Психонейроиммунология ( ПНИ ), также называемая психоэндонейроиммунологией ( ПНИ ) или психонейроэндокринноиммунологией ( ПНЭИ ), является изучением взаимодействия между психологическими процессами и нервной и иммунной системами человеческого организма. [1] [2] Это подраздел психосоматической медицины . ПНИ использует междисциплинарный подход, включающий психологию , нейронауку , иммунологию , физиологию , генетику , фармакологию , молекулярную биологию , психиатрию , поведенческую медицину , инфекционные заболевания , эндокринологию и ревматологию .
Основными интересами ПНИ являются взаимодействие между нервной и иммунной системами , а также связь между психическими процессами и здоровьем . [3] ПНИ изучает, среди прочего, физиологическое функционирование нейроиммунной системы в норме и при заболеваниях; нарушения нейроиммунной системы ( аутоиммунные заболевания ; гиперчувствительность ; иммунодефицит ); а также физические, химические и физиологические характеристики компонентов нейроиммунной системы in vitro , in situ и in vivo .
Интерес к взаимосвязи между психиатрическими синдромами или симптомами и иммунной функцией был постоянной темой с самого начала современной медицины.
Клод Бернар , французский физиолог из Национального музея естественной истории (Muséum national d' Histoire naturelle ), сформулировал концепцию milieu interieur в середине 1800-х годов. В 1865 году Бернар описал нарушение этого внутреннего состояния: «... существуют защитные функции органических элементов, удерживающих живые материалы в резерве и поддерживающих непрерывно влажность, тепло и другие условия, необходимые для жизнедеятельности. Болезнь и смерть являются лишь нарушением или нарушением этого механизма» (Бернард, 1865). Уолтер Кэннон , профессор физиологии Гарвардского университета, ввел общеупотребительный термин гомеостаз в своей книге «Мудрость тела » (1932) от греческого слова homoios , означающего подобный, и stasis , означающего положение. В своей работе с животными Кэннон заметил, что любое изменение эмоционального состояния у животного, такое как беспокойство , дистресс или ярость , сопровождалось полным прекращением движений желудка ( Телесные изменения при боли, голоде, страхе и ярости , 1915). Эти исследования изучали связь между эффектами эмоций и восприятия на вегетативную нервную систему , а именно симпатическими и парасимпатическими реакциями, которые инициировали распознавание реакции замирания, борьбы или бегства . Его выводы время от времени публиковались в профессиональных журналах, а затем были обобщены в виде книги « Механические факторы пищеварения» , опубликованной в 1911 году.
Ганс Селье , студент Университета Джонса Хопкинса и Университета Макгилла , а также исследователь в Университете Монреаля , экспериментировал с животными, помещая их в различные физические и психические неблагоприятные условия, и отметил, что в этих сложных условиях организм последовательно адаптировался к исцелению и восстановлению. Несколько лет экспериментов, которые сформировали эмпирическую основу концепции Селье об общем адаптационном синдроме . Этот синдром состоит из увеличения надпочечников , атрофии тимуса , селезенки и другой лимфоидной ткани, а также язв желудка .
Селье описывает три стадии адаптации, включая начальную кратковременную реакцию тревоги, за которой следует длительный период сопротивления и терминальную стадию истощения и смерти. Эта основополагающая работа привела к богатому направлению исследований биологического функционирования глюкокортикоидов . [4]
Исследования психиатрических пациентов середины 20 века выявили иммунные изменения у психотических лиц, включая более низкое количество лимфоцитов [5] [6] и более слабую реакцию антител на вакцинацию от коклюша по сравнению с непсихиатрическими контрольными субъектами. [7] В 1964 году Джордж Ф. Соломон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и его исследовательская группа ввели термин «психоиммунология» и опубликовали знаменательную статью: «Эмоции, иммунитет и болезнь: спекулятивная теоретическая интеграция». [8]
В 1975 году Роберт Адер и Николас Коэн из Рочестерского университета продвинули ПНИ, продемонстрировав классическое обусловливание иммунной функции, и впоследствии ввели термин «психонейроиммунология». [9] [10] Адер исследовал, как долго условные реакции (в смысле обусловливания Павловым собак пускать слюни, когда они слышали звонок) могут длиться у лабораторных крыс. Для обусловливания крыс он использовал комбинацию [ требуется разъяснение ] воды с добавлением сахарина (условный стимул) и препарата Цитоксан , который безусловно вызывает тошноту и отвращение к вкусу, а также подавление иммунной функции. Адер был удивлен, обнаружив, что после обусловливания простое кормление крыс водой с добавлением сахарина было связано со смертью некоторых животных, и он предположил, что у них был подавлен иммунитет после получения условного стимула. Адер (психолог) и Коэн (иммунолог) напрямую проверили эту гипотезу, намеренно иммунизировав условных и неусловных животных, подвергнув эти и другие контрольные группы условному вкусовому стимулу, а затем измерив количество выработанных антител. Высоковоспроизводимые результаты показали, что условные крысы, подвергшиеся условному стимулу, действительно были иммуносупрессированы. Другими словами, сигнал через нервную систему (вкус) влиял на иммунную функцию. Это был один из первых научных экспериментов, который продемонстрировал, что нервная система может влиять на иммунную систему.
В 1970-х годах Хьюго Беседовский, Адриана дель Рей и Эрнст Соркин, работавшие в Швейцарии, сообщили о многонаправленных иммунно-нейроэндокринных взаимодействиях, поскольку они показывают, что не только мозг может влиять на иммунные процессы, но и сам иммунный ответ может влиять на мозг и нейроэндокринные механизмы. Они обнаружили, что иммунные ответы на безвредные антигены вызывают повышение активности гипоталамических нейронов [11] [12] и гормональных и автономных нервных реакций, которые имеют отношение к иммунорегуляции и интегрированы на уровне мозга (см. обзор [13] ). На этих основаниях они предположили, что иммунная система действует как сенсорный рецепторный орган, который, помимо своих периферических эффектов, может сообщать мозгу и связанным с ним нейроэндокринным структурам о своем состоянии активности. [12] Эти исследователи также идентифицировали продукты иммунных клеток, позже охарактеризованные как цитокины, которые опосредуют эту иммунно-мозговую связь [14] (больше ссылок в [13] ).
В 1981 году Дэвид Л. Фелтен , работавший тогда в Медицинской школе Университета Индианы , и его коллега Дж. М. Уильямс открыли сеть нервов, ведущих к кровеносным сосудам, а также к клеткам иммунной системы. Исследователи также обнаружили нервы в тимусе и селезенке , заканчивающиеся около скоплений лимфоцитов , макрофагов и тучных клеток , которые помогают контролировать иммунную функцию. Это открытие дало одно из первых указаний на то, как происходит нейроиммунное взаимодействие.
В 1981 году Адер, Коэн и Фельтен опубликовали новаторскую книгу «Психонейроиммунология» , в которой изложили основную предпосылку о том, что мозг и иммунная система представляют собой единую интегрированную систему защиты.
В 1985 году исследование нейрофармаколога Кэндис Перт из Национального института здоровья Джорджтаунского университета показало, что нейропептид -специфические рецепторы присутствуют на клеточных стенках как мозга, так и иммунной системы. [15] [16] Открытие того, что нейропептиды и нейротрансмиттеры действуют непосредственно на иммунную систему, показывает их тесную связь с эмоциями и предполагает механизмы, посредством которых эмоции, лимбическая система и иммунология глубоко взаимозависимы. Демонстрация того, что иммунная и эндокринная системы модулируются не только мозгом, но и самой центральной нервной системой, повлияла на понимание эмоций, а также болезней.
Современные достижения в психиатрии , иммунологии, неврологии и других интегрированных дисциплинах медицины способствовали огромному росту ПНИ. Механизмы, лежащие в основе поведенчески-индуцированных изменений иммунной функции, и иммунные изменения, вызывающие поведенческие изменения, вероятно, будут иметь клинические и терапевтические последствия, которые не будут полностью оценены, пока не станет известно больше о степени этих взаимосвязей в нормальных и патофизиологических состояниях.
Исследования PNI ищут точные механизмы, посредством которых достигаются определенные нейроиммунные эффекты. Доказательства нервно-иммунологических взаимодействий существуют на нескольких биологических уровнях.
Иммунная система и мозг взаимодействуют посредством сигнальных путей. Мозг и иммунная система являются двумя основными адаптивными системами организма. В этом перекрестном взаимодействии задействованы два основных пути: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ось HPA) и симпатическая нервная система (СНС) через симпатическо-надпочечниково-медуллярную ось (ось SAM). Активация СНС во время иммунного ответа может быть направлена на локализацию воспалительного ответа.
Основная система управления стрессом организма — это ось HPA. Ось HPA реагирует на физические и психические вызовы для поддержания гомеостаза, отчасти контролируя уровень кортизола в организме . Дисрегуляция оси HPA связана с многочисленными заболеваниями, связанными со стрессом, при этом данные метаанализов указывают на то, что различные типы/длительность стрессоров и уникальные личные переменные могут формировать реакцию HPA. [17] Активность оси HPA и цитокины неразрывно связаны: воспалительные цитокины стимулируют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, в то время как глюкокортикоиды , в свою очередь, подавляют синтез провоспалительных цитокинов.
Молекулы, называемые провоспалительными цитокинами, которые включают интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-12 (ИЛ-12), интерферон-гамма (ИФН-гамма) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), могут влиять на рост мозга, а также на нейронную функцию. Циркулирующие иммунные клетки, такие как макрофаги , а также глиальные клетки ( микроглия и астроциты ) секретируют эти молекулы. Регуляция цитокинами функции гипоталамуса является активной областью исследований для лечения расстройств, связанных с тревогой. [18]
Цитокины опосредуют и контролируют иммунные и воспалительные реакции. Существуют сложные взаимодействия между цитокинами, воспалением и адаптивными реакциями в поддержании гомеостаза . Как и реакция на стресс, воспалительная реакция имеет решающее значение для выживания. Системная воспалительная реакция приводит к стимуляции четырех основных программ: [19]
Они опосредованы осью HPA и SNS. Распространенные заболевания человека, такие как аллергия , аутоиммунитет, хронические инфекции и сепсис, характеризуются нарушением регуляции провоспалительного и противовоспалительного баланса цитокинов и баланса T-хелперов (Th1) и (Th2). [ необходима медицинская цитата ] Недавние исследования показывают, что провоспалительные цитокиновые процессы происходят во время депрессии , мании и биполярного расстройства, в дополнение к аутоиммунной гиперчувствительности и хроническим инфекциям. [20]
Хроническая секреция гормонов стресса , глюкокортикоидов (ГК) и катехоламинов (КА), в результате заболевания, может снизить действие нейротрансмиттеров , включая серотонин , норадреналин и дофамин , или других рецепторов в мозге, тем самым приводя к нарушению регуляции нейрогормонов. [20] При стимуляции норадреналин высвобождается из симпатических нервных окончаний в органах, а целевые иммунные клетки экспрессируют адренорецепторы . Благодаря стимуляции этих рецепторов локально высвобождаемый норадреналин или циркулирующие катехоламины, такие как адреналин , влияют на движение лимфоцитов , кровообращение и пролиферацию, а также модулируют выработку цитокинов и функциональную активность различных лимфоидных клеток.
Глюкокортикоиды также подавляют дальнейшую секрецию кортиколиберина из гипоталамуса и АКТГ из гипофиза ( отрицательная обратная связь ). При определенных условиях гормоны стресса могут способствовать воспалению посредством индукции сигнальных путей и посредством активации кортиколиберина.
Эти нарушения и неспособность адаптивных систем разрешить воспаление влияют на благополучие человека, включая поведенческие параметры, качество жизни и сна, а также показатели метаболического и сердечно-сосудистого здоровья, развиваясь в «системную противовоспалительную обратную связь» и/или «гиперактивность» местных провоспалительных факторов, которые могут способствовать патогенезу заболевания.
Было показано, что это системное или нейровоспаление и нейроиммунная активация играют роль в этиологии различных нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера , рассеянный склероз , боль и деменция, связанная со СПИДом . Однако цитокины и хемокины также модулируют функцию центральной нервной системы (ЦНС) при отсутствии явных иммунологических, физиологических или психологических проблем. [21]
В настоящее время имеется достаточно данных, чтобы сделать вывод о том, что иммунная модуляция психосоциальными стрессорами и/или вмешательствами может привести к фактическим изменениям здоровья. Хотя изменения, связанные с инфекционными заболеваниями и заживлением ран , предоставили самые веские доказательства на сегодняшний день, клиническая значимость иммунологической дисрегуляции подчеркивается повышенными рисками при различных состояниях и заболеваниях. Например, стрессоры могут вызывать серьезные последствия для здоровья. В одном эпидемиологическом исследовании смертность от всех причин увеличилась в течение месяца после сильного стрессора — смерти супруга. [22] Теоретики предполагают, что стрессовые события вызывают когнитивные и аффективные реакции, которые, в свою очередь, вызывают изменения в симпатической нервной системе и эндокринной системе, и это в конечном итоге ухудшает иммунную функцию. [23] [24] Потенциальные последствия для здоровья широки, но включают показатели инфицирования [25] [26] прогрессирования ВИЧ [27] [28] заболеваемости и прогрессирования рака, [22] [29] [30] и высокие показатели детской смертности. [31] [32]
Считается, что стресс влияет на иммунную функцию через эмоциональные и/или поведенческие проявления, такие как беспокойство , страх , напряжение , гнев и печаль , а также физиологические изменения, такие как частота сердечных сокращений , артериальное давление и потоотделение . Исследователи предположили, что эти изменения полезны, если они имеют ограниченную продолжительность, [23] но когда стресс хронический, система неспособна поддерживать равновесие или гомеостаз ; организм остается в состоянии возбуждения, когда пищеварение медленно восстанавливается или не восстанавливается должным образом, что часто приводит к расстройству желудка. Кроме того, артериальное давление остается на более высоком уровне. [33]
В одном из ранних исследований PNI, опубликованном в 1960 году, испытуемым внушали, что они случайно нанесли серьезную травму товарищу, неправильно использовав взрывчатые вещества. [34] С тех пор десятилетия исследований привели к двум крупным метаанализам, которые показали последовательное нарушение иммунной регуляции у здоровых людей, испытывающих стресс.
В первом метаанализе Герберта и Коэна в 1993 году [35] они изучили 38 исследований стрессовых событий и иммунной функции у здоровых взрослых. Они включали исследования острых лабораторных стрессоров (например, речевое задание), краткосрочных натуралистических стрессоров (например, медицинские осмотры) и долгосрочных натуралистических стрессоров (например, развод, утрата, уход за больными, безработица). Они обнаружили последовательное увеличение общего числа лейкоцитов , связанное со стрессом, а также уменьшение числа Т-хелперов , Т-супрессоров и цитотоксических Т- клеток , В-клеток и естественных клеток-киллеров (NK). Они также сообщили о связанном со стрессом снижении функции NK- и Т-клеток, а также пролиферативных реакций Т-клеток на фитогемагглютинин [PHA] и конканавалин A [Con A]. Эти эффекты были последовательны для краткосрочных и долгосрочных натуралистических стрессоров, но не для лабораторных стрессоров.
Во втором метаанализе Zorrilla et al. в 2001 году [36] они повторили метаанализ Герберта и Коэна. Используя те же процедуры отбора исследований, они проанализировали 75 исследований стрессоров и иммунитета человека. Естественные стрессоры были связаны с увеличением числа циркулирующих нейтрофилов , уменьшением числа и процентного содержания от общего числа Т-клеток и Т-хелперных клеток, а также уменьшением процентного содержания естественных клеток-киллеров (NK) и цитотоксических Т-лимфоцитов. Они также повторили открытие Герберта и Коэна о связанном со стрессом снижении пролиферации NKCC и митогена Т-клеток к фитогемагглютинину (PHA) и конканавалину A (Con A).
Исследование, проведенное Американской психологической ассоциацией, провело эксперимент на крысах, где они применяли к крысе электрический шок и наблюдали, как интерлейкин-1 высвобождался непосредственно в мозг. Интерлейкин-1 — это тот же цитокин, который высвобождается, когда макрофаг пережевывает бактерию , которая затем перемещается по блуждающему нерву , создавая состояние повышенной иммунной активности и поведенческие изменения. [37]
В последнее время возрос интерес к связям между межличностными стрессорами и иммунной функцией. Например, супружеский конфликт, одиночество, уход за человеком с хроническим заболеванием и другие формы межличностного стресса нарушают регуляцию иммунной функции. [38]
Выделение кортиколиберина (КРГ) из гипоталамуса зависит от стресса. [44]
Кроме того, стрессоры, которые усиливают высвобождение КРГ, подавляют функцию иммунной системы; и наоборот, стрессоры, которые подавляют высвобождение КРГ, усиливают иммунитет.
Агонисты глутамата , ингибиторы цитокинов, агонисты ваниллоидных рецепторов , модуляторы катехоламинов, блокаторы ионных каналов , противосудорожные препараты , агонисты ГАМК (включая опиоиды и каннабиноиды ), ингибиторы ЦОГ , модуляторы ацетилхолина , аналоги мелатонина (например, Рамелтон ), антагонисты аденозиновых рецепторов и несколько различных препаратов (включая биологические препараты, такие как Passiflora edulis ) изучаются на предмет их психонейроиммунологических эффектов.
Например, было показано, что СИОЗС , СИОЗСН и трициклические антидепрессанты, действующие на серотониновые , норадреналиновые , дофаминовые и каннабиноидные рецепторы, оказывают иммуномодулирующее и противовоспалительное действие против провоспалительных цитокиновых процессов, в частности, на регуляцию IFN-гамма и IL-10, а также TNF-альфа и IL-6 через психонейроиммунологический процесс. [47] [48] [49] [50] Также было показано, что антидепрессанты подавляют регуляцию TH1. [47] [48] [49] [51] [52]
Трициклическое и двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина ингибиторами обратного захвата норадреналина (или комбинациями СИОЗС-НОА) также продемонстрировали анальгезирующие свойства. [53] [54] Согласно последним данным, антидепрессанты также, по-видимому, оказывают благоприятное воздействие при экспериментальном аутоиммунном неврите у крыс, уменьшая высвобождение интерферона-бета (ИФН-бета) или увеличивая активность NK у пациентов с депрессией. [18]
Эти исследования подтверждают необходимость изучения антидепрессантов для использования как при психиатрических, так и непсихиатрических заболеваниях, а также то, что психонейроиммунологический подход может потребоваться для оптимальной фармакотерапии многих заболеваний. [55] Будущие антидепрессанты могут быть созданы для целенаправленного воздействия на иммунную систему путем либо блокирования действия провоспалительных цитокинов, либо увеличения выработки противовоспалительных цитокинов. [56]
Эндоканнабиноидная система, по -видимому, играет важную роль в механизме действия клинически эффективных и потенциальных антидепрессантов и может служить целью для разработки и открытия лекарственных препаратов. [50] Эндоканнабиноидная модуляция стрессового поведения, по-видимому, опосредована, по крайней мере частично, через регуляцию серотонинергической системы, посредством которой каннабиноидные рецепторы CB 1 модулируют возбудимость серотониновых нейронов дорсального шва . [57] Данные свидетельствуют о том, что эндоканнабиноидная система в корковых и подкорковых структурах по-разному изменяется в животной модели депрессии и что эффекты хронического непредсказуемого стресса (CUS) на плотность мест связывания рецепторов CB 1 ослабляются при лечении антидепрессантами, в то время как эффекты на содержание эндоканнабиноидов — нет.
Увеличение связывания рецепторов миндалины CB 1 после лечения имипрамином согласуется с предыдущими исследованиями, которые в совокупности демонстрируют, что несколько методов лечения, которые полезны при депрессии, такие как электросудорожный шок и лечение трициклическими антидепрессантами, увеличивают активность рецепторов CB 1 в подкорковых лимбических структурах , таких как гиппокамп , миндалевидное тело и гипоталамус . А доклинические исследования продемонстрировали, что рецептор CB 1 необходим для поведенческих эффектов норадренергических антидепрессантов, но необязателен для поведенческих эффектов серотонинергических антидепрессантов. [58] [59]
Экстраполируя наблюдения, что позитивные эмоциональные переживания усиливают иммунную систему, Робертс предполагает, что интенсивные позитивные эмоциональные переживания — иногда вызванные мистическими переживаниями, вызванными психоделическими препаратами — могут мощно усиливать иммунную систему. Исследования слюнного IgA подтверждают эту гипотезу, но экспериментальное тестирование не проводилось. [60]