stringtranslate.com

вакцина мРНК

Транскрипция мРНК in vitro , активация врожденного и адаптивного иммунитета

Вакцина мРНК — это тип вакцины , которая использует копию молекулы, называемой информационной РНК (мРНК), для создания иммунного ответа. [ 1] Вакцина доставляет молекулы антиген -кодирующей мРНК в клетки , которые используют разработанную мРНК в качестве чертежа для создания чужеродного белка , который обычно вырабатывается патогеном ( например, вирусом ) или раковой клеткой . Эти белковые молекулы стимулируют адаптивный иммунный ответ , который учит организм идентифицировать и уничтожать соответствующий патоген или раковые клетки. [1] МРНК доставляется с помощью совместной формулы РНК, инкапсулированной в липидные наночастицы , которые защищают нити РНК и способствуют их абсорбции в клетки. [2] [3]

Видео, демонстрирующее, как работает вакцинация мРНК-вакциной

Реактогенность , то есть тенденция вакцины вызывать побочные реакции, аналогична таковой у обычных неРНК-вакцин. [4] У людей, восприимчивых к аутоиммунному ответу , может возникнуть побочная реакция на вакцины с информационной РНК. [4] Преимущества вакцин с информационной РНК по сравнению с традиционными вакцинами заключаются в простоте разработки, скорости и более низкой стоимости производства, индукции как клеточного , так и гуморального иммунитета и отсутствии взаимодействия с геномной ДНК . [5] [6] В то время как некоторые вакцины с информационной РНК, такие как вакцина Pfizer–BioNTech COVID-19 , имеют недостаток, заключающийся в необходимости ультрахолодного хранения перед распространением, [1] другие вакцины с информационной РНК, такие как вакцина Moderna , не имеют таких требований. [7]

В РНК-терапии вакцины на основе матричной РНК привлекли значительный интерес в качестве вакцин против COVID-19 . [1] В декабре 2020 года компании Pfizer–BioNTech и Moderna получили разрешение на свои вакцины против COVID-19 на основе мРНК. 2 декабря Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA) стало первым регулятором лекарственных средств, одобрившим вакцину на основе мРНК, разрешив вакцину Pfizer–BioNTech для широкого использования. [8] [9] [10] 11 декабря Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выдало экстренное разрешение на использование вакцины Pfizer–BioNTech [11] [12] и неделю спустя аналогичным образом разрешило вакцину Moderna. [13] [14] В 2023 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Каталин Карико и Дрю Вайсману за их открытия, касающиеся модифицированных нуклеозидов , которые позволили разработать эффективные мРНК-вакцины против COVID-19. [15] [16] [17]

История

Ранние исследования

Хронология некоторых ключевых открытий и достижений в разработке технологии лекарственных препаратов на основе мРНК

Первая успешная трансфекция разработанной мРНК, упакованной в липосомальную наночастицу , в клетку была опубликована в 1989 году. [18] [19] «Голая» (или незащищенная) лабораторная мРНК была введена годом позже в мышцу мышей. [3] [20] Эти исследования стали первым доказательством того, что транскрибированная in vitro мРНК с выбранным геном способна доставлять генетическую информацию для производства желаемого белка в живой клеточной ткани [3] и привели к концептуальному предложению вакцин на основе информационной РНК. [21] [22] [23]

В 1993 году было показано , что инкапсулированная в липосомы мРНК, кодирующая вирусный антиген , стимулирует Т-клетки у мышей. [24] [25] В следующем году была разработана самоусиливающаяся мРНК путем включения как вирусного антигена, так и гена, кодирующего репликазу . [24] [26] Этот метод использовался на мышах для того, чтобы вызвать как гуморальный , так и клеточный иммунный ответ против вирусного патогена. [24] В следующем году было показано, что мРНК, кодирующая опухолевый антиген , вызывает аналогичный иммунный ответ против раковых клеток у мышей. [27] [28]

Разработка

Первое клиническое испытание на людях с использованием ex vivo дендритных клеток, трансфицированных мРНК, кодирующей опухолевые антигены ( терапевтическая вакцина против рака мРНК ), было начато в 2001 году. [29] [30] Четыре года спустя было сообщено об успешном использовании модифицированных нуклеозидов в качестве метода транспортировки мРНК внутрь клеток без активации защитной системы организма. [29] [31] Результаты клинических испытаний вакцины мРНК, непосредственно вводимой в организм против раковых клеток, были сообщены в 2008 году. [32] [33]

BioNTech в 2008 году и Moderna в 2010 году были основаны для разработки биотехнологий мРНК. [34] [35] В это время американское исследовательское агентство DARPA запустило программу биотехнологических исследований ADEPT для разработки новых технологий для армии США . [36] [37] Агентство осознало потенциал технологии нуклеиновых кислот для защиты от пандемий и начало инвестировать в эту область. [36] Гранты DARPA рассматривались как вотум доверия, который, в свою очередь, побудил другие правительственные агентства и частных инвесторов инвестировать в технологию мРНК. [37] В то время DARPA выделило Moderna грант в размере 25 миллионов долларов. [38]

Первые клинические испытания на людях с использованием мРНК-вакцины против инфекционного агента ( бешенства ) начались в 2013 году. [39] [40] В течение следующих нескольких лет были начаты клинические испытания мРНК-вакцин для ряда других вирусов. мРНК-вакцины для использования человеком изучались для инфекционных агентов, таких как грипп , [41] вирус Зика , цитомегаловирус и вирус Чикунгунья . [42] [43]

Ускорение

Пандемия COVID-19 и секвенирование возбудителя вируса SARS-CoV-2 в начале 2020 года привели к быстрой разработке первых одобренных вакцин на основе мРНК. [44] [45] В декабре того же года BioNTech и Moderna получили одобрение на свои вакцины от COVID-19 на основе мРНК . 2 декабря, через семь дней после финального восьминедельного испытания, Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA) стало первым в истории глобальным регулятором лекарственных средств , одобрившим вакцину на основе мРНК, предоставив экстренное разрешение на вакцину BNT162b2 COVID-19 компании Pfizer–BioNTech для широкого использования. [8] [9] [46] 11 декабря FDA выдало экстренное разрешение на использование вакцины Pfizer–BioNTech COVID-19, а неделю спустя аналогичное одобрение — на вакцину Moderna COVID-19 . [47]

Другие мРНК-вакцины продолжают разрабатываться с момента одобрения первых мРНК-вакцин. Moderna объявила о разработке мРНК-вакцин от 15 заболеваний: вирус Чикунгунья , COVID-19, крымско-конголезская геморрагическая лихорадка , лихорадка денге , болезнь, вызванная вирусом Эбола , ВИЧ , малярия , болезнь , вызванная вирусом Марбург , лихорадка Ласса , коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) , вирус Нипах и генипавирусные заболевания, лихорадка долины Рифт , тяжелая лихорадка с синдромом тромбоцитопении , туберкулез и вирус Зика . [48] [49]

Moderna также разрабатывает мРНК- вакцину против меланомы мРНК-4157/V940 . [50] [51] [52]

Механизм

Иллюстрация механизма действия вакцины на основе информационной РНК

Целью вакцины является стимулирование адаптивной иммунной системы для создания антител , которые точно нацелены на этот конкретный патоген . Маркеры на патогене, на которые нацелены антитела, называются антигенами . [53]

Традиционные вакцины стимулируют реакцию антител путем инъекции в организм либо антигенов , либо аттенуированного (ослабленного) вируса, либо инактивированного (мертвого) вируса, либо рекомбинантного вирусного вектора , кодирующего антиген (безвредный вирус-носитель с трансгеном антигена ). Эти антигены и вирусы готовятся и выращиваются вне организма. [54] [55]

Напротив, вакцины мРНК вводят короткоживущий [56] синтетически созданный фрагмент последовательности РНК вируса в вакцинируемого человека. Эти фрагменты мРНК поглощаются дендритными клетками посредством фагоцитоза . [57] Дендритные клетки используют свои внутренние механизмы ( рибосомы ) для считывания мРНК и выработки вирусных антигенов, которые кодирует мРНК. [4] Организм разрушает фрагменты мРНК в течение нескольких дней после введения. [58] Хотя неиммунные клетки потенциально также могут поглощать мРНК вакцины, вырабатывать антигены и отображать антигены на своей поверхности, дендритные клетки поглощают глобулы мРНК гораздо легче. [59] Фрагменты мРНК транслируются в цитоплазме и не влияют на геномную ДНК организма, расположенную отдельно в ядре клетки . [1] [60]

После того, как вирусные антигены продуцируются клеткой-хозяином, следуют обычные процессы адаптивной иммунной системы. Антигены расщепляются протеасомами . Затем молекулы MHC класса I и класса II прикрепляются к антигену и транспортируют его к клеточной мембране, «активируя» дендритную клетку. [60] После активации дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы , где они представляют антиген Т-клеткам и В -клеткам . [61] Это запускает выработку антител, специально нацеленных на антиген, что в конечном итоге приводит к иммунитету . [53]

мРНК

Компоненты мРНК, важные для экспрессии последовательности антигена

Центральным компонентом вакцины мРНК является ее конструкция мРНК. [62] Транскрибированная in vitro мРНК генерируется из сконструированной плазмидной ДНК, которая имеет промотор РНК-полимеразы и последовательность, которая соответствует конструкции мРНК. Объединив РНК-полимеразу фага Т7 и плазмидную ДНК, мРНК может быть транскрибирована в лаборатории. Эффективность вакцины зависит от стабильности и структуры разработанной мРНК. [4]

Транскрибированная in vitro мРНК имеет те же структурные компоненты, что и естественная мРНК в эукариотических клетках . Она имеет 5'-кэп , 5'-нетранслируемую область (UTR) и 3'-UTR , открытую рамку считывания (ORF), которая кодирует соответствующий антиген, и 3'-поли(А)-хвост . Модифицируя эти различные компоненты синтетической мРНК, можно повысить стабильность и трансляционную способность мРНК, и, в свою очередь, повысить эффективность вакцины. [62]

мРНК можно улучшить, используя синтетические аналоги 5'-кэпа, которые повышают стабильность и увеличивают трансляцию белка. Аналогичным образом, регуляторные элементы в 5'-нетранслируемой области и 3'-нетранслируемой области могут быть изменены, а длина поли(А)-хвоста оптимизирована, чтобы стабилизировать мРНК и увеличить выработку белка. Нуклеотиды мРНК можно модифицировать, чтобы как уменьшить врожденную иммунную активацию , так и увеличить период полураспада мРНК в клетке-хозяине. Последовательность нуклеиновой кислоты и использование кодонов влияют на трансляцию белка. Обогащение последовательности содержанием гуанина-цитозина улучшает стабильность и период полураспада мРНК и, в свою очередь, выработку белка. Замена редких кодонов синонимичными кодонами, часто используемыми клеткой-хозяином, также увеличивает выработку белка. [4]

Доставка

Основные методы доставки и молекулы-носители для мРНК-вакцин

Для того чтобы вакцина была успешной, достаточное количество мРНК должно войти в цитоплазму клетки-хозяина , чтобы стимулировать выработку специфических антигенов. Однако проникновение молекул мРНК сталкивается с рядом трудностей. Молекулы мРНК не только слишком велики, чтобы пересечь клеточную мембрану путем простой диффузии , они также отрицательно заряжены, как и клеточная мембрана, что вызывает взаимное электростатическое отталкивание . Кроме того, мРНК легко разрушается РНКазами в коже и крови. [60]

Были разработаны различные методы для преодоления этих препятствий доставки. Метод доставки вакцины можно в целом классифицировать по тому, происходит ли перенос мРНК в клетки внутри ( in vivo ) или снаружи ( ex vivo ) организма. [60] [3]

Экс виво

Дендритные клетки отображают антигены на своих поверхностях , что приводит к взаимодействию с Т-клетками для инициирования иммунного ответа. Дендритные клетки могут быть собраны у пациентов и запрограммированы с помощью желаемой мРНК, а затем введены обратно пациентам для создания иммунного ответа. [63]

Самый простой способ, которым дендритные клетки ex vivo захватывают молекулы мРНК, — это эндоцитоз , довольно неэффективный путь в лабораторных условиях, который можно значительно улучшить с помощью электропорации . [60]

В естественных условиях

С момента открытия того, что прямое введение транскрибированной in vitro мРНК приводит к экспрессии антигенов в организме, были исследованы подходы in vivo . [20] Они предлагают некоторые преимущества по сравнению с методами ex vivo , в частности, избегая затрат на сбор и адаптацию дендритных клеток у пациентов и имитируя обычную инфекцию. [60]

Различные пути инъекции , такие как в кожу , кровь или мышцы , приводят к различным уровням поглощения мРНК, что делает выбор пути введения критическим аспектом доставки in vivo . Одно исследование показало, что при сравнении различных путей инъекция в лимфатический узел приводит к наибольшему ответу Т-клеток. [64]

Инъекция голой мРНК

Инъекция голой мРНК означает, что доставка вакцины осуществляется только в буферном растворе . [65] Этот способ усвоения мРНК известен с 1990-х годов. [20] Первые всемирные клинические исследования использовали внутрикожные инъекции голой мРНК для вакцинации. [66] [67] Для доставки голой мРНК использовались различные методы, такие как подкожные, внутривенные и внутриопухолевые инъекции. Хотя доставка голой мРНК вызывает иммунный ответ, эффект относительно слабый, и после инъекции мРНК часто быстро деградирует. [60]

Полимерные и пептидные векторы

Катионные полимеры можно смешивать с мРНК для создания защитных покрытий, называемых полиплексами . Они защищают рекомбинантную мРНК от рибонуклеаз и способствуют ее проникновению в клетки. Протамин является естественным катионным пептидом и использовался для инкапсуляции мРНК для вакцинации. [68] [ необходим непервичный источник ] [69]

Вектор липидных наночастиц

Сборка липидной наночастицы РНК

Впервые FDA одобрило использование липидных наночастиц в качестве системы доставки лекарств в 2018 году, когда агентство одобрило первый препарат siRNA , Onpattro . [70] Инкапсуляция молекулы мРНК в липидные наночастицы стала критическим прорывом для производства жизнеспособных вакцин мРНК, решив ряд ключевых технических барьеров при доставке молекулы мРНК в клетку-хозяина. [70] [71] Исследования по использованию липидов для доставки siRNA в клетки стали основой для аналогичных исследований по использованию липидов для доставки мРНК. [72] Однако для инкапсуляции цепей мРНК, которые намного длиннее цепей siRNA, пришлось изобрести новые липиды. [72]

В основном липид обеспечивает слой защиты от деградации, что обеспечивает более надежный трансляционный выход. Кроме того, настройка внешнего слоя липида позволяет нацеливаться на желаемые типы клеток посредством лигандных взаимодействий. Однако многие исследования также подчеркивают сложность изучения этого типа доставки, демонстрируя, что существует несоответствие между применением наночастиц in vivo и in vitro с точки зрения клеточного потребления. [73] Наночастицы можно вводить в организм и транспортировать несколькими путями, например, внутривенно или через лимфатическую систему . [70]

Одна из проблем с липидными наночастицами заключается в том, что несколько прорывов, ведущих к практическому использованию этой технологии, связаны с использованием микрофлюидики . Микрофлюидные реакционные камеры трудно масштабировать, поскольку весь смысл микрофлюидики заключается в использовании микромасштабного поведения жидкостей. Единственный способ обойти это препятствие — запустить большое количество микрофлюидных реакционных камер параллельно, что является новой задачей, требующей специально изготовленного оборудования. [74] [75] Для вакцин мРНК COVID-19 это было основным узким местом производства. Pfizer использовала такой параллельный подход для решения проблемы масштабирования. Убедившись, что струйные смесители с ударным воздействием не могут быть напрямую масштабированы, [76] Pfizer изготовила около 100 маленьких смесителей (каждый размером примерно с полудолларовую монету США ), соединила их вместе с насосами и фильтрами с помощью «лабиринта трубопроводов» [77] [78] и настроила компьютерную систему для регулирования потока и давления через смесители. [76]

Еще одной проблемой, связанной с широкомасштабным использованием этого метода доставки, является доступность новых липидов, используемых для создания липидных наночастиц, особенно ионизируемых катионных липидов. До 2020 года такие липиды производились в небольших количествах, измеряемых в граммах или килограммах, и использовались для медицинских исследований и нескольких лекарств для редких состояний. Поскольку безопасность и эффективность вакцин мРНК стали очевидны в 2020 году, немногие компании, способные производить необходимые липиды, столкнулись с проблемой масштабирования производства для реагирования на заказы на несколько тонн липидов. [75] [79]

Вирусный вектор

В дополнение к невирусным методам доставки, РНК-вирусы были разработаны для достижения схожих иммунологических ответов. Типичные РНК-вирусы, используемые в качестве векторов, включают ретровирусы , лентивирусы , альфавирусы и рабдовирусы , каждый из которых может отличаться по структуре и функции. [80] Клинические исследования использовали такие вирусы для ряда заболеваний у модельных животных, таких как мыши , куры и приматы . [81] [82] [83]

Преимущества

Традиционные вакцины

Преимущества и недостатки различных типов вакцинных платформ

мРНК-вакцины обладают определенными преимуществами по сравнению с традиционными вакцинами . [4] [5] Поскольку мРНК-вакцины не создаются из активного патогена (или даже инактивированного патогена), они неинфекционны. Напротив, традиционные вакцины требуют производства патогенов, что, если делать в больших объемах, может увеличить риск локализованных вспышек вируса на производственном объекте. [5] Еще одно биологическое преимущество мРНК-вакцин заключается в том, что, поскольку антигены производятся внутри клетки, они стимулируют как клеточный , так и гуморальный иммунитет . [6] [84]

Преимущество вакцин мРНК в производстве заключается в том, что их можно разрабатывать быстро. Moderna разработала свою вакцину мРНК-1273 для COVID-19 за 2 дня. [85] Их также можно производить быстрее, дешевле и более стандартизированным образом (с меньшим количеством ошибок в производстве), что может улучшить реагирование на серьезные вспышки. [4] [5]

Первоначально для массового производства вакцины Pfizer–BioNTech требовалось 110 дней (до того, как Pfizer начала оптимизировать производственный процесс до всего лишь 60 дней), что было существенно быстрее, чем для традиционных вакцин против гриппа и полиомиелита. [77] В пределах этого большего временного интервала фактическое время производства составляет всего около 22 дней: две недели для молекулярного клонирования ДНК-плазмид и очистки ДНК, четыре дня для транскрипции ДНК в РНК и очистки мРНК и четыре дня для инкапсуляции мРНК в липидные наночастицы с последующим заполнением и отделкой . [86] Большая часть дней, необходимых для каждого производственного цикла, отводится на строгий контроль качества на каждом этапе. [77]

ДНК-вакцины

Помимо того, что вакцины на основе мРНК обладают преимуществами теоретических ДНК -вакцин по сравнению с традиционными вакцинами , вакцины на основе мРНК также обладают дополнительными преимуществами по сравнению с вакцинами на основе ДНК. МРНК транслируется в цитозоле , поэтому нет необходимости вводить РНК в ядро ​​клетки , а риск интеграции в геном хозяина предотвращается. [3] Модифицированные нуклеозиды (например, псевдоуридины , 2'-O-метилированные нуклеозиды) могут быть включены в мРНК для подавления стимуляции иммунного ответа , чтобы избежать немедленной деградации и произвести более стойкий эффект за счет улучшенной трансляционной способности. [31] [87] [88] Открытая рамка считывания (ORF) и нетранслируемые области (UTR) мРНК могут быть оптимизированы для различных целей (процесс, называемый последовательной инженерией мРНК), например, путем обогащения содержания гуанина-цитозина или выбора определенных UTR, которые, как известно, увеличивают трансляцию. [57] Дополнительный ORF-код для механизма репликации может быть добавлен для усиления трансляции антигена и, следовательно, иммунного ответа, что снижает количество необходимого исходного материала. [89] [90]

Недостатки

Хранилище

Поскольку мРНК хрупкая, некоторые вакцины необходимо хранить при очень низких температурах, чтобы избежать деградации и, таким образом, не обеспечить реципиенту эффективного иммунитета. Вакцина мРНК BNT162b2 компании Pfizer–BioNTech должна храниться при температуре от −80 до −60 °C (от −112 до −76 °F). [91] [92] Moderna утверждает, что их вакцина мРНК-1273 может храниться при температуре от −25 до −15 °C (от −13 до 5 °F), [93] что сопоставимо с домашним морозильником, [92] и что она остается стабильной при температуре от 2 до 8 °C (от 36 до 46 °F) до 30 дней. [93] [94] В ноябре 2020 года журнал Nature сообщил: «Хотя вполне возможно, что различия в формулах LNP или вторичных структурах мРНК могут объяснять различия в термостабильности [между Moderna и BioNtech], многие эксперты подозревают, что оба вакцинных продукта в конечном итоге будут иметь схожие требования к хранению и сроки годности при различных температурных условиях». [84] Изучаются несколько платформ, которые могут позволить хранение при более высоких температурах. [4]

Недавний

До 2020 года ни одна технологическая платформа мРНК (лекарство или вакцина) не была разрешена для использования на людях, поэтому существовал риск неизвестных эффектов. [84] Пандемия COVID-19 2020 года потребовала более быстрых производственных возможностей мРНК-вакцин, сделала их привлекательными для национальных организаций здравоохранения и привела к дебатам о типе первоначального разрешения, которое должны получить мРНК-вакцины (включая разрешение на экстренное использование или разрешение на расширенный доступ ) после восьминедельного периода послефинальных испытаний на людях. [95] [96]

Побочные эффекты

Реактогенность аналогична реактогенности обычных неРНК-вакцин. Однако у тех, кто подвержен аутоиммунному ответу, может возникнуть неблагоприятная реакция на мРНК-вакцины. [4] Нити мРНК в вакцине могут вызвать непреднамеренную иммунную реакцию — это приводит к тому, что организм считает себя больным , и человек в результате чувствует себя так же. Чтобы свести это к минимуму, последовательности мРНК в мРНК-вакцинах разработаны так, чтобы имитировать те, которые производятся клетками-хозяевами. [5]

Сильные, но временные реактогенные эффекты были зарегистрированы в испытаниях новых вакцин COVID-19 мРНК; большинство людей не будут испытывать серьезных побочных эффектов, таких как лихорадка и усталость. Тяжелые побочные эффекты определяются как те, которые мешают повседневной активности. [97]

Эффективность

Эффективность вакцин COVID-19 мРНК от Moderna и Pfizer–BioNTech составляет от 90 до 95 процентов. [ необходима цитата ] Предыдущие испытания мРНК, лекарств на патогенах, отличных от COVID-19, не были эффективными и их пришлось прекратить на ранних фазах испытаний. Причина эффективности новых вакцин мРНК не ясна. [98]

Врач-ученый Маргарет Лю заявила, что эффективность новых вакцин мРНК COVID-19 может быть обусловлена ​​«огромным объемом ресурсов», которые были вложены в разработку, или что вакцины могут «вызывать неспецифическую воспалительную реакцию на мРНК, которая может усиливать ее специфический иммунный ответ, учитывая, что модифицированная нуклеозидная техника уменьшила воспаление, но не устранила его полностью», и что «это также может объяснить интенсивные реакции, такие как боли и лихорадка, зарегистрированные у некоторых реципиентов вакцин мРНК SARS-CoV-2». Эти реакции, хотя и были серьезными, были временными, и другая точка зрения заключается в том, что они, как полагают, были реакцией на липидные молекулы доставки лекарств. [98]

Нерешительность

Существует дезинформация, подразумевающая, что вакцины мРНК могут изменять ДНК в ядре. [99] мРНК в цитозоле очень быстро деградирует, прежде чем успеет проникнуть в ядро ​​клетки. Фактически, вакцины мРНК должны храниться при очень низкой температуре и без РНКаз , чтобы предотвратить деградацию мРНК. Ретровирус может быть одноцепочечной РНК (точно так же, как многие вакцины SARS-CoV-2 являются одноцепочечной РНК), которая проникает в ядро ​​клетки и использует обратную транскриптазу для создания ДНК из РНК в ядре клетки. У ретровируса есть механизмы для импорта в ядро, но у других мРНК (таких как вакцина) этих механизмов нет. Попав внутрь ядра, создание ДНК из РНК не может происходить без обратной транскриптазы и соответствующих праймеров , которые оба сопровождают ретровирус, но которые не присутствовали бы для других экзогенных мРНК (таких как вакцина), даже если бы она могла проникнуть в ядро. [100]

Усиление

Вакцины мРНК используют либо неамплифицирующуюся (обычную) мРНК, либо самоамплифицирующуюся мРНК. [101] Вакцины Pfizer–BioNTech и Moderna используют неамплифицирующуюся мРНК. Оба типа мРНК продолжают исследоваться в качестве методов вакцинации против других потенциальных патогенов и рака. [32]

Не усиливающий

Механизм действия неамплифицирующихся и самоамплифицирующихся мРНК-вакцин

Первоначальные вакцины мРНК используют неамплифицирующую конструкцию мРНК. [69] Неамплифицирующая мРНК имеет только одну открытую рамку считывания , которая кодирует интересующий антиген. [101] Общее количество мРНК, доступное клетке, равно количеству, доставляемому вакциной. Сила дозировки ограничена количеством мРНК, которое может быть доставлено вакциной. [102] Неамплифицирующие вакцины заменяют уридин на N1-метилпсевдоуридин в попытке снизить токсичность. [103]

Самоусиливающийся

Самоамплифицирующиеся вакцины мРНК (saRNA) реплицируют свою мРНК после трансфекции. [104] Самоамплифицирующаяся мРНК имеет две открытые рамки считывания . Первая рамка, как и обычная мРНК, кодирует интересующий антиген. Вторая рамка кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу (и ее вспомогательные белки), которая реплицирует конструкцию мРНК в клетке. Это позволяет использовать меньшие дозы вакцины. [104] Механизмы и, следовательно, оценка самоамплифицирующейся мРНК могут быть разными, поскольку самоамплифицирующаяся мРНК представляет собой гораздо большую молекулу. [3]

Вакцины SaRNA, которые сейчас исследуются, включают вакцину против малярии . [105] В 2021 году компания Gritstone bio начала фазу 1 испытания вакцины saRNA COVID-19, используемой в качестве бустерной вакцины . Вакцина предназначена для воздействия как на спайковый белок вируса SARS‑CoV‑2 , так и на вирусные белки, которые могут быть менее подвержены генетической изменчивости, чтобы обеспечить большую защиту от вариантов SARS‑CoV‑2. [106] [107] Вакцины saRNA должны использовать уридин, который необходим для размножения. [103]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Park KS, Sun X, Aikins ME, Moon JJ (декабрь 2020 г.). «Невирусные системы доставки вакцины COVID-19». Advanced Drug Delivery Reviews . 169 : 137–51. doi : 10.1016/j.addr.2020.12.008. PMC  7744276. PMID  33340620 .
  2. ^ Ковальски PS, Рудра A, Миао L, Андерсон DG (апрель 2019 г.). «Доставка посланника: достижения в технологиях терапевтической доставки мРНК». Mol Ther . 27 (4): 710–28. doi :10.1016/j.ymthe.2019.02.012. PMC 6453548. PMID  30846391 . 
  3. ^ abcdef Вербеке Р., Лентакер I, Де Смедт СК, Девитте Х (октябрь 2019 г.). «Три десятилетия разработки вакцины с информационной РНК». Нано сегодня . 28 : 100766. doi :10.1016/j.nantod.2019.100766. hdl : 1854/LU-8628303 . S2CID  202221207. Архивировано из оригинала 11 января 2021 года . Проверено 8 декабря 2020 г.
  4. ^ abcdefghi Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D (апрель 2018 г.). «мРНК-вакцины — новая эра в вакцинологии». Nature Reviews Drug Discovery . 17 (4): 261–279. doi :10.1038/nrd.2017.243. ISSN 1474-1784  . PMC 5906799. PMID  29326426. 
  5. ^ abcde PHG Foundation (2019). "RNA vaccines: an introduction". Кембриджский университет . Архивировано из оригинала 6 декабря 2018 года . Получено 18 ноября 2020 года .
  6. ^ ab Kramps T, Elders K (2017). "Введение в РНК-вакцины". РНК-вакцины: методы и протоколы . Методы в молекулярной биологии. Т. 1499. С. 1–11. doi :10.1007/978-1-4939-6481-9_1. ISBN 978-1-4939-6479-6. PMID  27987140.
  7. ^ Crommelin DJ, Anchordoquy TJ, Volkin DB, Jiskoot W, Mastrobattista E (март 2021 г.). «Addressing the Cold Reality of mRNA Vaccine Stability». Журнал фармацевтических наук . 110 (3): 997–1001. doi : 10.1016/j.xphs.2020.12.006. ISSN  0022-3549. PMC 7834447. PMID 33321139  . 
  8. ^ ab "Великобритания разрешает вакцину Pfizer/BioNTech COVID-19" (пресс-релиз). Департамент здравоохранения и социального обеспечения . 2 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала 2 декабря 2020 г. Получено 2 декабря 2020 г.
  9. ^ ab Boseley S, Halliday J (2 декабря 2020 г.). "UK approved Pfizer/BioNTech Covid vaccine for rollout next week". The Guardian . Архивировано из оригинала 2 декабря 2020 г. . Получено 2 декабря 2020 г. .
  10. ^ «Условия авторизации вакцины Pfizer/BioNTech COVID-19» (Решение). Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения. 8 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала 7 декабря 2020 г. Получено 10 декабря 2020 г.
  11. ^ «FDA принимает ключевые меры в борьбе с COVID-19, выдавая экстренное разрешение на использование первой вакцины от COVID-19». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 11 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала 31 января 2021 г. Получено 6 февраля 2021 г.
  12. ^ Oliver SE, Gargano JW, Marin M, Wallace M, Curran KG, Chamberland M и др. (декабрь 2020 г.). «Временные рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации по использованию вакцины Pfizer-BioNTech COVID-19 – Соединенные Штаты, декабрь 2020 г.» (PDF) . MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 69 (50): 1922–24. doi : 10.15585/mmwr.mm6950e2 . PMC 7745957 . PMID  33332292. Архивировано (PDF) из оригинала 19 декабря 2020 г. . Получено 7 февраля 2021 г. . 
  13. ^ «FDA принимает дополнительные меры в борьбе с COVID-19, выдавая экстренное разрешение на использование второй вакцины от COVID-19». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 18 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала 19 декабря 2020 г. Получено 21 декабря 2020 г.
  14. ^ Oliver SE, Gargano JW, Marin M, Wallace M, Curran KG, Chamberland M и др. (январь 2021 г.). «Временные рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации по использованию вакцины Moderna COVID-19 – Соединенные Штаты, декабрь 2020 г.» (PDF) . MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 69 (5152): 1653–56. doi : 10.15585/mmwr.mm695152e1 . PMC 9191904 . PMID  33382675. S2CID  229945697. Архивировано (PDF) из оригинала 9 февраля 2021 г. . Получено 7 февраля 2021 г. . 
  15. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2023 года". NobelPrize.org . Получено 3 октября 2023 г. .
  16. ^ "Венгерские и американские ученые получили Нобелевскую премию за открытие вакцины от COVID-19". Reuters . 2 октября 2023 г. Получено 3 октября 2023 г.
  17. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2023 года". NobelPrize.org . Получено 3 октября 2023 г. .
  18. ^ Xu S, Yang K, Li R, Zhang L (сентябрь 2020 г.). «Эра вакцин мРНК — механизмы, лекарственная платформа и клинические перспективы». Международный журнал молекулярных наук . 21 (18): 6582. doi : 10.3390/ijms21186582 . PMC 7554980. PMID  32916818. Инициирование трансфекции мРНК, опосредованной катионными липидами; Концептуальное предложение по препаратам на основе мРНК 
  19. ^ Malone RW , Felgner PL [на немецком языке] , Verma IM (август 1989). «Трансфекция РНК с помощью катионных липосом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (16): 6077–81. Bibcode : 1989PNAS...86.6077M. doi : 10.1073 /pnas.86.16.6077 . PMC 297778. PMID  2762315. 
  20. ^ abc Wolff JA , Malone RW , Williams P, Chong W, Acsadi G, Jani A, Felgner PL [на немецком языке] (март 1990 г.). «Прямой перенос генов в мышцы мыши in vivo». Science . 247 (4949 Pt 1): 1465–8. Bibcode : 1990Sci...247.1465W. doi : 10.1126/science.1690918. PMID  1690918.
  21. ^ May M (31 мая 2021 г.). «После успехов COVID-19 исследователи стремятся разработать вакцины на основе мРНК для других заболеваний». Nature . Архивировано из оригинала 13 октября 2021 г. . Получено 31 июля 2021 г. . Когда широкий спектр вакцин против COVID-19 тестировался в клинических испытаниях, лишь немногие эксперты ожидали, что непроверенная технология мРНК станет звездой. В течение 10 месяцев вакцины на основе мРНК стали и первыми, которые были одобрены, и самыми эффективными. Хотя это первые вакцины на основе мРНК, которые были одобрены, история вакцин на основе мРНК началась более 30 лет назад, и на этом пути было много препятствий. В 1990 году покойный врач-ученый Джон Вольф и его коллеги из Висконсинского университета вводили мРНК мышам, что заставляло клетки мышей вырабатывать закодированные белки. Во многих отношениях эта работа послужила первым шагом на пути к созданию вакцины на основе мРНК, но предстояло пройти еще долгий путь, и для многих областей применения он все еще предстоит.
  22. ^ Xu S, Yang K, Li R, Zhang L (сентябрь 2020 г.). «Эра мРНК-вакцин — механизмы, лекарственная платформа и клинические перспективы». Международный журнал молекулярных наук . 21 (18): 6582. doi : 10.3390/ijms21186582 . PMC 7554980. PMID 32916818.  Концептуальное предложение мРНК-вакцин (1990 г.) 
  23. ^ Патент: WO1990011092 Архивировано 14 октября 2021 г. в Wayback Machine ; Изобретатели: Филип Л. Фелгнер, Джон Эшер Вольф, Гэри Х. Роудс, Роберт Уоллес Мэлоун, Деннис А. Карсон; Правообладатели: Vical Inc., Wisconsin Alumni Research Foundation; Название: «Экспрессия экзогенных полинуклеотидных последовательностей у позвоночных». Архивировано 9 декабря 2021 г. в Wayback Machine "; (Цитата: «Настоящее изобретение относится к введению голых последовательностей ДНК и РНК в позвоночных для достижения контролируемой экспрессии полипептида. Оно полезно в генной терапии, вакцинации и любой терапевтической ситуации, в которой полипептид должен вводиться клеткам in vivo»; Пример 8: вакцинация мышей мРНК для получения белка gpl20 вируса ВИЧ); Дата приоритета: 21 марта 1989 г.; Дата публикации: 4 октября 1990 г.
  24. ^ abc Pascolo S (август 2004 г.). «Вакцины на основе информационной РНК». Мнение эксперта по биологической терапии . 4 (8): 1285–94. doi :10.1517/14712598.4.8.1285. PMID  15268662. S2CID  19350848.
  25. ^ Мартинон Ф., Кришнан С., Лензен Г., Магне Р., Гомард Э., Гийе Дж. Г. и др. (июль 1993 г.). «Индукция вирусспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов in vivo с помощью липосомально-захваченной мРНК». Европейский журнал иммунологии . 23 (7): 1719–22. doi :10.1002/eji.1830230749. PMID  8325342. S2CID  42640967.
  26. ^ Zhou X, Berglund P, Rhodes G, Parker SE, Jondal M, Liljeström P (декабрь 1994 г.). «Самовоспроизводящаяся РНК вируса леса Семлики как рекомбинантная вакцина». Вакцина . 12 (16): 1510–14. doi :10.1016/0264-410x(94)90074-4. PMID  7879415.
  27. ^ Kallen KJ, Theß A (январь 2014 г.). «Разработка, которая может перерасти в революцию в медицине: мРНК как основа для новых вакцин и лекарств на основе нуклеотидов». Therapeutic Advances in Vaccines . 2 (1): 10–31. doi :10.1177/2051013613508729. PMC 3991152. PMID  24757523 . 
  28. ^ Conry RM, LoBuglio AF, Wright M, Sumerel L, Pike MJ, Johanning F, et al. (Апрель 1995). «Характеристика вектора вакцины на основе полинуклеотида мессардной РНК». Cancer Research . 55 (7): 1397–400. PMID  7882341.
  29. ^ ab Sahin U, Karikó K, Türeci Ö (октябрь 2014 г.). "терапия на основе мРНК — разработка нового класса лекарств". Nature Reviews Drug Discovery . 13 (10): 759–80. doi : 10.1038/nrd4278 . ISSN  1474-1784. PMID  25233993.
  30. ^ Heiser A, Coleman D, Dannull J, Yancey D, Maurice MA, Lallas CD и др. (февраль 2002 г.). «Аутологичные дендритные клетки, трансфицированные РНК-специфическим антигеном простаты, стимулируют ответы CTL против метастатических опухолей простаты». Журнал клинических исследований . 109 (3): 409–17. doi :10.1172/JCI14364. ISSN  0021-9738. PMC 150859. PMID 11828001  . 
  31. ^ ab Karikó K , Buckstein M, Ni H, Weissman D (август 2005 г.). «Подавление распознавания РНК Toll-подобными рецепторами: влияние модификации нуклеозидов и эволюционное происхождение РНК». Immunity . 23 (2): 165–75. doi : 10.1016/j.immuni.2005.06.008 . PMID  16111635.
  32. ^ ab Blakney AK, Ip S, Geall AJ (январь 2021 г.). «Обновленная информация о разработке самоусиливающейся мРНК-вакцины». Вакцины . 9 (2): 97. doi : 10.3390/vaccines9020097 . PMC 7911542. PMID  33525396 . 
  33. ^ Weide B, Carralot JP, Reese A, Scheel B, Eigentler TK, Hoerr I и др. (Февраль–март 2008 г.). «Результаты первого клинического испытания вакцинации фазы I/II с прямой инъекцией мРНК». Журнал иммунотерапии . 31 (2): 180–8. doi :10.1097/CJI.0b013e31815ce501. PMID  18481387. S2CID  8233422.
  34. ^ "Основатели BioNTech: пара ученых в центре внимания всего мира". Франция 24 . 13 ноября 2020 г. Архивировано из оригинала 14 февраля 2021 г. Получено 31 июля 2021 г.
  35. ^ Garade D (10 ноября 2020 г.). «История мРНК: как когда-то отвергнутая идея стала ведущей технологией в гонке вакцин против COVID». Stat . Архивировано из оригинала 10 ноября 2020 г. Получено 16 ноября 2020 г.
  36. ^ ab Sonne P (30 июля 2020 г.). «Как секретное агентство Пентагона подготовило почву для быстрого лечения коронавируса». The Washington Post . Архивировано из оригинала 2 августа 2021 г. Получено 21 июня 2021 г.
  37. ^ ab Usdin S (19 марта 2020 г.). «Игры DARPA, возможно, породили самые лучшие надежды на остановку COVID-19». BioCentury . Архивировано из оригинала 18 июня 2021 г. . Получено 19 июня 2021 г. .
  38. ^ "DARPA Awards Moderna Therapeutics A Grant For Up to $25 Million To Develop Messenger RNA Therapeutics" (пресс-релиз). 2 октября 2013 г. Архивировано из оригинала 2 июня 2021 г. Получено 31 мая 2021 г.
  39. ^ Долгин Э. (сентябрь 2021 г.). «Запутанная история вакцин мРНК». Nature . 597 (7876): 318–24. Bibcode :2021Natur.597..318D. doi :10.1038/d41586-021-02483-w. ISSN  0028-0836. PMID  34522017. S2CID  237515383.
  40. ^ Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong HS, Mehr KT, Backert L, Finak G и др. (сентябрь 2017 г.). «Безопасность и иммуногенность вакцины против бешенства мРНК у здоровых взрослых: открытое, нерандомизированное, проспективное, первое на людях клиническое исследование фазы 1». The Lancet . 390 (10101): 1511–20. doi :10.1016/S0140-6736(17)31665-3. PMID  28754494. S2CID  7700297.
  41. ^ Долгин Э. (ноябрь 2021 г.). «mRNA flu shots move into trials». Nature Reviews Drug Discovery . 20 (11): 801–3. doi :10.1038/d41573-021-00176-7. PMID  34635829. S2CID  238637957.
  42. ^ Hou X, Zaks T, Langer R, Dong Y (август 2021 г.). «Липидные наночастицы для доставки мРНК». Nature Reviews Materials . 6 (12): 1078–94. Bibcode : 2021NatRM...6.1078H. doi : 10.1038/s41578-021-00358-0 . ISSN  2058-8437. PMC 8353930. PMID 34394960  . 
  43. ^ "COVID-19 и ваше здоровье". Центры по контролю и профилактике заболеваний . 11 февраля 2020 г. Архивировано из оригинала 3 марта 2021 г. Получено 26 ноября 2020 г.
  44. ^ Ball P (январь 2021 г.). «Молниеносный поиск вакцин от COVID — и что это значит для других заболеваний». Nature . 589 (7840): 16–18. Bibcode :2021Natur.589...16B. doi :10.1038/d41586-020-03626-1. PMID  33340018. S2CID  229324351.
  45. ^ Wherry EJ, Jaffee EM, Warren N, D'Souza G, Ribas A (апрель 2021 г.). «Как мы получили вакцину от COVID-19 менее чем за 1 год?». Clinical Cancer Research . 27 (8): 2136–38. doi :10.1158/1078-0432.CCR-21-0079. ISSN  1078-0432. PMC 8052930. PMID 33542081  . 
  46. ^ Робертс М (2 декабря 2020 г.). «Вакцина Covid Pfizer одобрена для использования на следующей неделе в Великобритании». BBC News . Архивировано из оригинала 2 декабря 2020 г. Получено 2 декабря 2020 г.
  47. ↑ Office of the Commissioner (18 декабря 2020 г.). «Вакцина Pfizer-BioNTech COVID-19». FDA . Архивировано из оригинала 14 января 2021 г. Получено 21 декабря 2020 г.
  48. ^ "Moderna Announces Its Global Public Health Strategy". investors.modernatx.com . Архивировано из оригинала 16 марта 2022 г. . Получено 15 марта 2022 г. .
  49. ^ Стенхейзен, Джули; Эрман, Майкл (8 марта 2022 г.). «Moderna разрабатывает вакцины против 15 патогенов с потенциалом будущей пандемии». Reuters . Архивировано из оригинала 14 марта 2022 г. Получено 15 марта 2022 г.
  50. ^ «Точная медицина встречает противораковые вакцины». Nature Medicine . 29 (6): 1287. 16 июня 2023 г. doi : 10.1038/s41591-023-02432-2 . PMID  37328586. S2CID  259184146.
  51. ^ Бафалукос, Димитриос (2023). «Эволюция и прогресс мРНК-вакцин в лечении меланомы: будущие перспективы». Вакцины . 11 (3): 636. doi : 10.3390/vaccines11030636 . PMC 10057252. PMID  36992220 . 
  52. ^ "Британец тестирует первую персонализированную вакцину от меланомы". 25 апреля 2024 г. Получено 26 апреля 2024 г.
  53. ^ ab Batty CJ, Heise MT, Bachelder EM, Ainslie KM (декабрь 2020 г.). «Вакцинные формулы в клинической разработке для профилактики тяжелого острого респираторного синдрома коронавирусной инфекции 2». Advanced Drug Delivery Reviews . 169 : 168–89. doi : 10.1016/j.addr.2020.12.006. PMC 7733686. PMID  33316346 . 
  54. ^ Кириакидис NC, Лопес-Кортес А, Гонсалес EV, Гримальдос AB, Прадо EO (февраль 2021 г.). «Стратегии вакцин против SARS-CoV-2: всесторонний обзор кандидатов фазы 3». НПЖ Вакцины . 6 (1): 28. дои : 10.1038/s41541-021-00292-w. ПМК 7900244 . ПМИД  33619260. 
  55. ^ Bull JJ, Nuismer SL, Antia R (июль 2019 г.). "Эволюция рекомбинантной векторной вакцины". PLOS Computational Biology . 15 (7): e1006857. Bibcode : 2019PLSCB..15E6857B. doi : 10.1371/journal.pcbi.1006857 . PMC 6668849. PMID  31323032 . 
  56. ^ Хадж КА, Уайтхед КА (сентябрь 2017 г.). «Инструменты для перевода: невирусные материалы для терапевтической доставки мРНК». Nature Reviews Materials . 2 (10): 17056. Bibcode : 2017NatRM...217056H. doi : 10.1038/natrevmats.2017.56 .
  57. ^ ab Schlake T, Thess A, Fotin-Mleczek M, Kallen KJ (ноябрь 2012 г.). «Разработка технологий мРНК-вакцин». RNA Biology . 9 (11): 1319–30. doi :10.4161/rna.22269. PMC 3597572. PMID  23064118 . 
  58. ^ Anand P, Stahel VP (май 2021 г.). «Обзор безопасности вакцин мРНК Covid-19: обзор». Безопасность пациентов в хирургии . 15 (1): 20. doi : 10.1186/s13037-021-00291-9 . PMC 8087878. PMID  33933145. 
  59. ^ Goldman B (22 декабря 2020 г.). «Как работают новые вакцины от COVID-19?». Область применения . Stanford Medicine. Архивировано из оригинала 30 января 2021 г. Получено 28 января 2021 г.
  60. ^ abcdefg Сюй С, Ян К, Ли Р, Чжан Л (сентябрь 2020 г.). «Эра мРНК-вакцин — механизмы, лекарственная платформа и клинические перспективы». Международный журнал молекулярных наук . 21 (18): 6582. doi : 10.3390/ijms21186582 . PMC 7554980. PMID  32916818 . 
  61. ^ Fiedler K, Lazzaro S, Lutz J, Rauch S, Heidenreich R (2016). "Вакцины против рака на основе мРНК". Современные стратегии генной терапии рака . Последние результаты исследований рака. Том 209. С. 61–85. doi :10.1007/978-3-319-42934-2_5. ISBN 978-3-319-42932-8. PMID  28101688. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  62. ^ Аб Джексон Н.А., Кестер К.Е., Казимиро Д., Гурунатан С., ДеРоса Ф. (февраль 2020 г.). «Перспективы мРНК-вакцин: биотехнологическая и промышленная перспектива». НПЖ Вакцины . 5 (1): 11. дои : 10.1038/s41541-020-0159-8. ISSN  2059-0105. ПМК 7000814 . ПМИД  32047656. 
  63. ^ Benteyn D, Heirman C, Bonehill A, Thielemans K, Breckpot K (февраль 2015 г.). «вакцины на основе мРНК-дендритных клеток». Expert Review of Vaccines . 14 (2): 161–76. doi :10.1586/14760584.2014.957684. PMID  25196947. S2CID  38292712.
  64. ^ Kreiter S, Selmi A, Diken M, Koslowski M, Britten CM, Huber C и др. (ноябрь 2010 г.). «Вакцинация внутриузловым путем с помощью РНК, кодирующей обнаженный антиген, вызывает мощный профилактический и терапевтический противоопухолевый иммунитет». Cancer Research . 70 (22): 9031–40. doi : 10.1158/0008-5472.can-10-0699 . PMID  21045153.
  65. ^ "Компоненты вакцины". Консультационный центр по иммунизации . 22 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала 26 января 2021 г. Получено 20 декабря 2020 г.
  66. ^ Probst J, Weide B, Scheel B, Pichler BJ, Hoerr I, Rammensee HG, Pascolo S (август 2007 г.). «Спонтанное клеточное поглощение экзогенной информационной РНК in vivo является специфичным для нуклеиновой кислоты, насыщаемым и ионно-зависимым». Gene Therapy . 14 (15): 1175–80. doi :10.1038/sj.gt.3302964. PMID  17476302. S2CID  27518606.
  67. ^ Lorenz C, Fotin-Mleczek M, Roth G, Becker C, Dam TC, Verdurmen WP и др. (Июль 2011 г.). «Экспрессия белка из экзогенной мРНК: поглощение эндоцитозом, опосредованным рецепторами, и транспортировка через лизосомальный путь». RNA Biology . 8 (4): 627–36. doi : 10.4161/rna.8.4.15394 . PMID  21654214.
  68. ^ Weide B, Pascolo S, Scheel B, Derhovanessian E, Pflugfelder A, Eigentler TK и др. (июнь 2009 г.). «Прямая инъекция протамин-защищенной мРНК: результаты исследования вакцинации фазы 1/2 у пациентов с метастатической меланомой». Журнал иммунотерапии . 32 (5): 498–507. doi :10.1097/CJI.0b013e3181a00068. PMID  19609242. S2CID  3278811.
  69. ^ ab Wang Y, Zhang Z, Luo J, Han X, Wei Y, Wei X (февраль 2021 г.). "мРНК-вакцина: потенциальная терапевтическая стратегия". Molecular Cancer . 20 (1): 33. doi : 10.1186/s12943-021-01311-z . PMC 7884263. PMID  33593376 . 
  70. ^ abc Cooney E (1 декабря 2020 г.). «Как нанотехнологии помогают работать вакцинам мРНК Covid-19». Статистика . Архивировано из оригинала 1 декабря 2020 г. Получено 3 декабря 2020 г.
  71. ^ Reichmuth AM, Oberli MA, Jaklenec A, Langer R, Blankschtein D (май 2016 г.). «Доставка вакцины мРНК с использованием липидных наночастиц». Therapeutic Delivery . 7 (5): 319–34. doi :10.4155/tde-2016-0006. PMC 5439223. PMID  27075952 . 
  72. ^ ab Cross R (6 марта 2021 г.). «Без этих липидных оболочек не было бы вакцин мРНК для COVID-19». Новости химии и машиностроения . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 5 марта 2021 г. Получено 6 марта 2021 г.
  73. ^ Paunovska K, Sago CD, Monaco CM, Hudson WH, Castro MG, Rudoltz TG и др. (март 2018 г.). «Прямое сравнение доставки нуклеиновых кислот in Vitro и in Vivo, опосредованной сотнями наночастиц, выявило слабую корреляцию». Nano Letters . 18 (3): 2148–57. Bibcode :2018NanoL..18.2148P. doi :10.1021/acs.nanolett.8b00432. PMC 6054134 . PMID  29489381. 
  74. ^ Lowe D (3 февраля 2021 г.). «Мнение: прямое объяснение, почему больше вакцин от COVID-19 не может быть произведено с помощью «десятков» компаний». MarketWatch . Архивировано из оригинала 5 февраля 2021 г. . Получено 5 февраля 2021 г. .
  75. ^ ab King A (23 марта 2021 г.). «Почему сложно производить вакцины от COVID в больших масштабах». Chemistry World . Королевское химическое общество. Архивировано из оригинала 24 марта 2021 г. Получено 26 марта 2021 г.
  76. ^ ab Sealy A (2 апреля 2021 г.). «Производственный муншот: как Pfizer производит миллионы доз вакцины от COVID-19». CNN . Архивировано из оригинала 1 апреля 2021 г. Получено 3 апреля 2021 г.
  77. ^ abc Weise E, Weintraub K (7 февраля 2021 г.). «Гонка за вакциной: жизненный цикл вакцины COVID-19: от ДНК до доз». USA Today . Gannett. Архивировано из оригинала 25 февраля 2021 г. . Получено 24 февраля 2021 г. .
  78. ^ Хопкинс Дж. С., Иствуд Дж., Мориарти Д. (3 марта 2021 г.). «Вакцины против мРНК-Covid-19 быстро производятся, но их трудно масштабировать». The Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 4 апреля 2021 г. Получено 3 апреля 2021 г.
  79. ^ Rowland C (18 февраля 2021 г.). «Почему бабушки и дедушки не могут найти вакцины: дефицит нишевых биотехнологических ингредиентов». The Washington Post . Архивировано из оригинала 26 февраля 2021 г. Получено 7 марта 2021 г.
  80. ^ Lundstrom K (март 2019 г.). «РНК-вирусы как инструменты в генной терапии и разработке вакцин». Genes . 10 (3): 189. doi : 10.3390/genes10030189 . PMC 6471356 . PMID  30832256. 
  81. ^ Huang TT, Parab S, Burnett R, Diago O, Ostertag D, Hofman FM и др. (февраль 2015 г.). «Внутривенное введение ретровирусного реплицирующего вектора Toca 511 демонстрирует терапевтическую эффективность в ортотопической иммунокомпетентной мышиной модели глиомы». Human Gene Therapy . 26 (2): 82–93. doi :10.1089/hum.2014.100. PMC 4326030 . PMID  25419577. 
  82. ^ Schultz-Cherry S, Dybing JK, Davis NL, Williamson C, Suarez DL, Johnston R, Perdue ML (декабрь 2000 г.). «Гемагглютинин вируса гриппа (A/HK/156/97), экспрессируемый системой репликона альфавируса, защищает кур от летального заражения вирусами H5N1 гонконгского происхождения». Вирусология . 278 (1): 55–59. doi : 10.1006/viro.2000.0635 . PMID  11112481.
  83. ^ Geisbert TW, Feldmann H (ноябрь 2011 г.). «Вакцины на основе рекомбинантного вируса везикулярного стоматита против инфекций вирусами Эбола и Марбург». Журнал инфекционных заболеваний . 204 (Приложение 3): S1075–81. doi :10.1093/infdis/jir349. PMC 3218670. PMID  21987744 . 
  84. ^ abc Dolgin E (ноябрь 2020 г.). «Вакцины от COVID-19 готовы к запуску, но их влияние на пандемию неясно». Nature Biotechnology . doi :10.1038/d41587-020-00022-y. PMID  33239758. S2CID  227176634.
  85. ^ Neilson S, Dunn A, Bendix A (26 ноября 2020 г.). «Новаторская вакцина от коронавируса от Moderna была разработана всего за 2 дня». Business Insider . Архивировано из оригинала 11 января 2021 г. Получено 28 ноября 2020 г.
  86. ^ Rabson M (27 февраля 2021 г.). «От науки до шприца: вакцины от COVID-19 — это чудеса науки и цепочек поставок». CTV News . Bell Media. Архивировано из оригинала 27 февраля 2021 г. . Получено 28 февраля 2021 г. .
  87. ^ Карико К, Мурамацу Х, Людвиг Дж, Вайсман Д (ноябрь 2011 г.). «Создание оптимальной мРНК для терапии: очистка ВЭЖХ устраняет иммунную активацию и улучшает трансляцию модифицированной нуклеозидами, кодирующей белок мРНК». Nucleic Acids Research . 39 (21): e142. doi :10.1093/nar/gkr695. PMC 3241667 . PMID  21890902. 
  88. ^ Pardi N, Weissman D (17 декабря 2016 г.). «Модифицированные нуклеозидами мРНК-вакцины для лечения инфекционных заболеваний». РНК-вакцины . Методы в молекулярной биологии. Т. 1499. Springer New York. С. 109–21. doi :10.1007/978-1-4939-6481-9_6. ISBN 978-1-4939-6479-6. PMID  27987145.
  89. ^ Берглунд П., Смерду К., Флиттон М.Н., Тубулекас И., Лильестрём П. (июнь 1998 г.). «Усиление иммунных реакций с помощью суицидальных ДНК-вакцин». Nature Biotechnology . 16 (6): 562–65. doi :10.1038/nbt0698-562. PMID  9624688. S2CID  38532700.
  90. ^ Vogel AB, Lambert L, Kinnear E, Busse D, Erbar S, Reuter KC и др. (февраль 2018 г.). «Самоусиливающиеся РНК-вакцины обеспечивают эквивалентную защиту от гриппа мРНК-вакцинам, но в гораздо меньших дозах». Молекулярная терапия . 26 (2): 446–55. doi :10.1016/j.ymthe.2017.11.017. PMC 5835025. PMID 29275847  . 
  91. ^ "Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Vaccination Storage & Dry Ice Safety Handling". Pfizer. Архивировано из оригинала 24 января 2021 г. Получено 17 декабря 2020 г.
  92. ^ ab Simmons-Duffin S. «Почему вакцина COVID-19 компании Pfizer должна храниться холоднее, чем в Антарктиде?». NPR.org . Архивировано из оригинала 1 февраля 2021 г. Получено 18 ноября 2020 г.
  93. ^ ab "Информационный бюллетень для поставщиков медицинских услуг, назначающих вакцину" (PDF) . ModernaTX, Inc. Архивировано из оригинала 28 января 2021 г. . Получено 21 декабря 2020 г. .
  94. ^ "Moderna объявляет о более длительном сроке хранения своей вакцины-кандидата от COVID-19 при охлаждении". NPR.org . Архивировано из оригинала 16 ноября 2020 г. . Получено 18 ноября 2020 г. .
  95. ^ Thomas K (22 октября 2020 г.). «Эксперты говорят FDA, что оно должно собрать больше данных о безопасности вакцин от COVID-19». New York Times . Архивировано из оригинала 26 января 2021 г. Получено 21 ноября 2020 г.
  96. ^ Kuchler H (30 сентября 2020 г.). «Pfizer boss warnings on risk of fast-tracking vaccines». Financial Times . Архивировано из оригинала 18 ноября 2020 г. Получено 21 ноября 2020 г.
  97. ^ Wadman M (ноябрь 2020 г.). «Общественность должна быть готова к побочным эффектам вакцин». Science . 370 (6520): 1022. doi :10.1126/science.370.6520.1022. PMID  33243869. S2CID  227180967.
  98. ^ ab Kwon D (25 ноября 2020 г.). «Обещание вакцин мРНК». The Scientist . Архивировано из оригинала 22 января 2021 г. Получено 27 ноября 2020 г.
  99. ^ Кармайкл Ф., Гудман Дж. (2 декабря 2020 г.). «Слухи о вакцинах развенчаны: микрочипы, «измененная ДНК» и многое другое» (Reality Check). BBC. Архивировано из оригинала 13 марта 2021 г. . Получено 10 декабря 2020 г. .
  100. ^ Skalka AM (2014). «Транспозиция ретровирусной ДНК: темы и вариации». Microbiology Spectrum . 2 (5): 1101–23. doi :10.1128/microbiolspec.MDNA3-0005-2014. ISBN 9781555819200. PMC  4383315 . PMID  25844274.
  101. ^ ab Deering RP, Kommareddy S, Ulmer JB, Brito LA, Geall AJ (июнь 2014 г.). «Вакцины на основе нуклеиновых кислот: перспективы невирусной доставки вакцин на основе мРНК». Expert Opin Drug Deliv . 11 (6): 885–99. doi :10.1517/17425247.2014.901308. PMID  24665982. S2CID  33489182.
  102. ^ Versteeg L, Almutairi MM, Hotez PJ, Pollet J (сентябрь 2019 г.). «Использование платформы вакцин мРНК для борьбы с паразитарными инфекциями». Вакцины . 7 (4): 122. doi : 10.3390/vaccines7040122 . PMC 6963228. PMID  31547081 . 
  103. ^ ab "Новый урожай вакцин COVID-19 мРНК может быть проще хранить, дешевле использовать". www.science.org . Архивировано из оригинала 5 апреля 2022 г. . Получено 6 апреля 2022 г. .
  104. ^ ab Bloom K, van den Berg F, Arbuthnot P (апрель 2021 г.). «Самоусиливающиеся РНК-вакцины от инфекционных заболеваний». Gene Therapy . 28 (3–4): 117–129. doi :10.1038/s41434-020-00204-y. PMC 7580817 . PMID  33093657. 
  105. ^ Lowe D (1 марта 2021 г.). «Кандидат на вакцину против малярии». Science Translational Medicine . Архивировано из оригинала 6 мая 2021 г. Получено 7 мая 2021 г.
  106. ^ Кнаптон, Сара (20 сентября 2021 г.). «Первая вакцина от COVID с защитой от вариантов начинает испытания в Манчестере — пара пенсионеров Эндрю Кларк, 63 года, и его жена Хелен, 64 года, из Болтона стали первыми, кто получил вакцину мРНК в понедельник». The Daily Telegraph . Архивировано из оригинала 20 сентября 2021 г. . Получено 21 сентября 2021 г. .
  107. ^ "Gritstone объявляет о дозировании первого добровольца в исследовании, оценивающем самоусиливающуюся мРНК как усилитель вакцины от COVID-19 и усилитель иммуногенности". PipelineReview . 20 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 22 сентября 2021 г. Получено 21 сентября 2021 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

У Scholia есть профиль для РНК-вакцины (Q85795487).