stringtranslate.com

Долгосрочное потенцирование

Долгосрочная потенциация (LTP) — это постоянное увеличение синаптической силы после высокочастотной стимуляции химического синапса . Исследования LTP часто проводятся на срезах гиппокампа , важного органа для обучения и памяти. В таких исследованиях электрические записи производятся с клеток и наносятся на график, такой как этот. Этот график сравнивает реакцию на стимулы в синапсах, которые подверглись LTP, с синапсами, которые не подверглись LTP. Синапсы, которые подверглись LTP, как правило, имеют более сильные электрические реакции на стимулы, чем другие синапсы. Термин долгосрочная потенциация происходит от того факта, что это увеличение синаптической силы , или потенциация , длится очень долго по сравнению с другими процессами, которые влияют на синаптическую силу. [1]

В нейронауке долгосрочная потенциация ( ДП ) — это постоянное усиление синапсов на основе недавних моделей активности. Это модели синаптической активности, которые вызывают долгосрочное увеличение передачи сигнала между двумя нейронами . [ 2] Противоположностью ДП является долгосрочная депрессия , которая вызывает долгосрочное снижение синаптической силы.

Это одно из нескольких явлений, лежащих в основе синаптической пластичности , способности химических синапсов изменять свою силу. Поскольку считается, что воспоминания кодируются путем изменения синаптической силы , [3] LTP широко рассматривается как один из основных клеточных механизмов, лежащих в основе обучения и памяти . [2] [3]

LTP был обнаружен в гиппокампе кролика Терье Лёмо в 1966 году и с тех пор остается популярным предметом исследований. Многие современные исследования LTP стремятся лучше понять его базовую биологию, в то время как другие стремятся установить причинно-следственную связь между LTP и поведенческим обучением. Другие же пытаются разработать методы, фармакологические или иные, усиления LTP для улучшения обучения и памяти. LTP также является предметом клинических исследований , например, в области болезни Альцгеймера и наркомании .

История

Ранние теории обучения

Нейроанатом XIX века Сантьяго Рамон-и-Кахаль предположил, что воспоминания могут храниться в синапсах — соединениях между нейронами, которые обеспечивают их связь.

В конце XIX века ученые в целом признали, что количество нейронов в мозге взрослого человека (примерно 100 миллиардов [4] ) существенно не увеличивается с возрастом, что дало нейробиологам веские основания полагать, что воспоминания, как правило, не являются результатом образования новых нейронов. [5] С этим осознанием возникла необходимость объяснить, как могут формироваться воспоминания при отсутствии новых нейронов.

Испанский нейроанатом Сантьяго Рамон-и-Кахаль был одним из первых, кто предложил механизм обучения, не требующий формирования новых нейронов. В своей Croonian Lecture 1894 года он предположил, что воспоминания могут формироваться путем укрепления связей между существующими нейронами для повышения эффективности их коммуникации. [5] Теория Хебба , представленная Дональдом Хеббом в 1949 году, перекликалась с идеями Рамона-и-Кахаля, дополнительно предполагая, что клетки могут образовывать новые связи или подвергаться метаболическим и синаптическим изменениям, которые повышают их способность к коммуникации и созданию нейронной сети опыта: [6]

Предположим, что сохранение или повторение реверберационной активности (или «следа») имеет тенденцию вызывать длительные клеточные изменения, которые повышают ее стабильность... Когда аксон клетки A находится достаточно близко, чтобы возбудить клетку B, и неоднократно или постоянно принимает участие в ее активации, в одной или обеих клетках происходит некоторый процесс роста или метаболические изменения, так что эффективность A как одной из клеток, активирующих B, увеличивается. [7]

Эрик Кандель (1964) и его коллеги были одними из первых исследователей, которые обнаружили долгосрочную потенциацию во время своей работы с морским слизнем Aplysia. Они попытались применить поведенческое обусловливание к различным клеткам в нейронной сети слизняка. Их результаты показали изменения синаптической силы, и исследователи предположили, что это может быть связано с базовой формой обучения, происходящего внутри слизняка. [8] [9]

Хотя эти теории формирования памяти сейчас хорошо известны, они были дальновидны для своего времени: нейробиологи и психологи конца 19-го и начала 20-го века не были оснащены нейрофизиологическими методами, необходимыми для выяснения биологических основ обучения у животных. Эти навыки не появятся до второй половины 20-го века, примерно в то же время, что и открытие долговременной потенциации.

Открытие

LTP впервые был обнаружен в гиппокампе кролика . У людей гиппокамп расположен в медиальной височной доле . На этой иллюстрации нижней части человеческого мозга гиппокамп выделен красным цветом. Лобная доля находится в верхней части иллюстрации, а затылочная доля — в нижней.

Впервые долговременную потенциацию наблюдал Терье Лёмо в 1966 году в лаборатории Пера Андерсена в Осло , Норвегия . [10] [11] Там Лёмо провел серию нейрофизиологических экспериментов на анестезированных кроликах, чтобы изучить роль гиппокампа в кратковременной памяти .

Эксперименты Лёмо были сосредоточены на связях, или синапсах, от перфорантного пути до зубчатой ​​извилины . Эти эксперименты проводились путем стимуляции пресинаптических волокон перфорантного пути и регистрации ответов от совокупности постсинаптических клеток зубчатой ​​извилины. Как и ожидалось, одиночный импульс электрической стимуляции волокон перфорантного пути вызывал возбуждающие постсинаптические потенциалы (ВПСП) в клетках зубчатой ​​извилины. Лёмо неожиданно обнаружил, что реакция постсинаптических клеток на эти одиночные импульсные стимулы могла быть усилена в течение длительного периода времени, если он сначала доставлял высокочастотную серию стимулов к пресинаптическим волокнам. Когда применялась такая серия стимулов, последующие одиночные импульсные стимулы вызывали более сильные, продолжительные ВПСП в популяции постсинаптических клеток. Это явление, при котором высокочастотный стимул может вызывать длительное усиление реакции постсинаптических клеток на последующие одиночные импульсные стимулы, изначально называлось «длительной потенциацией». [12] [13]

Тимоти Блисс , присоединившийся к лаборатории Андерсена в 1968 году, [10] сотрудничал с Лёмо, и в 1973 году они опубликовали первую характеристику долговременной потенциации в гиппокампе кролика . [12] Блисс и Тони Гарднер-Медвин опубликовали похожий отчет о долговременной потенциации у бодрствующего животного, который появился в том же выпуске, что и отчет Блисса и Лёмо. [13] В 1975 году Дуглас и Годдард предложили «долговременную потенциацию» в качестве нового названия для явления долговременной потенциации. [14] [15] Андерсен предположил, что авторы выбрали «долговременную потенциацию», возможно, из-за ее легко произносимой аббревиатуры «ДП». [16]

Модели и теории

Синапс многократно стимулируется.
Больше дендритных рецепторов.
Больше нейротрансмиттеров.
Более сильная связь между нейронами.

Физический и биологический механизм LTP до сих пор не изучен, но были разработаны некоторые успешные модели.[1] Исследования дендритных шипиков , выступающих структур на дендритах, которые физически растут и втягиваются в течение минут или часов, предположили связь между электрическим сопротивлением шипика и эффективной силой синапса из-за их связи с внутриклеточными кальциевыми переходными процессами. Математические модели, такие как теория BCM , которая также зависит от внутриклеточного кальция в отношении ворот напряжения рецептора NMDA , разрабатывались с 1980-х годов и модифицируют традиционную априорную модель обучения Хебба как с биологическим, так и с экспериментальным обоснованием. Тем не менее, другие предложили перестроить или синхронизировать связь между регуляцией рецептора, LTP и синаптической силой. [17]

Типы

С момента своего первоначального открытия в гиппокампе кролика, LTP наблюдалась во множестве других нервных структур, включая кору головного мозга , [18] мозжечок , [19] миндалевидное тело , [20] и многие другие. Роберт Маленка , известный исследователь LTP, предположил, что LTP может происходить даже во всех возбуждающих синапсах в мозге млекопитающих. [21]

Различные области мозга демонстрируют различные формы LTP. Конкретный тип LTP, проявляемый между нейронами, зависит от ряда факторов. Одним из таких факторов является возраст организма, когда наблюдается LTP. Например, молекулярные механизмы LTP в незрелом гиппокампе отличаются от тех механизмов, которые лежат в основе LTP взрослого гиппокампа. [22] Сигнальные пути, используемые конкретной клеткой, также вносят вклад в конкретный тип присутствующей LTP. Например, некоторые типы LTP гиппокампа зависят от рецептора NMDA , другие могут зависеть от метаботропного рецептора глутамата (mGluR), в то время как третьи зависят от другой молекулы в целом. [21] Разнообразие сигнальных путей, которые способствуют LTP, и широкое распространение этих различных путей в мозге являются причинами того, что тип LTP, проявляемый между нейронами, лишь частично зависит от анатомического местоположения, в котором наблюдается LTP. Например, LTP в коллатеральном пути Шаффера гиппокампа зависит от рецептора NMDA — это было доказано применением AP5 , антагониста рецептора NMDA, который предотвращал LTP в этом пути. [23] И наоборот, LTP в пути мшистых волокон не зависит от рецептора NMDA, хотя оба пути находятся в гиппокампе. [24]

Пре- и постсинаптическая активность, необходимая для индукции LTP, являются другими критериями, по которым классифицируется LTP. В широком смысле, это позволяет классифицировать LTP на хеббовские, нехеббовские и антихеббовские механизмы. Заимствуя свое название из постулата Хебба , обобщенного в максиме, что «клетки, которые срабатывают вместе, связываются вместе», хеббовская LTP требует одновременной пре- и постсинаптической деполяризации для своей индукции. [25] Нехеббовская LTP — это тип LTP, который не требует такой одновременной деполяризации пре- и постсинаптических клеток; пример этого происходит в мшистых волокнах гиппокампа. [26] Особый случай нехеббовской LTP, антихеббовская LTP явно требует одновременной пресинаптической деполяризации и относительной постсинаптической гиперполяризации для своей индукции. [27]

Благодаря своей предсказуемой организации и легко индуцируемой LTP гиппокамп CA1 стал прототипическим местом исследования LTP млекопитающих. В частности, зависимая от рецептора NMDA LTP во взрослом гиппокампе CA1 является наиболее широко изученным типом LTP [21] и, следовательно, находится в центре внимания этой статьи.

Характеристики

Зависимая от рецептора NMDA ДП проявляет ряд свойств, включая специфичность входного сигнала, ассоциативность, кооперативность и устойчивость.

Специфичность входных данных
После индукции LTP в одном синапсе не распространяется на другие синапсы; скорее LTP является входно-специфическим . Долговременная потенциация распространяется только на эти синапсы в соответствии с правилами ассоциативности и кооперативности. Однако входная специфичность LTP может быть неполной на коротких расстояниях. [ необходима цитата ] Одна из моделей для объяснения входной специфичности LTP была представлена ​​Фреем и Моррисом в 1997 году и называется гипотезой синаптической маркировки и захвата . [28]
Ассоциативность
Ассоциативность относится к наблюдению, что когда слабая стимуляция одного пути недостаточна для индукции ДП, одновременная сильная стимуляция другого пути вызовет ДП в обоих путях. [29]
Кооперативность
LTP может быть вызвана либо сильной тетанической стимуляцией одного пути к синапсу, либо кооперативно через более слабую стимуляцию многих. Когда один путь в синапс стимулируется слабо, он производит недостаточную постсинаптическую деполяризацию для индукции LTP. Напротив, когда слабые стимулы применяются ко многим путям, которые сходятся на одном участке постсинаптической мембраны, отдельные сгенерированные постсинаптические деполяризации могут коллективно деполяризовать постсинаптическую клетку достаточно, чтобы кооперативно индуцировать LTP. Синаптическая маркировка, обсуждаемая далее, может быть общим механизмом, лежащим в основе ассоциативности и кооперативности. Брюс Макнотон утверждает, что любое различие между ассоциативностью и кооперативностью является строго семантическим. [30] Эксперименты, проведенные путем стимуляции массива отдельных дендритных шипиков, показали, что синаптическая кооперативность всего лишь двух соседних дендритных шипиков предотвращает долгосрочную депрессию (LTD), допуская только LTP. [31]
Упорство
Долговременная потенциация является постоянной , длится от нескольких минут до многих месяцев, и именно эта постоянная потенциация отличает долговременную потенциацию от других форм синаптической пластичности . [32]

Ранняя фаза

Ранняя фаза ДП, одна из моделей которой показана здесь, не зависит от синтеза белка. [33]
Ca 2+ /кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII), по-видимому, является важным медиатором ранней, независимой от синтеза белка фазы ДП.

Обслуживание

В то время как индукция влечет за собой временную активацию CaMKII и PKC , поддержание E-LTP (ранняя форма LTP) характеризуется их постоянной активацией. На этой стадии PKMzeta (PKMζ), которые не зависят от кальция, становятся автономно активными. Следовательно, они способны выполнять события фосфорилирования, которые лежат в основе экспрессии E-LTP. [34]

Выражение

Фосфорилирование — это химическая реакция, в которой небольшая фосфатная группа добавляется к другой молекуле, чтобы изменить активность этой молекулы. Автономно активные CaMKII и PKC используют фосфорилирование для реализации двух основных механизмов, лежащих в основе экспрессии E-LTP. Во-первых, и это самое важное, они фосфорилируют существующие рецепторы AMPA , чтобы увеличить их активность. [21] Во-вторых, они опосредуют или модулируют вставку дополнительных рецепторов AMPA в постсинаптическую мембрану. [21] Важно, что доставка рецепторов AMPA в синапс во время E-LTP не зависит от синтеза белка . Это достигается за счет наличия несинаптического пула рецепторов AMPA, прилегающих к постсинаптической мембране. Когда поступает соответствующий стимул, вызывающий LTP, несинаптические рецепторы AMPA быстро перемещаются в постсинаптическую мембрану под влиянием протеинкиназ. [35] Как упоминалось ранее, рецепторы AMPA являются наиболее распространенными рецепторами глутамата в мозге и опосредуют большую часть его возбуждающей активности. Увеличивая эффективность и количество рецепторов AMPA в синапсе, будущие возбуждающие стимулы генерируют более крупные постсинаптические ответы.

В то время как вышеприведенная модель E-LTP описывает полностью постсинаптические механизмы индукции, поддержания и экспрессии, дополнительный компонент экспрессии может происходить пресинаптически. [36] Одна из гипотез этого пресинаптического облегчения заключается в том, что постоянная активность CaMKII в постсинаптической клетке во время E-LTP может привести к синтезу «ретроградного мессенджера», который обсуждается позже. Согласно этой гипотезе, вновь синтезированный мессенджер перемещается через синаптическую щель от постсинаптической к пресинаптической клетке, что приводит к цепочке событий, которые облегчают пресинаптический ответ на последующие стимулы. Такие события могут включать увеличение числа везикул нейротрансмиттера, вероятность высвобождения везикул или и то, и другое. В дополнение к ретроградному мессенджеру, лежащему в основе пресинаптической экспрессии в ранней LTP , ретроградный мессенджер также может играть роль в экспрессии поздней LTP.

Поздняя фаза

Предполагается, что ранняя и поздняя фазы ДП взаимодействуют посредством внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK). [33]

Поздний LTP (L-LTP) является естественным продолжением E-LTP. В отличие от E-LTP, который не зависит от синтеза белка, L-LTP требует транскрипции гена [37] и синтеза белка [38] в постсинаптической клетке. Существуют две фазы L-LTP: первая зависит от синтеза белка, тогда как вторая зависит как от транскрипции гена, так и от синтеза белка. [33] Эти фазы иногда называют LTP2 и LTP3 соответственно, а E-LTP в этой номенклатуре называют LTP1.

Индукция

Поздняя LTP индуцируется изменениями в экспрессии генов и синтезе белка , вызванными постоянной активацией протеинкиназ, активируемых во время E-LTP, таких как MAPK. [33] [34] [39] Фактически, MAPK — в частности, подсемейство MAPK , регулируемых внеклеточными сигналами (ERK), — может быть молекулярной связью между E-LTP и L-LTP, поскольку многие сигнальные каскады, участвующие в E-LTP, включая CaMKII и PKC, могут сходиться на ERK. [39] Недавние исследования показали, что индукция L-LTP может зависеть от совпадающих молекулярных событий, а именно активации PKA и притока кальция, которые сходятся на CRTC1 (TORC1), мощном транскрипционном коактиваторе белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB). [40] Это требование молекулярного совпадения прекрасно объясняет ассоциативную природу LTP и, предположительно, природу обучения.

Обслуживание

После активации ERK может фосфорилировать ряд цитоплазматических и ядерных молекул, что в конечном итоге приводит к синтезу белка и морфологическим изменениям, наблюдаемым в L-LTP. [33] Эти цитоплазматические и ядерные молекулы могут включать факторы транскрипции , такие как CREB. [34] Изменения активности факторов транскрипции, опосредованные ERK, могут запускать синтез белков, которые лежат в основе поддержания L-LTP. Одной из таких молекул может быть протеинкиназа Mζ (PKMζ), постоянно активная киназа, синтез которой увеличивается после индукции LTP. [41] [42] PKMζ является атипичной изоформой PKC, которая не имеет регуляторной субъединицы и, таким образом, остается конститутивно активной. [41] В отличие от других киназ, которые опосредуют LTP, PKMζ активна не только в первые 30 минут после индукции LTP; скорее, PKMζ становится необходимостью для поддержания LTP только во время поздней фазы LTP. [41] Таким образом, PKMζ, по-видимому, важен для сохранения памяти и, как ожидается, будет важен для поддержания долговременной памяти . Действительно, введение ингибитора PKMζ в гиппокамп крысы приводит к ретроградной амнезии с неповрежденной кратковременной памятью ; PKMζ не играет роли в установлении кратковременной памяти. [42] Недавно было показано, что PKMζ лежит в основе поддержания L-LTP [41] [42] , направляя транспортировку и реорганизацию белков в синаптических каркасах, которые лежат в основе экспрессии L-LTP. [41] Еще совсем недавно трансгенные мыши, у которых отсутствует PKMζ, демонстрируют нормальную LTP, что ставит под сомнение необходимость PKMζ. [43]

Долгосрочная стабилизация синаптических изменений также определяется параллельным увеличением пре- и постсинаптических структур, таких как аксональный бутон , дендритный шипик и постсинаптическая плотность . [44] На молекулярном уровне было показано, что увеличение постсинаптических структурных белков PSD-95 и Homer1c коррелирует со стабилизацией синаптического расширения. [44]

Выражение

Известны идентификационные данные только нескольких белков, синтезируемых во время L-LTP. Независимо от их идентификационных данных, считается, что они способствуют увеличению числа дендритных шипиков , площади поверхности и постсинаптической чувствительности к нейротрансмиттеру, связанному с экспрессией L-LTP. [33] Последнее может быть частично вызвано усиленным синтезом рецепторов AMPA во время L-LTP. [33] Поздняя LTP также связана с пресинаптическим синтезом синаптотагмина и увеличением числа синаптических везикул , что предполагает, что L-LTP индуцирует синтез белка не только в постсинаптических клетках, но и в пресинаптических клетках. [33] Как упоминалось ранее, для того, чтобы постсинаптическая индукция LTP привела к пресинаптическому синтезу белка, должна быть связь от постсинаптической к пресинаптической клетке. Это может происходить посредством синтеза ретроградного мессенджера, который обсуждается далее.

Даже в исследованиях, ограниченных постсинаптическими событиями, исследователи не определили место синтеза белка, который лежит в основе L-LTP. В частности, неясно, происходит ли синтез белка в теле постсинаптической клетки или в ее дендритах . [39] Несмотря на то, что рибосомы (основные компоненты механизма синтеза белка) были обнаружены в дендритах еще в 1960-х годах, преобладающим мнением было то, что тело клетки было преобладающим местом синтеза белка в нейронах. [39] Это рассуждение не подвергалось серьезному сомнению до 1980-х годов, когда исследователи сообщили о наблюдении синтеза белка в дендритах, связь которых с телом клетки была разорвана. [39] Совсем недавно исследователи продемонстрировали, что этот тип локального синтеза белка необходим для некоторых типов LTP. [45] [46]

Одной из причин популярности гипотезы локального синтеза белка является то, что она обеспечивает возможный механизм специфичности, связанной с LTP. [39] В частности, если действительно локальный синтез белка лежит в основе L-LTP, то только дендритные шипики, получающие стимулы, индуцирующие LTP, будут подвергаться LTP; потенциация не будет распространяться на соседние синапсы. Напротив, глобальный синтез белка, который происходит в теле клетки, требует, чтобы белки были отправлены в каждую область клетки, включая синапсы, которые не получили стимулы, индуцирующие LTP. В то время как локальный синтез белка обеспечивает механизм специфичности, глобальный синтез белка, по-видимому, напрямую ставит его под угрозу. Однако, как обсуждается позже, гипотеза синаптической маркировки успешно примиряет глобальный синтез белка, специфичность синапсов и ассоциативность.

Ретроградная сигнализация

Ретроградная сигнализация — это гипотеза, которая пытается объяснить, что, хотя LTP индуцируется и выражается постсинаптически, некоторые данные свидетельствуют о том, что он также выражается пресинаптически. [21] [36] [47] Гипотеза получила свое название, потому что нормальная синаптическая передача является направленной и идет от пресинаптической к постсинаптической клетке. Для того, чтобы индукция произошла постсинаптически и была частично выражена пресинаптически, сообщение должно пройти от постсинаптической клетки к пресинаптической клетке в ретроградном (обратном) направлении. Оказавшись там, сообщение предположительно инициирует каскад событий, который приводит к пресинаптическому компоненту экспрессии, такому как повышенная вероятность высвобождения везикул нейротрансмиттера . [48]

Ретроградная сигнализация в настоящее время является спорным вопросом, поскольку некоторые исследователи не верят, что пресинаптическая клетка вообще вносит вклад в экспрессию LTP. [21] Даже среди сторонников этой гипотезы существуют разногласия относительно личности мессенджера. Ранние мысли были сосредоточены на оксиде азота , в то время как последние данные указывают на белки клеточной адгезии . [21]

Синаптическая маркировка

До того, как гипотеза локального синтеза белка получила значительную поддержку, существовало общее согласие, что синтез белка, лежащий в основе L-LTP, происходит в теле клетки. Кроме того, считалось, что продукты этого синтеза неспецифическим образом распространяются по всей клетке. Таким образом, возникла необходимость объяснить, как синтез белка может происходить в теле клетки, не нарушая входную специфичность LTP. Гипотеза синаптической маркировки пытается решить сложную проблему клетки по синтезу белков в теле клетки, но гарантируя, что они достигнут только синапсов, которые получили стимулы, индуцирующие LTP.

Гипотеза синаптической маркировки предполагает, что «синаптическая метка» синтезируется в синапсах, которые получили стимулы, индуцирующие LTP, и что эта синаптическая метка может служить для захвата белков, связанных с пластичностью, отправляемых по всей клетке из тела клетки. [49] Исследования LTP у морской улитки Aplysia californica выявили синаптическую маркировку как механизм входной специфичности LTP. [50] [51] Существуют некоторые доказательства того, что при наличии двух широко разделенных синапсов стимул, индуцирующий LTP, в одном синапсе запускает несколько сигнальных каскадов (описанных ранее), которые инициируют экспрессию генов в ядре клетки. В том же синапсе (но не в нестимулированном синапсе) локальный синтез белка создает кратковременную (менее трех часов) синаптическую метку. Продукты экспрессии генов отправляются глобально по всей клетке, но захватываются только синапсами, которые экспрессируют синаптическую метку. Таким образом, потенцируется только синапс, получающий стимулы, вызывающие ДВП, что демонстрирует специфичность входного сигнала ДВП.

Гипотеза синаптической метки также может объяснять ассоциативность и кооперативность ДП. Ассоциативность ( см. Свойства ) наблюдается, когда один синапс возбуждается стимуляцией, вызывающей ДП, в то время как отдельный синапс стимулируется лишь слабо. В то время как можно было бы ожидать, что только сильно стимулированный синапс подвергнется ДП (поскольку слабой стимуляции недостаточно для индукции ДП в любом синапсе), на самом деле ДП будут подвергаться оба синапса. Хотя слабые стимулы не способны индуцировать синтез белка в теле клетки, они могут вызвать синтез синаптической метки. Одновременная сильная стимуляция отдельного пути, способного индуцировать синтез белка в теле клетки, может затем вызвать выработку белков, связанных с пластичностью, которые распространяются по всей клетке. При экспрессии синаптической метки обоими синапсами оба будут захватывать белковые продукты, что приведет к экспрессии ДП как в сильно стимулированном, так и в слабо стимулированном путях.

Кооперативность наблюдается, когда два синапса активируются слабыми стимулами, неспособными вызывать LTP при индивидуальной стимуляции. Но при одновременной слабой стимуляции оба синапса подвергаются LTP кооперативным образом. Синаптическая маркировка не объясняет, как множественные слабые стимулы могут привести к коллективному стимулу, достаточному для индукции LTP (это объясняется постсинаптической суммацией EPSP, описанной ранее). Скорее, синаптическая маркировка объясняет способность слабо стимулированных синапсов, ни один из которых не способен самостоятельно генерировать LTP, получать продукты синтеза белка, инициированного коллективно. Как и прежде, это может быть достигнуто посредством синтеза локальной синаптической метки после слабой синаптической стимуляции.

Модуляция

Как было описано ранее, молекулы, лежащие в основе LTP, можно классифицировать как медиаторы или модуляторы. Медиатор LTP — это молекула, например, рецептор NMDA или кальций, присутствие и активность которой необходимы для генерации LTP практически при любых условиях. Напротив, модулятор — это молекула, которая может изменять LTP, но не является необходимой для его генерации или выражения. [21]

В дополнение к сигнальным путям, описанным выше, гиппокампальная LTP может быть изменена различными модуляторами. Например, стероидный гормон эстрадиол может усиливать LTP, управляя фосфорилированием CREB и последующим ростом дендритных шипиков . [52] Кроме того, агонисты β-адренергических рецепторов, такие как норадреналин, могут изменять зависимую от синтеза белка позднюю фазу LTP. [53] Активность синтазы оксида азота также может приводить к последующей активации гуанилатциклазы и PKG. [54] Аналогичным образом, активация дофаминовых рецепторов может усиливать LTP через сигнальный путь цАМФ/PKA. [55] [56]

Связь с поведенческой памятью

В то время как долгосрочное потенцирование синапсов в клеточной культуре, по-видимому, обеспечивает элегантный субстрат для обучения и памяти, вклад LTP в поведенческое обучение — то есть обучение на уровне всего организма — не может быть просто экстраполирован из исследований in vitro . По этой причине значительные усилия были направлены на установление того, является ли LTP необходимым условием для обучения и памяти у живых животных. Из-за этого LTP также играет решающую роль в обработке страха .

Пространственная память

Задача с водным лабиринтом Морриса была использована для демонстрации необходимости рецепторов NMDA в формировании пространственной памяти .

В 1986 году Ричард Моррис предоставил некоторые из первых доказательств того, что LTP действительно требуется для формирования воспоминаний in vivo . [57] Он проверил пространственную память крыс, фармакологически модифицируя их гиппокамп, структуру мозга, роль которой в пространственном обучении хорошо известна. Крысы обучались в водном лабиринте Морриса , задаче на пространственную память, в которой крысы плавают в бассейне с мутной водой, пока не найдут платформу, скрытую под ее поверхностью. Во время этого упражнения нормальные крысы, как ожидается, будут связывать местоположение скрытой платформы с заметными сигналами, размещенными в определенных местах по окружности лабиринта. После обучения одной группе крыс погружали гиппокамп в блокатор рецепторов NMDA APV , в то время как другая группа служила контролем . Затем обе группы подвергались заданию на пространственную память в водном лабиринте. Крысы в ​​контрольной группе смогли найти платформу и выбраться из бассейна, в то время как производительность крыс, обработанных APV, была значительно снижена. Более того, когда у обеих групп брали срезы гиппокампа, LTP легко индуцировался в контрольной группе, но не мог быть индуцирован в мозге крыс, обработанных APV. Это дало ранние доказательства того, что рецептор NMDA — и, как следствие, LTP — был необходим по крайней мере для некоторых типов обучения и памяти.

Аналогичным образом, Сусуму Тонегава продемонстрировал в 1996 году, что область CA1 гиппокампа имеет решающее значение для формирования пространственных воспоминаний у живых мышей. [58] Так называемые клетки места , расположенные в этой области, активируются только тогда, когда крыса находится в определенном месте — называемом полем места — в окружающей среде. Поскольку эти поля места распределены по всей окружающей среде, одна из интерпретаций заключается в том, что группы клеток места формируют карты в гиппокампе. Точность этих карт определяет, насколько хорошо крыса узнает об окружающей среде и, таким образом, насколько хорошо она может в ней ориентироваться. Тонегава обнаружил, что при повреждении рецептора NMDA, в частности, путем генетического удаления субъединицы NR1 в области CA1, генерируемые поля места были существенно менее специфичными, чем у контрольной группы. То есть мыши производили ошибочные пространственные карты, когда их рецепторы NMDA были повреждены. Как и ожидалось, эти мыши очень плохо справлялись с пространственными задачами по сравнению с контрольной группой, что еще раз подтверждает роль LTP в пространственном обучении.

Также было показано, что усиленная активность рецепторов NMDA в гиппокампе приводит к усилению LTP и общему улучшению пространственного обучения. В 1999 году Тан и др . создали линию мышей с усиленной функцией рецепторов NMDA путем сверхэкспрессии субъединицы NR2B в гиппокампе. [59] [60] Полученные умные мыши, прозванные «мышами Дуги» в честь вымышленного выдающегося доктора Дуги Хаусера , имели более высокую LTP и преуспевали в задачах пространственного обучения, что подтверждает важность LTP в формировании памяти, зависящей от гиппокампа.

Ингибирующее избегание

В 2006 году Джонатан Уитлок и его коллеги сообщили о серии экспериментов, которые предоставили, возможно, самые веские доказательства роли LTP в поведенческой памяти, утверждая, что для того, чтобы сделать вывод о том, что LTP лежит в основе поведенческого обучения, эти два процесса должны как имитировать, так и перекрывать друг друга. [61] Используя парадигму обучения тормозному избеганию, исследователи тренировали крыс в двухкамерном аппарате со светлыми и темными камерами, причем последняя была оснащена устройством, которое наносило крысе удар током при входе. Анализ синапсов гиппокампа CA1 показал, что тренировка тормозного избегания вызывала in vivo фосфорилирование рецептора AMPA того же типа, что и наблюдаемая в LTP in vitro ; то есть тренировка тормозного избегания имитировала LTP. Кроме того, синапсы, потенцированные во время обучения, не могли быть дополнительно потенцированы экспериментальными манипуляциями, которые в противном случае вызвали бы LTP; то есть тренировка тормозного избегания перекрывала LTP. В ответ на статью Тимоти Блисс и его коллеги отметили, что эти и связанные с ними эксперименты «существенно подтверждают доводы в пользу того, что ДВП является нейронным механизмом памяти». [62]

Клиническое значение

Роль LTP в болезнях менее ясна, чем ее роль в основных механизмах синаптической пластичности . Однако изменения в LTP могут способствовать возникновению ряда неврологических заболеваний , включая депрессию , болезнь Паркинсона , эпилепсию и невропатическую боль . [63] Нарушенная LTP также может играть роль в болезни Альцгеймера и наркотической зависимости .

болезнь Альцгеймера

Неправильная обработка белка-предшественника амилоида (APP) при болезни Альцгеймера нарушает LTP и, как полагают, приводит к раннему снижению когнитивных способностей у людей с этим заболеванием. [64]

LTP привлекла большое внимание тех, кто изучает болезнь Альцгеймера (БА), нейродегенеративное заболевание , которое вызывает выраженное снижение когнитивных функций и деменцию . Большая часть этого ухудшения происходит в связи с дегенеративными изменениями в гиппокампе и других структурах медиальной височной доли . Из-за хорошо известной роли гиппокампа в LTP некоторые предполагают, что снижение когнитивных функций, наблюдаемое у людей с БА, может быть результатом нарушения LTP.

В обзоре литературы 2003 года Роуэн и др. предложили одну модель того, как LTP может быть затронута при AD. [64] AD, по-видимому, является результатом, по крайней мере частично, неправильной обработки белка-предшественника амилоида (APP). Результатом этой неправильной обработки является накопление фрагментов этого белка, называемого амилоидом β (Aβ). Aβ существует как в растворимой, так и в фибриллярной форме. Неправильная обработка APP приводит к накоплению растворимого Aβ, что, согласно гипотезе Роуэна, нарушает LTP гиппокампа и может привести к снижению когнитивных функций, наблюдаемому на ранних стадиях AD.

AD также может нарушать LTP через механизмы, отличные от Aβ. Например, одно исследование показало, что фермент PKMζ накапливается в нейрофибриллярных клубках , которые являются патологическим маркером AD. PKMζ — это фермент, имеющий решающее значение в поддержании поздней LTP. [65]

Наркомания

Исследования в области медицины наркомании также недавно [ когда? ] обратили свое внимание на LTP, в связи с гипотезой, что наркотическая зависимость представляет собой мощную форму обучения и памяти. [66] Зависимость — это сложный нейроповеденческий феномен, затрагивающий различные части мозга, такие как вентральная область покрышки (VTA) и прилежащее ядро ​​(NAc). Исследования показали, что синапсы VTA и NAc способны подвергаться LTP [66] и что эта LTP может быть ответственна за поведение, характеризующее зависимость. [67]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Paradiso MA, Bear MF, Connors BW (2007). Нейронаука: исследование мозга . Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 718. ISBN 978-0-7817-6003-4.
  2. ^ ab Cooke SF, Bliss TV (июль 2006 г.). «Пластичность центральной нервной системы человека». Мозг . 129 (ч. 7): 1659–73. doi : 10.1093/brain/awl082 . PMID  16672292.
  3. ^ ab Bliss TV, Collingridge GL (январь 1993). "Синаптическая модель памяти: долгосрочная потенциация в гиппокампе". Nature . 361 (6407): 31–9. Bibcode :1993Natur.361...31B. doi :10.1038/361031a0. PMID  8421494. S2CID  4326182.
  4. ^ Уильямс Р. В., Херруп К. (1988). «Контроль числа нейронов». Annual Review of Neuroscience . 11 (1): 423–53. doi :10.1146/annurev.ne.11.030188.002231. PMID  3284447.
  5. ^ ab Santiago RC (1894). "The Croonian Lecture: La Fine Structure des Centres Nerveux". Труды Лондонского королевского общества . 55 (331–335): 444–468. Bibcode :1894RSPS...55..444C. doi : 10.1098/rspl.1894.0063 .
  6. ^ Хебб Д. (1949). Организация поведения: нейропсихологическая теория . Нью-Йорк: JOHN WILEY if SONS, Inc. ISBN 978-0805843002.
  7. ^ Хебб DO (1949). Организация поведения: нейропсихологическая теория. Нью-Йорк: John Wiley. ISBN 978-0-471-36727-7.
  8. ^ Kandel ER, Tauc L (ноябрь 1965 г.). «Гетеросинаптическое облегчение в нейронах брюшного ганглия Aplysia depilans». Журнал физиологии . 181 (1): 1–27. doi :10.1113/jphysiol.1965.sp007742. PMC 1357435. PMID  5866283 . 
  9. ^ Патихис Л. (октябрь 2018 г.). «Историческое значение открытия долговременной потенциации: обзор и оценка для неспециалистов». Американский журнал психологии . 131 (3): 369–80. doi :10.5406/amerjpsyc.131.3.0369.
  10. ^ ab Lømo T (апрель 2003 г.). «Открытие долговременной потенциации». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 617–20. doi :10.1098/rstb.2002.1226. PMC 1693150. PMID  12740104 . 
  11. ^ Лёмо Т. (1966). «Частотное потенцирование возбуждающей синаптической активности в зубчатой ​​области гиппокампальной формации». Acta Physiologica Scandinavica . 68 (Suppl 277): 128.
  12. ^ ab Bliss TV, Lomo T (июль 1973). «Длительное потенцирование синаптической передачи в зубчатой ​​области анестезированного кролика после стимуляции перфорантного пути». Журнал физиологии . 232 (2): 331–56. doi :10.1113/jphysiol.1973.sp010273. PMC 1350458. PMID  4727084 . 
  13. ^ ab Bliss TV, Gardner-Medwin AR (июль 1973). «Длительное потенцирование синаптической передачи в зубчатой ​​области неанестезированного кролика после стимуляции перфорантного пути». Журнал физиологии . 232 (2): 357–74. doi :10.1113/jphysiol.1973.sp010274. PMC 1350459. PMID  4727085 . 
  14. ^ Хотя термин «долговременная потенциация» появился один раз в оригинальной статье Блисса и Лёмо, он не был официально предложен для обозначения этого явления до статьи Дугласа и Годдарда.
  15. ^ Дуглас Р. М., Годдард Г. В. (март 1975 г.). «Длительное потенцирование синапса перфорантного пути-гранулярной клетки в гиппокампе крысы». Brain Research . 86 (2): 205–15. doi :10.1016/0006-8993(75)90697-6. ​​PMID  163667. S2CID  43260928.
  16. ^ Andersen P (апрель 2003 г.). «Прелюдия к долгосрочному потенцированию». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 613–5. doi :10.1098/rstb.2002.1232. PMC 1693144. PMID  12740103 . 
  17. ^ McEachern JC, Shaw CA (июнь 1996). «Альтернатива ортодоксальной теории долговременной трофики: модель континуума пластичности-патологии». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 22 (1): 51–92. doi :10.1016/0165-0173(96)00006-9. PMID  8871785. S2CID  41680613. 8871785.
  18. ^ Bear MF (1996). «Синаптическая основа хранения памяти в коре головного мозга». Труды Национальной академии наук . 93 (24): 13453–13459. Bibcode : 1996PNAS...9313453B. doi : 10.1073/pnas.93.24.13453 . PMC 33630. PMID  8942956 . 
  19. ^ Уардуз М., Састри БР (2000). «Механизмы, лежащие в основе ДП ингибиторной синаптической передачи в глубоких ядрах мозжечка». Журнал нейрофизиологии . 84 (3): 1414–1421. doi :10.1152/jn.2000.84.3.1414. PMID  10980014. S2CID  16972473.
  20. ^ Clugnet MC, LeDoux JE (август 1990). «Синаптическая пластичность в схемах обусловливания страха: индукция LTP в латеральном ядре миндалевидного тела стимуляцией медиального коленчатого тела». The Journal of Neuroscience . 10 (8): 2818–24. doi :10.1523/JNEUROSCI.10-08-02818.1990. PMC 6570263. PMID  2388089 . 
  21. ^ abcdefghi Malenka RC, Bear MF (сентябрь 2004 г.). «LTP и LTD: позор богатства». Neuron . 44 (1): 5–21. doi : 10.1016/j.neuron.2004.09.012 . PMID  15450156. S2CID  79844.
  22. ^ Ясуда Х, Барт АЛ, Стеллваген Д, Маленка РК (январь 2003 г.). «Развитие переключения в сигнальных каскадах для индукции ДВП». Nature Neuroscience . 6 (1): 15–6. doi :10.1038/nn985. PMID  12469130. S2CID  28913342.
  23. ^ Collingridge GL, Kehl SJ, McLennan H (январь 1983). «Возбуждающие аминокислоты в синаптической передаче в коллатерально-комиссуральном пути Шаффера гиппокампа крысы». Журнал физиологии . 334 : 33–46. doi :10.1113/jphysiol.1983.sp014478. PMC 1197298. PMID  6306230 . 
  24. ^ Harris EW, Cotman CW (сентябрь 1986 г.). «Длительное потенцирование ответов моховидных волокон морской свинки не блокируется антагонистами N-метил D-аспартата». Neuroscience Letters . 70 (1): 132–7. doi :10.1016/0304-3940(86)90451-9. PMID  3022192. S2CID  42647125.
  25. ^ Wigström H, Gustafsson B (1986). «Постсинаптический контроль долговременной потенциации гиппокампа». Journal de Physiologie . 81 (4): 228–36. PMID  2883309.
  26. ^ Urban NN, Barrionuevo G (июль 1996 г.). «Индукция хэббианских и нехэббианских моховидных волокон долговременной потенциации различными паттернами высокочастотной стимуляции». The Journal of Neuroscience . 16 (13): 4293–9. doi : 10.1523 /JNEUROSCI.16-13-04293.1996. PMC 6579001. PMID  8753890. 
  27. ^ Kullmann DM, Lamsa K (март 2008). «Роли отдельных рецепторов глутамата в индукции анти-Хебба долговременной потенциации». Журнал физиологии . 586 (6): 1481–6. doi :10.1113/jphysiol.2007.148064. PMC 2375711. PMID  18187472 . 
  28. ^ Frey U, Morris RG (февраль 1997). «Синаптическая маркировка и долгосрочная потенциация». Nature . 385 (6616): 533–536. Bibcode :1997Natur.385..533F. doi :10.1038/385533a0. PMID  9020359. S2CID  4339789.
  29. ^ Хао Л, Ян З, Лэй Дж (1 мая 2018 г.). «Основные механизмы кооперативности, специфичности входного сигнала и ассоциативности долгосрочного потенцирования посредством положительной обратной связи локального синтеза белка». Frontiers in Computational Neuroscience . 12 : 25. doi : 10.3389/fncom.2018.00025 . PMC 5938377. PMID  29765314. 
  30. ^ McNaughton BL (апрель 2003 г.). «Длительное потенцирование, кооперативность и клеточные сборки Хебба: личная история». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 358 (1432): 629–34. doi :10.1098/rstb.2002.1231. PMC 1693161. PMID  12740107 . 
  31. ^ Tazerart S, Mitchell DE, Miranda-Rottmann S, Araya R (август 2020 г.). «Правило пластичности, зависящее от времени спайка, для дендритных шипиков». Nature Communications . 11 (1): 4276. Bibcode :2020NatCo..11.4276T. doi :10.1038/s41467-020-17861-7. PMC 7449969 . PMID  32848151. 
  32. ^ Abraham WC (апрель 2003 г.). «Как долго продлится долгосрочная потенциация?». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 358 (1432): 735–44. doi :10.1098/rstb.2002.1222. PMC 1693170. PMID  12740120 . 
  33. ^ abcdefgh Lynch MA (январь 2004). «Долгосрочная потенциация и память». Physiological Reviews . 84 (1): 87–136. doi :10.1152/physrev.00014.2003. PMID  14715912.
  34. ^ abcd Sweatt JD (1999). «К молекулярному объяснению долговременной потенциации». Обучение и память . 6 (5): 399–416. doi : 10.1101/lm.6.5.399 . PMID  10541462.
  35. ^ Malinow R (апрель 2003 г.). «Транспортировка рецепторов AMPA и долгосрочное потенцирование». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Серия B, Биологические науки . 358 (1432): 707–14. doi :10.1098/rstb.2002.1233. PMC 1693162. PMID  12740116 . 
  36. ^ ab Emptage NJ, Reid CA, Fine A, Bliss TV (июнь 2003 г.). «Оптический квантовый анализ выявляет пресинаптический компонент LTP в ассоциативных синапсах Шаффера гиппокампа». Neuron . 38 (5): 797–804. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00325-8 . PMID  12797963. S2CID  13629691.
  37. ^ Фрей У., Фрей С., Шоллмейер Ф., Круг М. (февраль 1996 г.). «Влияние актиномицина D, ингибитора синтеза РНК, на долгосрочную потенциацию в нейронах гиппокампа крысы in vivo и in vitro». Журнал физиологии . 490. 490 (Pt 3): 703–11. doi :10.1113/jphysiol.1996.sp021179. PMC 1158708. PMID  8683469 . 
  38. ^ Frey U, Krug M, Reymann KG, Matthies H (июнь 1988 г.). «Анизомицин, ингибитор синтеза белка, блокирует поздние фазы явлений LTP в области гиппокампа CA1 in vitro». Brain Research . 452 (1–2): 57–65. doi :10.1016/0006-8993(88)90008-X. PMID  3401749. S2CID  39245231.
  39. ^ abcdef Kelleher RJ, Govindarajan A, Tonegawa S (сентябрь 2004 г.). «Трансляционные регуляторные механизмы в персистирующих формах синаптической пластичности». Neuron . 44 (1): 59–73. doi : 10.1016/j.neuron.2004.09.013 . PMID  15450160. S2CID  1511103.
  40. ^ Kovács KA, Steullet P, Steinmann M, Do KQ, Magistretti PJ, Halfon O и др. (март 2007 г.). «TORC1 — чувствительный к кальцию и цАМФ детектор совпадений, участвующий в долговременной синаптической пластичности гиппокампа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (11): 4700–5. Bibcode : 2007PNAS..104.4700K. doi : 10.1073/pnas.0607524104 . PMC 1838663. PMID  17360587 . 
  41. ^ abcde Serrano P, Yao Y, Sacktor TC (февраль 2005 г.). «Постоянное фосфорилирование протеинкиназой Mzeta поддерживает долгосрочную потенциацию поздней фазы». The Journal of Neuroscience . 25 (8): 1979–84. doi :10.1523/JNEUROSCI.5132-04.2005. PMC 6726070 . PMID  15728837. 
  42. ^ abc Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC (август 2006 г.). «Хранение пространственной информации с помощью механизма поддержания LTP». Science . 313 (5790): 1141–4. Bibcode :2006Sci...313.1141P. CiteSeerX 10.1.1.453.2136 . doi :10.1126/science.1128657. PMID  16931766. S2CID  7260010. 
  43. ^ Volk LJ, Bachman JL, Johnson R, Yu Y, Huganir RL (январь 2013 г.). «PKM-ζ не требуется для синаптической пластичности гиппокампа, обучения и памяти». Nature . 493 (7432): 420–3. Bibcode :2013Natur.493..420V. doi :10.1038/nature11802. PMC 3830948 . PMID  23283174. 
  44. ^ ab Meyer D, Bonhoeffer T, Scheuss V (апрель 2014 г.). «Баланс и стабильность синаптических структур во время синаптической пластичности». Neuron . 82 (2): 430–43. doi : 10.1016/j.neuron.2014.02.031 . PMID  24742464.
  45. ^ Kang H, Schuman EM (сентябрь 1996 г.). «Требование локального синтеза белка при нейротрофин-индуцированной синаптической пластичности гиппокампа». Science . 273 (5280): 1402–6. Bibcode :1996Sci...273.1402K. doi :10.1126/science.273.5280.1402. PMID  8703078. S2CID  38648558.
  46. ^ Steward O, Worley PF (июнь 2001 г.). «Клеточный механизм нацеливания вновь синтезированных мРНК на синаптические сайты на дендритах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (13): 7062–8. Bibcode : 2001PNAS ...98.7062S. doi : 10.1073/pnas.131146398 . PMC 34623. PMID  11416188. 
  47. ^ Павлидис П., Монтгомери Дж. , Мэдисон Д.В. (июнь 2000 г.). «Пресинаптическая протеинкиназная активность поддерживает долгосрочную потенциацию в синапсах между отдельными нейронами гиппокампа». Журнал нейронауки . 20 (12): 4497–505. doi :10.1523 / JNEUROSCI.20-12-04497.2000. PMC 6772468. PMID  10844019. 
  48. ^ Захаренко СС, Паттерсон СЛ, Драгацис И, Цейтлин СО, Сигельбаум СА, Кандель ЭР и др. (сентябрь 2003 г.). «Пресинаптический BDNF, необходимый для пресинаптического, но не постсинаптического компонента LTP в синапсах гиппокампа CA1-CA3». Neuron . 39 (6): 975–90. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00543-9 . PMID  12971897. S2CID  7117772.
  49. ^ Frey U, Morris RG (февраль 1997). «Синаптическая маркировка и долгосрочная потенциация». Nature . 385 (6616): 533–6. Bibcode :1997Natur.385..533F. doi :10.1038/385533a0. PMID  9020359. S2CID  4339789.
  50. ^ Martin KC, Casadio A, Zhu H, Yaping E, Rose JC, Chen M и др. (декабрь 1997 г.). «Синапсоспецифичное долгосрочное облегчение аплизии сенсорных и моторных синапсов: функция локального синтеза белка в хранилище памяти». Cell . 91 (7): 927–38. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80484-5 . PMID  9428516. S2CID  16423304.
  51. ^ Casadio A, Martin KC, Giustetto M, Zhu H, Chen M, Bartsch D и др. (октябрь 1999 г.). «Транзиторная, нейронно-широкая форма долгосрочного облегчения, опосредованного CREB, может быть стабилизирована в специфических синапсах локальным синтезом белка». Cell . 99 (2): 221–37. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81653-0 . PMID  10535740.
  52. ^ Segal M, Murphy DD (1999). «Активация CREB опосредует пластичность в культивируемых нейронах гиппокампа». Neural Plasticity . 6 (3): 1–7. doi : 10.1155/NP.1998.1 . PMC 2565317. PMID  9920677 . 
  53. ^ Straube T, Frey JU (2003). «Участие бета-адренергических рецепторов в зависимой от синтеза белка поздней долговременной потенциации (LTP) в зубчатой ​​извилине свободно движущихся крыс: критическая роль силы индукции LTP». Neuroscience . 119 (2): 473–9. doi :10.1016/S0306-4522(03)00151-9. PMID  12770561. S2CID  23436714.
  54. ^ Lu YF, Kandel ER, Hawkins RD (декабрь 1999 г.). «Сигнализация оксида азота способствует поздней фазе LTP и фосфорилированию CREB в гиппокампе». The Journal of Neuroscience . 19 (23): 10250–61. doi :10.1523/JNEUROSCI.19-23-10250.1999. PMC 6782403. PMID  10575022 . 
  55. ^ Frey U, Matthies H, Reymann KG, Matthies H (август 1991 г.). «Влияние блокады дофаминергического рецептора D1 во время тетанизации на экспрессию долговременной потенциации в области CA1 крысы in vitro». Neuroscience Letters . 129 (1): 111–4. doi :10.1016/0304-3940(91)90732-9. PMID  1833673. S2CID  45084596.
  56. ^ Отмахова NA, Лисман JE (декабрь 1996). "Активация дофаминовых рецепторов D1/D5 увеличивает величину ранней долговременной потенциации в синапсах гиппокампа CA1". The Journal of Neuroscience . 16 (23): 7478–86. doi :10.1523/JNEUROSCI.16-23-07478.1996. PMC 6579102 . PMID  8922403. 
  57. ^ Моррис РГ, Андерсон Э, Линч ГС, Бодри М (1986). «Избирательное нарушение обучения и блокада долговременной потенциации антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата, AP5». Nature . 319 (6056): 774–6. Bibcode :1986Natur.319..774M. doi :10.1038/319774a0. PMID  2869411. S2CID  4356601.
  58. ^ McHugh TJ, Blum KI, Tsien JZ, Tonegawa S, Wilson MA (декабрь 1996 г.). «Нарушенное представление пространства в гиппокампе у мышей с нокаутом NMDAR1, специфичным для CA1». Cell . 87 (7): 1339–49. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81828-0 . PMID  8980239. S2CID  5131226.
  59. ^ Tang YP, Shimizu E, Dube GR, Rampon C, Kerchner GA, Zhuo M и др. (1999). «Генетическое улучшение обучения и памяти у мышей». Nature . 401 (6748): 63–69. Bibcode :1999Natur.401...63T. doi :10.1038/43432. PMID  10485705. S2CID  481884.
  60. ^ Tang Y, Wang H, Feng R, Kyin M, Tsien J (2001). «Дифференциальные эффекты обогащения на функцию обучения и памяти у трансгенных мышей NR2B». Neuropharmacology . 41 (6): 779–90. doi :10.1016/S0028-3908(01)00122-8. PMID  11640933. S2CID  23602265.
  61. ^ Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF (август 2006 г.). «Обучение вызывает долгосрочную потенциацию в гиппокампе». Science . 313 (5790): 1093–7. Bibcode :2006Sci...313.1093W. doi :10.1126/science.1128134. PMID  16931756. S2CID  612352.
  62. ^ Bliss TV, Collingridge GL, Laroche S (август 2006 г.). «Нейробиология. ZAP и ZIP, история, которую нужно забыть». Science . 313 (5790): 1058–9. doi :10.1126/science.1132538. PMID  16931746. S2CID  27735098.
  63. ^ Cooke SF, Bliss TV (июль 2006). «Пластичность центральной нервной системы человека». Мозг . 129 (Pt 7): 1659–73. doi : 10.1093/brain/awl082 . PMID  16672292.
  64. ^ ab Rowan MJ, Klyubin I, Cullen WK, Anwyl R (апрель 2003 г.). «Синаптическая пластичность в моделях ранней болезни Альцгеймера у животных». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 358 (1432): 821–8. doi :10.1098/rstb.2002.1240. PMC 1693153. PMID  12740129 . 
  65. ^ Crary JF, Shao CY, Mirra SS, Hernandez AI, Sacktor TC (апрель 2006 г.). «Атипичная протеинкиназа C при нейродегенеративном заболевании I: PKMzeta агрегирует с лимбическими нейрофибриллярными клубками и рецепторами AMPA при болезни Альцгеймера». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 65 (4): 319–26. doi :10.1097/01.jnen.0000218442.07664.04. PMID  16691113.
  66. ^ ab Kauer JA, Malenka RC (ноябрь 2007 г.). «Синаптическая пластичность и зависимость». Nature Reviews. Neuroscience . 8 (11): 844–58. doi : 10.1038/nrn2234 . PMID  17948030. S2CID  38811195.
  67. ^ Wolf ME (август 2003). «LTP может вызывать зависимость». Molecular Interventions . 3 (5): 248–52. doi : 10.1124/mi.3.5.248 . PMID  14993438.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки