. [24]
Инвазия – это дальнейшее внедрение бластоцисты в эндометрий. Выпячивания клеток трофобласта, прикрепившиеся к эндометрию, продолжают пролиферировать и проникать в эндометрий с помощью желатиназ А ( ММП-2 ) и В ( ММП-9 ). [25] Трофобласты проникают в матку, пытаясь достичь кровоснабжения матери, чтобы создать основу для кровотока плода. [26] Они также секретируют преимплантационный фактор , пептид, который помогает их инвазии и образованию плаценты. [27] По мере проникновения эти трофобласты сливаются со своими соседями, окончательно дифференцируясь в многоядерную ткань, синцитий , известный как синцитиотрофобласт . Между этим слоем и бластоцистой лежит цитотрофобласт . [28] [29]
Когда синцитиотрофобласт достигает базальной мембраны под децидуальными клетками , он вытесняет их для дальнейшего проникновения в строму матки. Смещение осуществляется путем разрушения молекул клеточной адгезии (САМ), которые связывают децидуальные клетки и связанный с ними внеклеточный матрикс . Деградация достигается за счет секреции фактора некроза опухоли-альфа из синцитиотрофобласта, который ингибирует экспрессию САМ и бета-катенина . Внеклеточный матрикс разрушается металлопротеазами , такими как коллагеназы , желатиназы и матриксные металлопротеиназы , а также сериновыми протеазами . [30] Коллагеназы переваривают коллаген типов I , II , III , VII и X. [30] Желатиназы существуют в двух формах; один переваривает коллаген типа IV и один переваривает желатин . [30] Внеклеточный матрикс разрушается сериновыми эндопептидазами и металлопротеиназами . Синцитиотрофобласт может затем проникнуть в эндометрий, унося с собой эмбрион, где он внедряется. [30] В конечном итоге синцитиотрофобласт вступает в контакт с материнской кровью и образует ворсинки хориона – начало плацентации . После инвазии разрыв в эпителии матки, образовавшийся в результате входа бластоцисты, закрывается фибриновой пробкой . Фибриновая пробка представляет собой коагуляцию сгустка крови и клеточного мусора. [11]
Вневорсинчатые трофобласты представляют собой клетки инвазивных ворсинок, которые мигрируют в миометрий материнской матки. Эти клетки реконструируют спиральные артерии , чтобы улучшить и обеспечить приток материнской крови к растущему эмбриону. Имеются также данные о том, что этот процесс происходит в венах матки, стабилизируя их и улучшая отток крови плода и метаболических отходов. [31] Также было зарегистрировано, что трофобласты мигрируют в различные ткани матери. В связи с этим трофобласты вовлечены в феномен, известный как фетоматеринский микрохимеризм , когда клетки плода создают клеточные линии в материнских тканях. [32]
Было показано, что преимплантационные бластоцисты способны секретировать факторы роста, гормоны и трипсиноподобные протеазы для участия в процессе вылупления. [33]
Во время инвазии бластоциста секретирует факторы для множества целей. [33] Он секретирует несколько аутокринных факторов, нацеливаясь на себя и стимулируя дальнейшее проникновение в эндометрий. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) является аутокринным фактором роста бластоцисты, тогда как инсулиноподобный фактор роста 2 стимулирует его инвазивность. [30] Хорионический гонадотропин человека не только действует как иммунодепрессант, но также сигнализирует матери о том, что она беременна , предотвращая лютеолиз желтого тела и менструацию, поддерживая функцию желтого тела. [30] Секреции отделяют децидуальные клетки друг от друга, предотвращают отторжение эмбриона матерью, вызывают окончательную децидуализацию и предотвращают менструацию. Преимплантационный фактор секретируется клетками трофобласта до формирования плаценты. [27]
Эмбрион отличается от клеток матери и был бы отвергнут иммунной системой матери как паразит, если бы он не выделял иммунодепрессанты . К таким агентам относятся фактор активации тромбоцитов , хорионический гонадотропин человека , фактор ранней беременности , простагландин Е2 , интерлейкин-1 альфа , интерлейкин 6 , интерферон -альфа, фактор ингибирования лейкемии и колониестимулирующий фактор . [ нужна цитата ]
Другие факторы, секретируемые бластоцистой: [ нужна цитата ]
Чтобы обеспечить имплантацию, матка претерпевает изменения, чтобы иметь возможность принять зачатие. Рецептивность включает изменения клеток эндометрия в виде пиноподий , которые помогают поглощать маточную жидкость; изменение толщины эндометрия и развитие его кровоснабжения, а также формирование децидуальной оболочки . В совокупности эти изменения известны как трансформация плазматической мембраны : они приближают бластоцисты к эндометрию и обездвиживают его. На этом этапе бластоциста все еще может быть удалена путем вымывания из матки. [34] [35]
Успешная имплантация зависит от жизнеспособности эмбриона и восприимчивости матки. [4] Важнейшим фактором является синхронность развития между эмбрионом и маткой. [36] Синхронность дает короткий период восприимчивости, известный как окно имплантации, и включает в себя большое количество перекрестных помех между бластоцистой и эндометрием на этой стадии. [37] [38] [39]
Эндоканнабиноидная система играет жизненно важную роль в этой синхронности в матке, влияя на восприимчивость матки и имплантацию эмбриона. [5] Эмбрион экспрессирует каннабиноидные рецепторы на ранних стадиях своего развития, которые реагируют на анандамид (AEA), секретируемый в матке. Эта передача сигналов важна для перекрестных помех между эмбрионом и маткой в регуляции времени имплантации эмбриона и рецептивности матки. Для успешной имплантации необходимы адекватные концентрации AEA, которые не являются ни слишком высокими, ни слишком низкими. [5] [40] IL-6 и FAAH имеют решающее значение для восприимчивости матки, и вместе с AEA наблюдается связь с адекватной толщиной эндометрия, которая поддерживает беременность. [5]
Во время адгезии перекрестные помехи передаются посредством взаимодействий рецептор - лиганд , как интегрин-матрикс, так и протеогликанов. Рецепторы протеогликана находятся на поверхности децидуальной оболочки, а их аналоги — протеогликаны — вокруг клеток трофобласта бластоцисты. Эта система лиганд-рецептор также присутствует прямо в окне имплантации. [30] Бластоциста сигнализирует эндометрию о необходимости дальнейшей адаптации к ее присутствию, например, путем изменений в цитоскелете децидуальных клеток . Это, в свою очередь, отрывает децидуальные клетки от их связи с подлежащей базальной пластинкой , что позволяет бластоцисте выполнить последующую инвазию. [30]
Окно имплантации представляет собой ограниченный период времени для успешного прикрепления бластоцисты. [41] У человека рецептивность матки оптимальна на 20-24 день секреторной фазы менструального цикла , когда уровень лютеинизирующего гормона достигает своего пика. [9] [42] В это время происходят перекрестные помехи между эмбрионом и эндометрием. [9] Эндотелиальные эпителиальные клетки, выстилающие матку, являются первыми клетками, которые обнаруживают сигналы от бластоцисты, и они преобразуются в нижестоящие сигнальные пути. [33] У людей окно имплантации доступно только в течение 24–36 часов. [43]
Было показано, что микробиом эндометрия играет важную роль в успешной имплантации, контроле функции клеток эндометрия и функции местной системы иммунитета, которая предотвращает рост патогенов. Это связано с выделением защитных веществ. [44] [45]
Пиноподы образуются в начале окна имплантации и встречаются у многих видов. [46] [41] Они представляют собой грибовидные выступы из апикальной клеточной мембраны эпителиальных клеток матки. [41] Пиноподы образуются в результате набухания этих эпителиальных клеток и слияния ряда микроворсинок для достижения максимального размера. [46] Они появляются между 19 и 21 днями гестационного возраста и полностью формируются на 20 день. [41] Это соответствует возрасту оплодотворения примерно от пяти до семи дней, что хорошо соответствует времени имплантации. Пиноподы сохраняются максимум два дня и рассматриваются как ультраструктурные маркеры восприимчивости. [46]
Их развитие усиливается прогестероном и тормозится эстрогенами . Во время окна имплантации адгезия клеток к клеткам ингибируется MUC1, гликопротеином клеточной поверхности, принадлежащим к гликокаликсу . Пиноподии выше микроворсинок и выступают через гликокаликс, обеспечивая прямой контакт с прикрепившимся трофобластом. Наиболее важным свойством пинопод является удаление гликопротеинов с клеточной поверхности эпителиальных клеток матки. [9] Также было показано, что MUC16 исчезает с поверхности клеток с развитием пиноподов. В некоторых исследованиях сообщалось, что пиноподы захватывают реснички, что предотвращает движение эмбриона, а во время имплантации обеспечивает тесный контакт и прилипание эмбриона. [41]
Пиноподы переносят маточную жидкость и ее макромолекулы в клетки путем эндоцитоза . При этом уменьшается объем матки, приближая стенки к плавающей в ней бластоцисте. Таким образом, период активных пиноподов может ограничивать окно имплантации. [30] Пиноподы продолжают поглощать жидкость, удаляя большую ее часть на ранних стадиях имплантации.
Эндометрий увеличивается в толщине, васкуляризируется , а его железы становятся извилистыми и выделяют повышенную секрецию. Эти изменения достигают максимума примерно через семь дней после овуляции .
Кроме того, на поверхности эндометрия образуются своеобразные округлые клетки, которые покрывают всю поверхность по направлению к полости матки. Это происходит примерно через 9–10 дней после овуляции. [30] Эти клетки называются децидуальными клетками , что подчеркивает, что весь их слой отслаивается при каждой менструации , если не наступает беременность, точно так же, как листья лиственных деревьев . С другой стороны, активность маточных желез снижается и дегенерируют примерно через 8–9 дней [30] после овуляции при отсутствии беременности.
Децидуальные клетки происходят из стромальных клеток, которые всегда присутствуют в эндометрии, и составляют новый слой — децидуальную оболочку . Остальная часть эндометрия, кроме того, имеет различия между люминальной и базальной сторонами. Люминальные клетки образуют компактный слой эндометрия, в отличие от базалолатерального губчатого слоя , который состоит из довольно губчатых стромальных клеток. [30]
Децидуализация расширяется при наступлении беременности, в дальнейшем развивая маточные железы, компактную зону и выстилающий ее эпителий децидуальных клеток. Децидуальные клетки наполняются липидами и гликогеном и принимают характерную для децидуальных клеток многогранную форму. Факторы бластоцисты также запускают окончательное формирование децидуальных клеток в их правильную форму. Напротив, некоторые децидуальные клетки вблизи бластоцисты дегенерируют, обеспечивая ее питательными веществами. [30] Признаком эмбрионального влияния является то, что децидуализация происходит в более высокой степени в циклах зачатия, чем в циклах отсутствия зачатия. [30] Кроме того, аналогичные изменения наблюдаются при применении стимулов, имитирующих естественное вторжение в эмбрион. [30]
Эмбрион высвобождает сериновые протеазы, которые вызывают деполяризацию мембраны эпителиальных клеток и активируют эпителиальные натриевые каналы . Это запускает приток ионов кальция (Ca 2+ ) и фосфорилирование CREB. Фосфорилирование CREB усиливает экспрессию COX2 , что приводит к высвобождению простагландина E2 (PGE2) из эпителиальных клеток. PGE2 действует на клетки стромы, активируя пути, связанные с цАМФ, в стромальных клетках, что приводит к децидуализации. [47]
Децидуальные оболочки могут быть разделены на отдельные отделы, хотя они имеют одинаковый состав.
После имплантации децидуальная оболочка сохраняется, по крайней мере, в течение первого триместра. [30] Однако наиболее заметное время приходится на ранние стадии беременности, во время имплантации. Ее функция окружающей ткани заменяется окончательной плацентой . Однако некоторые элементы децидуализации сохраняются на протяжении всей беременности. [30]
Слои компакты и губки все еще видны под децидуальной оболочкой во время беременности. Железы губчатого слоя продолжают секретировать в течение первого триместра беременности, когда они дегенерируют. Однако до этого исчезновения некоторые железы выделяют неодинаково много секрета. Этот феномен гиперсекреции называется феноменом Ариаса-Стеллы [ 30] в честь патологоанатома Хавьера Ариаса-Стеллы .
Трансформируется не только слизистая оболочка матки, но и секрет из ее желез . Это изменение вызвано повышенным уровнем прогестерона в желтом теле . Мишенью секрета является эмбриобласт, который выполняет несколько функций.
Перед имплантацией эмбрион проводит в полости матки около 72 часов. В это время он не может получать питание непосредственно из крови матери и должен полагаться на питательные вещества, секретируемые в полость матки, например железо и жирорастворимые витамины. [30]
Помимо питания, эндометрий секретирует несколько стероидозависимых белков, важных для роста и имплантации. Также секретируются холестерин и стероиды. [30] Имплантации дополнительно способствует синтез веществ матрицы , молекул адгезии и поверхностных рецепторов для веществ матрицы.
Размножение у человека не очень эффективно. Лишь около 30% естественных зачатий заканчиваются успешной беременностью. Около 85% неудачных беременностей происходят из-за неудачной имплантации. [48] Считается, что неудача имплантации в двух третях случаев вызвана недостаточной восприимчивостью матки, а в другой трети – проблемами с самим эмбрионом. [49] Большинство процедур ЭКО терпят неудачу из-за неудачной имплантации, что составляет почти половину всех неудачных попыток беременности. [48]
Неадекватная рецептивность матки может быть вызвана аномальной цитокиновой и гормональной передачей сигналов, а также эпигенетическими изменениями . [50] Рецидивирующая неудача имплантации является причиной женского бесплодия . Таким образом, частота наступления беременности может быть повышена за счет оптимизации восприимчивости эндометрия к имплантации. [50] Оценка маркеров имплантации может помочь предсказать исход беременности и выявить скрытый дефицит имплантации. [50] В рамках программы «Орган на чипе» был разработан эндометрий на чипе для моделирования функционирования эндометрия, который мог бы более четко определить причины неудачной имплантации. [51] Органоиды также были разработаны для моделирования эндометрия и его роли в имплантации. [52]
Обзор нескольких небольших рандомизированных контролируемых исследований показал, что у женщин с более чем тремя неудачными имплантациями при вспомогательных репродуктивных технологиях использование дополнительного низкомолекулярного гепарина повышает частоту живорождения примерно на 80%. [53] Поддержка лютеиновой фазы может включать использование прогестерона и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) для повышения шансов на успешную имплантацию. [54]
Цинк имеет решающее значение на этапе до зачатия (и успешной беременности), а его дефицит может привести к некомпетентному развитию бластоцисты. После оплодотворения яйцеклетки цинк высвобождается в форме цинковой искры , что способствует изменениям, включающим затвердевание прозрачной оболочки, предотвращающую полиспермию . [55]
Кровотечения и кровянистые выделения часто встречаются во время лютеиновой фазы менструального цикла и на ранних стадиях беременности, но не связаны с имплантацией. Имплантационное кровотечение возникает между 7 и 14 днями после оплодотворения [56] и представляет собой небольшое количество легких вагинальных кровотечений или кровянистых выделений, которые могут возникнуть на ранних сроках беременности из-за проникновения бластоцисты в слизистую оболочку матки во время имплантации. [57] [58] [59] К 13-му дню место проникновения в эндометрий обычно закрывается фибриновой пробкой , но усиление притока крови в пространство синцитиотрофобласта иногда может вызвать кровотечение в этом месте. [57] Имплантационное кровотечение может сопровождаться такими симптомами, как спазмы, тошнота, болезненность молочных желез и головные боли. [60] Имплантационное кровотечение можно отличить от менструального кровотечения по цвету, свертываемости, силе и продолжительности кровотечения. [61] [62]
{{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )