Лейкодистрофии — это группа, как правило, наследственных заболеваний, характеризующихся дегенерацией белого вещества мозга. [1] Слово лейкодистрофия происходит от греческих корней leuko , «белый», dys , «ненормальный» и troph , «рост». Лейкодистрофии вызваны несовершенным ростом или развитием глиальных клеток , которые производят миелиновую оболочку , жировое изолирующее покрытие вокруг нервных волокон . [2] Лейкодистрофии можно классифицировать как гипомиелинизирующие или демиелинизирующие заболевания , соответственно, в зависимости от того, присутствовало ли повреждение до рождения или возникло после. В то время как все лейкодистрофии являются результатом генетических мутаций, [3] другие демиелинизирующие заболевания имеют аутоиммунную , инфекционную или метаболическую этиологию. [4]
Когда происходит повреждение белого вещества, последующие иммунные реакции могут привести к воспалению в центральной нервной системе (ЦНС) вместе с потерей миелина. Дегенерацию белого вещества можно увидеть на МРТ-сканировании , и это используется для диагностики лейкодистрофии. Лейкодистрофия характеризуется специфическими симптомами, включая снижение двигательной функции, мышечную ригидность и в конечном итоге дегенерацию зрения и слуха. Хотя заболевание является смертельным, возраст начала заболевания является ключевым фактором, поскольку у младенцев типичная продолжительность жизни составляет 2–8 лет, в то время как взрослые обычно живут более десяти лет после начала заболевания. Варианты лечения ограничены, хотя трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием костного мозга или пуповинной крови , по-видимому, помогают при определенных типах лейкодистрофии, пока проводятся дальнейшие исследования.
Общая заболеваемость лейкодистрофиями оценивается в 1 на 7600. [5] Большинство типов связаны с наследованием рецессивного, сцепленного с Х-хромосомой , или доминантного, сцепленного с Х-хромосомой признака, в то время как другие, хотя и связаны с дефектным геном, являются результатом спонтанной мутации, а не генетического наследования .
Некоторые специфические симптомы различаются от одного типа лейкодистрофии к другому, но подавляющее большинство симптомов являются общими, поскольку причины заболевания, как правило, имеют одни и те же последствия. Симптомы зависят от возраста начала, который преимущественно приходится на младенчество и раннее детство, хотя точное время начала может быть трудно определить. Распространены повышенная раздражительность и повышенная чувствительность к окружающей среде, а также некоторые явные физические признаки, включая мышечную ригидность и запрокинутую назад голову. [6] Ботокс-терапия часто используется для лечения пациентов со спастичностью. [7] Ювенильные и взрослые проявления проявляются схожими симптомами, включая снижение или потерю слуха и зрения. Хотя дети действительно испытывают оптическую и слуховую дегенерацию, течение болезни обычно слишком быстрое, приводя к относительно быстрой смерти, тогда как взрослые могут жить с этими состояниями в течение многих лет. У детей спастическая активность часто предшествует прогрессирующей атаксии и быстрому когнитивному ухудшению, которое было описано как умственная отсталость . [8] Эпилепсия является обычным явлением для пациентов всех возрастов. [9] У более прогрессирующих пациентов наблюдается слабость глотания , что приводит к спастическим приступам кашля из-за вдыхаемой слюны. Классическое симптоматическое прогрессирование ювенильной Х-сцепленной адренолейкодистрофии показано в фильме 1992 года « Масло Лоренцо» . [10]
Течение и график зависят от возраста начала заболевания, при этом продолжительность жизни младенцев составляет 2–8 лет, подростков — 2–10 лет, а взрослых — обычно 10+ лет. У взрослых обычно наблюдается длительный период стабильности, за которым следует спад до вегетативного состояния и смерть. [6] Хотя методы лечения существуют, большинство из них находятся в экспериментальной фазе и могут обещать только остановку прогрессирования симптомов, хотя некоторые генные терапии показали некоторое симптоматическое улучшение. [11] Изнурительное течение болезни привело к многочисленным философским и этическим спорам по поводу экспериментальных клинических испытаний, прав пациентов и самоубийства с помощью врача . [12]
В то время как более конкретные основные причины лейкодистрофии зависят от типа, существуют общие патофизиологические закономерности, которые можно увидеть среди всех типов. Прежде всего, лейкодистрофия является нейродегенеративным заболеванием, которое всегда является результатом как нарушения, так и поддержания миелиновых оболочек, окружающих нейрональные аксоны в центральной нервной системе, в результате генетической мутации . [13] Миелин представляет собой жирное белое вещество, которое действует как электрический изолятор и покрывает аксоны, чтобы ускорить импульсы (т. е. потенциалы действия ), проходящие по аксону. Таким образом, естественным результатом потери этого вещества является снижение эффективности распространения импульсов. Поскольку миелин вырабатывается олигодендроцитами (тип глиальных клеток ) в центральной нервной системе, легко найти причину в мутации или неправильной работе этих клеток и других глиальных клеток. [ необходима цитата ]
Наследственные формы лейкодистрофии обычно являются результатом аутосомно-рецессивного типа наследования, хотя доминантные типы наследования не являются чем-то необычным, как в случае лейкодистрофии, возникающей у взрослых. [14] Это означает, что пораженный аллель переносится на аутосомной , или неполовой, хромосоме и маскируется доминантным, непораженным фенотипом . Другими словами, для того, чтобы человек унаследовал фенотип лейкодистрофии, он или она должны нести два рецессивных, мутантных аллеля. Болезнь Краббе и метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) являются двумя такими типами. МЛД обнаружена на человеческой хромосоме 22 в позиции q13.31. [15] Другой тип наследственной лейкодистрофии — Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД). Как следует из названия, этот тип лейкодистрофии является результатом мутации, обнаруженной в X-хромосоме . Он также передается по рецессивному типу. X-хромосома является половой хромосомой , и поскольку у женщин есть два «шанса» получить нормальную X-хромосому (один материнский x, один отцовский x), а у мужчин только один шанс (один материнский x), это заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Мутация, приводящая к лейкодистрофии взрослого возраста, картируется в 5q23. [14]
Хотя существует около 40 различных типов лейкодистрофии, многие из них не имеют формальных и всесторонних исследований. Большая часть исследований до сих пор была проведена по пяти типам: (1) метахроматическая лейкодистрофия (МЛД), (2) болезнь Краббе , (3) Х-сцепленная адренолейкодистрофия (АЛД), (4) болезнь Канавана и (5) болезнь Александра . Каждый тип лейкодистрофии имеет уникальную патофизиологию , но все пять из них в некотором роде влияют на подмножество глиальных клеток, тем самым нарушая выработку и поддержание миелина, и обычно включают мутацию, включающую гены, которые кодируют ферменты, необходимые для катаболизма очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA), которые токсичны для клеток центральной нервной системы, продуцирующих миелин. [16]
Метахроматическая лейкодистрофия является результатом генетических дефектов ферментов, связанных с клеточным компартментом, называемым лизосомой . MLD является одной из двух лейкодистофий, которые также являются лизосомным нарушением накопления . MLD наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является результатом мутаций в трех различных аллелях ARSA , которые кодируют фермент арилсульфатазу A (ASA или иногда ARSA), также называемый сульфатидсульфатазой . [17] ASA отвечает за распад сульфатидов, сфинголипидов, присутствующих в нейрональных мембранах, а также в миелине. Когда есть мутация в гене, кодирующем ASA, она снижает выработку ASA, что впоследствии приводит к уменьшению деградации сульфатидов, таким образом вызывая их накопление. [17] Это накопление сульфатидов токсично для олигодендроцитов, клеток ЦНС, продуцирующих миелин, что фактически приводит к нарушению структуры миелина с последующей демиелинизацией . Характер наследования трех различных аллелей влияет на то, какой тип MLD развивается у человека. Два нулевых аллеля отвечают за инфантильную версию и не допускают никакой продукции ASA. Гетерозиготный индивидуум (один нулевой аллель, один ненулевой аллель) развивает ювенильную форму и имеет некоторую продукцию ASA, в то время как индивидуум с двумя мутированными ненулевыми аллелями развивает взрослую форму. [18]
Как и MLD, болезнь Краббе является другим типом лейкодистрофии с аутосомно-рецессивным наследованием, которая является результатом лизосомного нарушения накопления . Она возникает из-за делеции в экзоне 16 гена GALC , которая вызывает мутацию сдвига рамки считывания , приводящую к преждевременному стоп-кодону . Ген GALC, обнаруженный на хромосоме 14 в позиции 31 (14q31), кодирует фермент бета-галактоцереброзидазу (GALC). [19] GALC является лизосомальным ферментом, ответственным за катаболизм галактолипидов , особенно токсичного липида психозина , которые широко распространены по всему мозгу. Таким образом, дефицит GALC вызывает накопление этих жирных кислот , что приводит к вторжению клеток, называемых «глобоидными макрофагами », которые разрушают олигодендроциты, тем самым подавляя дальнейшее образование миелина. [20] Учитывая наличие шаровидных макрофагов, сгруппированных вблизи белого вещества , болезнь Краббе часто называют шаровидноклеточной лейкодистрофией.
Болезнь Канавана — это менее изученный тип лейкодистрофии, который, как и болезнь МЛД и болезнь Краббе, также наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Она возникает из-за мутации в гене ASPA , который кодирует аспартоацилазу , фермент, необходимый для метаболизма N-ацетил-L-аспартата (NAA). Мутация вызывает дефицит аспартоациклазы. NAA участвует в образовании липидов ; если он не расщепляется аспартоацилазой, уровень липидов в мозге повышается, вызывая демиелинизацию. [21]
При Х-сцепленной адренолейкодистрофии (X-ALD) мутация происходит в пероксисомальной кассете связывания АТФ ( транспортере ABC ). Это приводит к церебральной воспалительной демиелинизации , вызванной дестабилизацией миелина. [22] Воспалительная демиелинизация начинается в мозолистом теле и медленно прогрессирует наружу в оба полушария. У пациентов с X-ALD аномально высокие уровни VLCFA накапливаются в различных тканях и жидкостях организма. Эта повышенная концентрация затем включается в различные сложные липиды, где VLCFA обычно не встречаются. [22] Было обнаружено, что это напрямую связано с церебральным воспалением X-ALD. Предполагается, что накопленные и встроенные VLCFA в сложных липидах могут привести к дестабилизации миелиновой оболочки и в конечном итоге к демиелинизации. [ необходима цитата ]
Болезнь Александра отличается от вышеупомянутых лейкодистрофий тем, что она является результатом спонтанной мутации , то есть она не наследуется. Мутация, обнаруженная у пораженного человека, не обнаружена ни у одного из его родителей. Симптомы возникают из-за накопления глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в результате мутации в гене GFAP , белок которого, вместо того, чтобы быть обнаруженным в ассоциации с лизосомами или пероксисомами, является промежуточным филаментом , связанным с ядерной оболочкой . [23] Промежуточные филаменты — это белки, ответственные за состав клеточного цитоскелета ; таким образом, этот тип мутации вызывает аномальное структурное развитие клеток человека. Дефекты цитоскелета и молекул-транспортеров наблюдаются в астроцитах пораженных людей. Эти астроциты содержат аномально высокие уровни белка GFAP, что влияет на их развитие и функцию. [24]
Дегенерация белого вещества , которая отражает дегенерацию миелина, может быть обнаружена на базовой МРТ и используется для диагностики лейкодистрофий всех типов. Наиболее часто используемым подходом являются изображения T-1 и T-2 с инверсией-восстановлением, ослабленной жидкостью (FLAIR). [25] Также могут быть проведены электрофизиологические и другие виды лабораторных исследований. В частности, скорость нервной проводимости проверяется для различения лейкодистрофии и других демиелинизирующих заболеваний , а также для различения отдельных лейкодистрофий. Например, у людей с X-ALD нормальная скорость проводимости, в то время как у людей с болезнью Краббе или метахроматической лейкодистрофией наблюдаются отклонения в скорости проводимости. [25] Панели секвенирования мультигенов для недифференцированной лейкодистрофии предлагаются для быстрой молекулярной диагностики после генетического консультирования. [ необходима цитата ]
Конкретные типы лейкодистрофии включают следующее с соответствующими кодами МКБ-10 , если таковые имеются: [ необходима ссылка ]
При наличии множества различных типов лейкодистрофии, с множеством причин, методы лечения будут различаться для каждого типа. Исследования и клинические испытания направлены на поиск методов лечения для каждой из различных лейкодистрофий. Трансплантация стволовых клеток и генная терапия кажутся наиболее перспективными в лечении всех лейкодистрофий, при условии, что они проводятся как можно раньше, до обширного неврологического повреждения.
Для гипомиелинизирующих лейкодистрофий терапевтические исследования клеточной терапии кажутся многообещающими. Клетки-предшественники олигодендроцитов и нейральные стволовые клетки были успешно трансплантированы и показали, что они здоровы год спустя. Карты фракционной анизотропии и радиальной диффузии показали возможную миелинизацию в области трансплантата. [26] [ требуется обновление ] Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки , клетки-предшественники олигодендроцитов, генная коррекция и трансплантация для содействия созреванию, выживанию и миелинизации олигодендроцитов, по -видимому, являются основными путями для возможного лечения. [26] [ требуется обновление ]
Для трех типов лейкодистрофий ( X-сцепленная адренолейкодистрофия (X-ALD), метахроматическая лейкодистрофия (MLD) и болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия - GLD) генная терапия с использованием аутологичных гемопоэтических стволовых клеток для переноса здоровой копии гена, вызывающего заболевание, с помощью лентивирусных векторов показала свою эффективность и использовалась в клинических испытаниях для X-ALD и MLD. [11] [27] Было показано, что прогрессирование X-ALD нарушается с помощью генной терапии гемопоэтическими стволовыми клетками, хотя непосредственная причина остановки демиелинизации и необходимое количество стволовых клеток неясны. [11] Хотя в мозге по-прежнему происходит накопление очень длинноцепочечных жирных кислот , это, по-видимому, не является непосредственным причинным фактором заболевания, поскольку генная терапия не устраняет накопление. [11] [ требуется обновление ]
Для тех лейкодистрофий, которые возникают из-за дефицита ферментов лизоцима, таких как болезнь Краббе , заместительная терапия ферментами кажется обнадеживающей. Однако доставка ферментов оказывается сложной, поскольку гематоэнцефалический барьер серьезно ограничивает то, что может пройти в центральную нервную систему. [11] Текущие исследования генной терапии метахроматической лейкодистрофии были рассмотрены с акцентом на трансплантацию ex vivo генетически модифицированных гемопоэтических стволовых клеток. [28] [ требуется обновление ]
В настоящее время ни одно исследование не показало более высокую распространенность большинства типов лейкодистрофии в каком-либо одном месте в мире. Однако существует более высокая распространенность болезни Канавана среди еврейского населения. Один из 40 человек еврейского происхождения ашкенази является носителем болезни Канавана. [29] Это экстраполируется примерно до 2,5%. Кроме того, из-за их аутосомно-рецессивных моделей наследования, не обнаружено значительной разницы между мужчинами и женщинами для большинства типов лейкодистрофии, включая, помимо прочего, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Краббе, болезнь Канавана и болезнь Александра. Единственным исключением из этого является любой тип лейкодистрофии, переносимый на половой хромосоме , такой как Х-сцепленная адренолейкодистрофия, которая переносится на Х-хромосоме. Из-за модели наследования Х-сцепленных заболеваний мужчины чаще страдают этим типом лейкодистрофии, в то время как женщины-носители часто имеют симптоматику, хотя и не так сильно, как мужчины. [30]
Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS, при Национальном институте здравоохранения США ) поддерживает исследования генетических заболеваний, включая лейкодистрофии. [31] NINDS также поддерживает исследователей, которые работают с Глобальной сетью клинических испытаний инициативы по лейкодистрофии (GLIA-CTN), которая способствует прогрессу в диагностике и лечении лейкодистрофий. [32]
Европейская ассоциация лейкодистрофии также поддерживает исследования лейкодистрофии. По состоянию на 2020 год было профинансировано более 387 исследовательских проектов. Каждый год ELA приглашает международное научное сообщество представить исследовательские проекты в области генетических лейкодистрофий, белого вещества мозга у недоношенных детей и восстановления миелина. [33]
Объединенный фонд лейкодистрофии (ULF), основанный в 1982 году, является некоммерческой добровольной организацией здравоохранения, занимающейся финансированием передовых исследований и предоставлением пациентам и их семьям информации о заболеваниях и медицинских направлений. [34]
Cure MLD — это глобальная сеть защитников прав пациентов и некоммерческих организаций, призванная помогать семьям, пострадавшим от метахроматической лейкодистрофии (МЛД). [35]
Фонд MLD был совместно основан Дином и Терин Сур в 2001 году после того, как в 1995 году двум их дочерям поставили диагноз MLD. Фонд MLD обслуживает семьи и работает с исследователями, врачами, регулирующими органами, плательщиками и политиками по всему миру по вопросам MLD, лейкодистрофии, лизосомных и редких заболеваний. [36]
Альянс по лейкодистрофии работает над повышением осведомленности и качества медицинской помощи для людей с лейкодистрофией. [37]
Джилл Келли и ее муж, квотербек НФЛ Джим Келли , основали фонд Hunter's Hope Foundation для финансирования исследований после того, как их сыну Хантеру (1997–2005) поставили диагноз детской лейкодистрофии Краббе. [38]
У Мэтью и Майкла Кларков из Халла , Великобритания, было это заболевание. Оба умерли в 2013 и 2016 годах соответственно. [ необходима цитата ] Их история стала темой документального фильма Channel 4 «Загадочная история братьев Кларк» . [39] [40]
Аугусто и Микаэла Одоне основали Myelin Project после того, как их сыну Лоренцо поставили диагноз адренолейкодистрофия (АЛД). Фильм 1992 года « Масло Лоренцо» — это реальная история о мальчике с адренолейкодистрофией (АЛД). [ необходима цитата ]
Одно или несколько предыдущих предложений включают текст из этого источника, который находится в общественном достоянии : «Leukodystrophy Information Page». Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. 25 мая 2017 г. Получено 18 марта 2018 г.