Бета-лактамазы — это семейство ферментов, участвующих в бактериальной устойчивости к бета-лактамным антибиотикам . При бактериальной устойчивости к бета-лактамным антибиотикам бактерии имеют бета-лактамазу, которая разрушает бета-лактамные кольца, делая антибиотик неэффективным. Однако с ингибиторами бета-лактамазы эти ферменты у бактерий ингибируются, что позволяет антибиотику действовать. Стратегии борьбы с этой формой устойчивости включают разработку новых бета-лактамных антибиотиков, которые более устойчивы к расщеплению, и разработку класса ингибиторов ферментов, называемых ингибиторами бета-лактамаз . [1] Хотя ингибиторы β-лактамазы сами по себе обладают небольшой антибиотической активностью, [2] они предотвращают бактериальную деградацию бета-лактамных антибиотиков и, таким образом, расширяют спектр бактерий, против которых эффективны эти препараты.
Наиболее важным применением ингибиторов бета-лактамаз является лечение инфекций, которые, как известно или считается, вызваны грамотрицательными бактериями , поскольку продукция бета-лактамаз является важным фактором устойчивости к бета-лактамам у этих патогенов. Напротив, большая часть устойчивости к бета-лактамам у грамположительных бактерий обусловлена вариациями в пенициллин-связывающих белках , которые приводят к снижению связывания с бета-лактамами. [3] [4] Грамположительный патоген Staphylococcus aureus продуцирует бета-лактамазы, но ингибиторы бета-лактамаз играют меньшую роль в лечении этих инфекций, поскольку наиболее устойчивые штаммы ( метициллин-резистентный Staphylococcus aureus ) также используют варианты пенициллин-связывающих белков. [5] [6]
Система классификации Эмблера группирует известные ферменты бета-лактамаз в четыре группы в соответствии с гомологией последовательностей и предполагаемыми филогенетическими связями. Классы A, C и D расщепляют бета-лактамы с помощью многоступенчатого механизма, аналогичного механизму сериновых протеаз . После связывания гидроксильная группа серина в активном центре бета-лактамазы образует временную ковалентную связь с карбонильной группой бета-лактамного кольца, расщепляя бета-лактамное кольцо в этом процессе. На втором этапе нуклеофильная атака молекулой воды расщепляет ковалентную связь между ферментом и карбонильной группой бывшего бета-лактама. Это позволяет деградированному бета-лактаму диффундировать и освобождает фермент для обработки дополнительных молекул бета-лактама. [ необходима цитата ]
Доступные в настоящее время ингибиторы бета-лактамаз эффективны против бета-лактамаз класса A по классификации A (тазобактам, клавуланат и сульбактам) или против бета-лактамаз класса A, C по классификации A и некоторых бета-лактамаз класса D по классификации A (авибактам). Подобно бета-лактамным антибиотикам, они обрабатываются бета-лактамазами с образованием начального ковалентного промежуточного соединения. В отличие от бета-лактамных антибиотиков, ингибиторы действуют как субстраты-самоубийцы (тазобактам и сульбактам), что в конечном итоге приводит к деградации бета-лактамазы. [7] С другой стороны, авибактам не содержит бета-лактамного кольца (не бета-лактамный ингибитор бета-лактамазы), а вместо этого связывается обратимо . [8] [9]
Бета-лактамазы класса B по Амблеру расщепляют бета-лактамы по механизму, схожему с механизмом металлопротеаз . Поскольку не образуется ковалентного промежуточного продукта, механизм действия продаваемых ингибиторов бета-лактамаз неприменим. Таким образом, распространение бактериальных штаммов, экспрессирующих металло-бета-лактамазы, такие как металло-бета-лактамаза 1 Нью-Дели, вызвало значительную озабоченность. [10]
В настоящее время продаваемые ингибиторы β-лактамазы не продаются как отдельные препараты. Вместо этого они совместно формулируются с β-лактамным антибиотиком с аналогичным периодом полувыведения из сыворотки. Это делается не только для удобства дозирования, но и для минимизации развития резистентности, которая может возникнуть в результате различного воздействия того или иного препарата. Основные классы β-лактамных антибиотиков, используемых для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций, включают (в приблизительном порядке внутренней резистентности к расщеплению β-лактамазами) пенициллины (особенно аминопенициллины и уреидопенициллины), цефалоспорины 3-го поколения и карбапенемы. Отдельные варианты β-лактамазы могут быть нацелены на один или несколько из этих классов препаратов, и только подмножество будет ингибироваться данным ингибитором β-лактамазы. [9] Ингибиторы β-лактамазы расширяют спектр действия этих β-лактамных антибиотиков, ингибируя ферменты β-лактамазы, вырабатываемые бактериями, чтобы дезактивировать их. [11]
Бактерии, которые могут продуцировать бета-лактамазы, включают, но не ограничиваются: [ необходима цитата ]
Некоторые бактерии могут продуцировать β-лактамазы расширенного спектра (ESBL), что затрудняет лечение инфекции и придает дополнительную устойчивость к пенициллинам , цефалоспоринам и монобактамам . [16] Производные бороновой кислоты в настоящее время подвергаются обширным и обширным исследованиям в качестве новых ингибиторов активного центра для бета-лактамаз, поскольку они содержат сайт, который имитирует переходное состояние , через которое проходят бета-лактамы при гидролизе через бета-лактамазы. Было обнаружено, что они, как правило, хорошо вписываются в активный центр многих бета-лактамаз и обладают удобным свойством не гидролизоваться, и поэтому становятся бесполезными. Это благоприятная конструкция препарата по сравнению со многими клинически используемыми конкурирующими агентами, поскольку большинство из них, такие как клавулановая кислота, гидролизуются и, следовательно, полезны только в течение ограниченного периода времени. Это, как правило, вызывает необходимость в более высокой концентрации конкурентного ингибитора, чем это было бы необходимо для негидролизуемого ингибитора. Различные производные бороновой кислоты обладают потенциалом адаптации к различным изоформам бета-лактамаз и, следовательно, способны восстанавливать эффективность бета-лактамных антибиотиков. [17]
{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )