Новообразование ( / ˈ n iː oʊ p l æ z əm , ˈ n iː ə -/ ) [ 1] [2] — это тип аномального и чрезмерного разрастания ткани . Процесс, который происходит с образованием новообразования, называется неоплазией . Рост новообразования несогласован с ростом нормальной окружающей ткани и продолжает расти аномально, даже если первоначальный триггер удален. [3] [4] [5] Этот аномальный рост обычно образует массу, которую можно назвать опухолью или опухолью . [6]
МКБ-10 классифицирует новообразования на четыре основные группы: доброкачественные новообразования , новообразования in situ , злокачественные новообразования и новообразования неопределенного или неизвестного поведения. [7] Злокачественные новообразования также известны просто как рак и являются предметом пристального внимания онкологии .
До аномального роста ткани, такого как неоплазия, клетки часто подвергаются аномальному типу роста, такому как метаплазия или дисплазия . [8] Однако метаплазия или дисплазия не всегда перерастают в неоплазию и могут возникать и при других состояниях. [3] Слово «новоплазма» происходит от древнегреческого νέος- нео «новый» и πλάσμα «плазма » «формирование, создание».
Новообразование может быть доброкачественным , потенциально злокачественным или злокачественным ( рак ). [9]
Неопластические опухоли часто гетерогенны и содержат более одного типа клеток, но их возникновение и продолжение роста обычно зависят от одной популяции неопластических клеток. Предполагается, что эти клетки являются моноклональными , то есть происходят из одной и той же клетки [10] и все несут одну и ту же генетическую или эпигенетическую аномалию, что свидетельствует о клональности. Для лимфоидных новообразований, например лимфомы и лейкемии , клональность доказывается амплификацией одной реаранжировки гена иммуноглобулина (при поражениях В-клеток ) или гена рецептора Т-клеток (при поражениях Т-клеток ). В настоящее время считается, что демонстрация клональности необходима для идентификации пролиферации лимфоидных клеток как неопластической. [11]
Слово опухоль или опухоль происходит от латинского слова, обозначающего отек , который является одним из кардинальных признаков воспаления. Первоначально это слово относилось к любой форме отека , неопластической или нет. В современном английском языке опухоль используется как синоним новообразования (твердого или заполненного жидкостью кистозного поражения , которое может образоваться или не образоваться в результате аномального роста неопластических клеток), которое кажется увеличенным в размерах. [12] [13] Некоторые новообразования не образуют опухоли – к ним относятся лейкемия и большинство форм карциномы in situ . Опухоль также не является синонимом рака . Хотя рак по определению является злокачественным, опухоль может быть доброкачественной , предраковой или злокачественной . [ нужна цитата ]
Термины «масса» и «узел» часто используются как синонимы опухоли . Однако в целом термин «опухоль» используется в общем, без привязки к физическому размеру поражения. [3] Более конкретно, термин « масса» часто используется, когда максимальный диаметр поражения составляет не менее 20 миллиметров (мм) в наибольшем направлении, тогда как термин « узел» обычно используется, когда размер поражения составляет менее 20 мм. в наибольшем размере (25,4 мм = 1 дюйм). [3]
Опухоли у людей возникают в результате накопления генетических и эпигенетических изменений внутри отдельных клеток, которые заставляют клетку бесконтрольно делиться и расширяться. [14] Новообразование может быть вызвано аномальным разрастанием тканей, которое может быть вызвано генетическими мутациями . Однако не все типы новообразований вызывают избыточный опухолевый рост ткани (например, лейкемия или карцинома in situ ), и было отмечено сходство между новообразованиями и регенеративными процессами, например, дедифференцировкой и быстрой пролиферацией клеток. [15]
Рост опухоли изучался с использованием математики и механики сплошных сред . Таким образом , сосудистые опухоли, такие как гемангиомы и лимфангиомы (образованные из кровеносных или лимфатических сосудов), представляют собой смесь твердого скелета, образованного липкими клетками, и органической жидкости, заполняющей пространства, в которых клетки могут расти. [16] В рамках этого типа модели можно учитывать механические напряжения и напряжения, а также выяснять их влияние на рост опухоли, а также окружающих тканей и сосудов. Недавние результаты экспериментов, в которых используется эта модель, показывают, что активный рост опухоли ограничивается внешними краями опухоли и что усиление подлежащей нормальной ткани также подавляет рост опухоли. [17]
Однако доброкачественные состояния, которые не связаны с аномальной пролиферацией тканей (например, кисты сальных желез ), также могут проявляться как опухоли, но не имеют злокачественного потенциала. Еще одним примером являются кисты молочной железы (которые часто возникают во время беременности и в других случаях), а также опухоли других инкапсулированных желез (щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы). [ нужна цитата ]
Инкапсулированные гематомы, инкапсулированная некротическая ткань (от укуса насекомого, инородного тела или другого вредного механизма), келоиды (отдельные разрастания рубцовой ткани) и гранулемы также могут проявляться как опухоли.
Дискретные локализованные увеличения нормальных структур (мочеточников, кровеносных сосудов, внутрипеченочных или внепеченочных желчных протоков, легочных включений или удвоений желудочно -кишечного тракта) из-за обструкции или сужения оттока или аномальных соединений также могут проявляться как опухоль. Примерами являются артериовенозные фистулы или аневризмы (с тромбозом или без него), желчные свищи или аневризмы, склерозирующий холангит, цистицеркоз или гидатидные кисты, удвоения кишечника и легочные включения, наблюдаемые при муковисцидозе. Биопсия некоторых типов опухолей может быть опасной , утечка их содержимого может иметь катастрофические последствия. При обнаружении таких типов опухолей до (или во время) биопсии или хирургического исследования/удаления используются диагностические методы, такие как УЗИ, КТ, МРТ, ангиограммы и сканирование ядерной медицины, чтобы избежать таких серьезных осложнений. [ нужна цитата ]
Повреждение ДНК считается основной причиной злокачественных новообразований, известных как рак. [18] Его центральная роль в развитии рака показана на рисунке в этом разделе в рамке вверху. (Основные особенности повреждения ДНК, эпигенетических изменений и недостаточной репарации ДНК при прогрессировании рака показаны красным.) Повреждение ДНК встречается очень часто. Естественные повреждения ДНК (в основном из-за клеточного метаболизма и свойств ДНК в воде при температуре тела) происходят со скоростью более 60 000 новых повреждений в среднем на одну человеческую клетку в день. [ нужна ссылка ] Дополнительные повреждения ДНК могут возникнуть в результате воздействия экзогенных агентов. Табачный дым вызывает повышенное экзогенное повреждение ДНК, и эти повреждения ДНК являются вероятной причиной рака легких из-за курения. [19] Ультрафиолетовый свет солнечного излучения вызывает повреждение ДНК, что важно при меланоме . [20] Инфекция Helicobacter pylori производит высокие уровни активных форм кислорода , которые повреждают ДНК и способствуют развитию рака желудка. [21] Желчные кислоты , находящиеся в больших количествах в толстой кишке людей, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров, также вызывают повреждение ДНК и способствуют развитию рака толстой кишки . [22] Кацурано и др. показали, что макрофаги и нейтрофилы в воспаленном эпителии толстой кишки являются источником активных форм кислорода, вызывающих повреждения ДНК, которые инициируют онкогенез толстой кишки (создание опухолей в толстой кишке). [23] [ ненадежный источник? ] Некоторые источники повреждения ДНК указаны в прямоугольниках вверху рисунка в этом разделе. [ нужны разъяснения ]
Лица с мутацией зародышевой линии , вызывающей дефицит любого из 34 генов репарации ДНК (см. статью «Расстройство, связанное с дефицитом репарации ДНК »), подвергаются повышенному риску развития рака . Некоторые зародышевые мутации в генах репарации ДНК вызывают до 100% шанс развития рака на протяжении всей жизни (например, мутации р53 ). [24] Эти мутации зародышевой линии обозначены в рамке слева на рисунке стрелкой, указывающей их вклад в дефицит репарации ДНК.
Около 70% злокачественных (раковых) новообразований не имеют наследственного компонента и называются «спорадическими раками». [25] Лишь в небольшом количестве случаев спорадического рака наблюдается дефицит репарации ДНК из-за мутации в гене репарации ДНК. Однако в большинстве случаев спорадического рака наблюдается дефицит репарации ДНК из-за эпигенетических изменений, которые снижают или подавляют экспрессию генов репарации ДНК. Например, из 113 последовательных случаев колоректального рака только четыре имели миссенс-мутацию в гене репарации ДНК MGMT , в то время как у большинства наблюдалось снижение экспрессии MGMT из-за метилирования области промотора MGMT (эпигенетическое изменение). [26] В пяти отчетах представлены доказательства того, что от 40% до 90% случаев колоректального рака снижают экспрессию MGMT из-за метилирования области промотора MGMT. [27] [28] [29] [30] [31]
Аналогичным образом, из 119 случаев колоректального рака с дефицитом репарации ошибочного спаривания, при котором отсутствовала экспрессия гена репарации ДНК PMS2, PMS2 был дефицитным в 6 из-за мутаций в гене PMS2, тогда как в 103 случаях экспрессия PMS2 была недостаточной, потому что его партнер по спариванию MLH1 был подавлен из-за метилированию промотора (белок PMS2 нестабильен в отсутствие MLH1). [32] В других 10 случаях потеря экспрессии PMS2, вероятно, была связана с эпигенетической сверхэкспрессией микроРНК, miR-155 , которая подавляет MLH1. [33]
В дальнейших примерах эпигенетические дефекты были обнаружены с частотой от 13% до 100% для генов репарации ДНК BRCA1 , WRN , FANCB , FANCF , MGMT, MLH1 , MSH2 , MSH4 , ERCC1 , XPF , NEIL1 и ATM . Эти эпигенетические дефекты встречаются при различных видах рака, включая рак молочной железы, яичников, колоректальный рак, а также рак головы и шеи. Два или три дефицита экспрессии ERCC1, XPF или PMS2 встречаются одновременно в большинстве из 49 случаев рака толстой кишки, оцененных Facista et al. [34] Эпигенетические изменения, вызывающие снижение экспрессии генов репарации ДНК, показаны в центральном блоке на третьем уровне сверху рисунка в этом разделе, а последующий дефицит репарации ДНК показан на четвертом уровне.
Когда экспрессия генов репарации ДНК снижается, повреждения ДНК накапливаются в клетках на уровне, превышающем нормальный, и эти избыточные повреждения вызывают увеличение частоты мутаций или эпимутаций. Частота мутаций сильно увеличивается в клетках, дефектных в репарации несоответствия ДНК [35] [36] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [37]
Во время восстановления двухцепочечных разрывов ДНК или восстановления других повреждений ДНК не полностью очищенные участки восстановления могут вызвать эпигенетическое молчание генов . [38] [39] Дефицит репарации ДНК (уровень 4 на рисунке) вызывает увеличение повреждений ДНК (уровень 5 на рисунке), что приводит к увеличению соматических мутаций и эпигенетических изменений (уровень 6 на рисунке).
Дефекты поля, нормально выглядящая ткань с множественными изменениями (обсуждаемые в разделе ниже), являются частыми предшественниками развития нарушенного и неправильно пролиферирующего клона ткани в злокачественном новообразовании. Такие дефекты поля (второй уровень снизу рисунка) могут иметь множественные мутации и эпигенетические изменения.
Как только рак формируется, он обычно имеет нестабильность генома . Эта нестабильность, вероятно, связана с уменьшением репарации ДНК или чрезмерным повреждением ДНК. Из-за такой нестабильности рак продолжает развиваться и производить субклоны. Например, рак почки, отобранный в 9 областях, имел 40 распространенных мутаций, демонстрирующих гетерогенность опухоли (т.е. присутствующих во всех областях рака), 59 мутаций, общих для некоторых (но не всех областей), и только 29 «частных» мутаций. присутствует в одной из областей рака. [40]
Для описания этого явления использовались различные другие термины , в том числе «полевой эффект», «полевой канцерогенез» и «полевой канцерогенез ». Термин «поле канцеризации» был впервые использован в 1953 году для описания области или «поля» эпителия, которое было предварительно обусловлено (в то время) в значительной степени неизвестными процессами, предрасполагающими его к развитию рака. [41] С тех пор термины «полевая канцеризация» и «полевой дефект» используются для описания предраковой ткани, в которой вероятно возникновение нового рака. [ нужна цитата ]
Дефекты поля играют важную роль в развитии рака. [42] [43] Однако в большинстве исследований рака, как отметил Рубин [44] «Подавляющее большинство исследований рака было проведено на четко определенных опухолях in vivo или на отдельных неопластических очагах in vitro. есть данные, что более 80% соматических мутаций, обнаруженных в колоректальных опухолях человека с мутаторным фенотипом, возникают до начала терминальной клональной экспансии. [45] Аналогичным образом, Фогельштейн и др. [46] отмечают, что более половины выявленных соматических мутаций в опухолях произошли в пренеопластической фазе (в дефекте поля), во время роста очевидно нормальных клеток.Аналогично, эпигенетические изменения, присутствующие в опухолях, могли произойти в преднеопластических дефектах поля. [ нужна ссылка ]
Расширенный взгляд на полевой эффект получил название «этиологический полевой эффект», который охватывает не только молекулярные и патологические изменения в предопухолевых клетках, но также влияние экзогенных факторов окружающей среды и молекулярных изменений в локальном микроокружении на эволюцию неоплазии от инициации опухоли до пациента. смерть. [47]
В толстой кишке дефект поля, вероятно, возникает в результате естественного отбора мутантной или эпигенетически измененной клетки среди стволовых клеток в основании одного из кишечных крипт на внутренней поверхности толстой кишки. Мутантная или эпигенетически измененная стволовая клетка может заменить другие близлежащие стволовые клетки путем естественного отбора. Таким образом, может возникнуть участок аномальной ткани. На рисунке в этом разделе представлена фотография только что удаленного и продольно открытого сегмента толстой кишки, на которой виден рак толстой кишки и четыре полипа. Под фотографией приведена схематическая диаграмма того, как мог образоваться большой участок мутантных или эпигенетически измененных клеток, показанный на диаграмме большой областью желтого цвета. Внутри этого первого большого участка на диаграмме (большого клона клеток) может произойти вторая подобная мутация или эпигенетическое изменение, так что данная стволовая клетка приобретает преимущество по сравнению с другими стволовыми клетками в пределах участка, и эта измененная стволовая клетка может размножиться. клонально образуя вторичный патч или субклон внутри исходного патча. На схеме это обозначено четырьмя меньшими пятнами разного цвета внутри большой желтой исходной области. Внутри этих новых участков (субклонов) процесс может повторяться несколько раз, на что указывают еще меньшие участки внутри четырех вторичных участков (все еще разных цветов на диаграмме), которые клонально расширяются, пока не возникнут стволовые клетки, которые генерируют либо небольшие участки, либо субклоны. полипы или же злокачественное новообразование (рак). [ нужна цитата ]
На фотографии видимый дефект поля в этом сегменте толстой кишки привел к образованию четырех полипов (на маркировке указаны размеры полипов: 6 мм, 5 мм и два по 3 мм, а также рак диаметром около 3 см в самом длинном измерении). Эти новообразования также обозначены на схеме под фотографией 4 маленькими коричневыми кружками (полипами) и более крупным красным участком (рак). Рак на фотографии возник в слепокишечной области толстой кишки, где толстая кишка соединяется с тонкой кишкой (помечено) и где находится аппендикс (помечено). Жир на фотографии находится снаружи внешней стенки толстой кишки. В показанном здесь сегменте толстой кишки толстая кишка была разрезана вдоль, чтобы обнажить внутреннюю поверхность толстой кишки и выявить рак и полипы, возникающие во внутренней эпителиальной выстилке толстой кишки. [ нужна цитата ]
Если общий процесс возникновения спорадического рака толстой кишки представляет собой образование предопухолевого клона, который распространяется путем естественного отбора, с последующим образованием внутренних субклонов внутри исходного клона и субсубклонов внутри них, то рак толстой кишки как правило, должно быть связано с областями возрастающих отклонений, отражающих последовательность предраковых событий, и предшествовать им. Самая обширная область аномалии (крайняя желтая область неправильной формы на диаграмме) отражает самое раннее событие формирования злокачественного новообразования. [ нужна цитата ]
При экспериментальной оценке специфических нарушений репарации ДНК при раке было также показано, что многие специфические нарушения репарации ДНК возникают в полевых дефектах, окружающих эти виды рака. В таблице ниже приведены примеры, для которых было показано, что дефицит репарации ДНК при раке вызван эпигенетическими изменениями, а также несколько более низкие частоты, с которыми тот же эпигенетически вызванный дефицит репарации ДНК обнаруживался в дефекте окружающего поля.
Некоторые из мелких полипов в области дефекта, показанных на фотографии вскрытого сегмента толстой кишки, могут быть относительно доброкачественными новообразованиями. Из полипов размером менее 10 мм, обнаруженных во время колоноскопии и последующих повторных колоноскопий в течение 3 лет, 25% не изменились в размере, 35% регрессировали или уменьшились в размерах, а 40% увеличились в размерах. [55]
Известно, что рак демонстрирует нестабильность генома или мутаторный фенотип. [56] Кодирующая белок ДНК в ядре составляет около 1,5% от общей геномной ДНК. [57] Внутри этой кодирующей белок ДНК (называемой экзомом ) средний рак молочной железы или толстой кишки может иметь от 60 до 70 мутаций, изменяющих белок, из которых около 3 или 4 могут быть «драйверными» мутациями, а остальные могут быть «пассажирские» мутации. [46] Однако среднее количество мутаций последовательности ДНК во всем геноме (включая некодирующие белки области ) в образце ткани рака молочной железы составляет около 20 000. [58] В среднем образце ткани меланомы (где меланомы имеют более высокую частоту экзомных мутаций [46] ) общее количество мутаций последовательности ДНК составляет около 80 000. [59] Это можно сравнить с очень низкой частотой мутаций – около 70 новых мутаций во всем геноме между поколениями (от родителей к детям) у людей. [60] [61]
Высокая частота мутаций в полных нуклеотидных последовательностях при раке позволяет предположить, что часто ранние изменения в дефектах поля, вызывающие рак (например, желтая область на диаграмме в этом разделе), являются дефицитом репарации ДНК. Большие дефекты поля вокруг рака толстой кишки (распространяющиеся примерно на 10 см с каждой стороны рака) были показаны Facista et al. [34] часто имеют эпигенетические дефекты в 2 или 3 белках репарации ДНК ( ERCC1 , XPF или PMS2 ) во всей области дефекта поля. Нарушение репарации ДНК приводит к увеличению частоты мутаций. [35] [36] [37] Дефицит репарации ДНК сам по себе может привести к накоплению повреждений ДНК, а склонный к ошибкам синтез транслейкоза мимо некоторых из этих повреждений может привести к мутациям. Кроме того, неправильное восстановление этих накопленных повреждений ДНК может привести к эпимутациям. Эти новые мутации или эпимутации могут обеспечить пролиферативное преимущество, вызывая дефект поля. Хотя мутации/эпимутации в генах репарации ДНК сами по себе не дают селективного преимущества, они могут переноситься в качестве «пассажиров» в клетках, когда клетки приобретают дополнительные мутации/эпимутации, которые действительно обеспечивают пролиферативное преимущество. [ нужна цитата ]
Термин «новообразование» является синонимом опухоли . Неоплазия обозначает процесс образования новообразований/опухолей, и этот процесс называется неопластическим процессом . Само слово «неопластика» происходит от греческого neo «новый» и « пластик » «сформированный, отлитый в форму». [ нужна цитата ]
Термин «опухоль» происходит от латинского существительного опухоль «опухоль», в конечном итоге от глагола tumēre «набухать». В Британском Содружестве обычно используется написание слово опухоль , тогда как в США это слово обычно пишется как опухоль . [ нужна цитата ]
В медицинском смысле опухоль традиционно означает аномальное опухание плоти. Римский медицинский энциклопедист Цельс ( ок. 30 г. до н. э. – 38 г. н. э.) описал четыре основных признака острого воспаления : опухоль , болезненность , жар и покраснение (отек, боль, повышенный жар и покраснение). (Его трактат « О медицине» был первой медицинской книгой, напечатанной в 1478 году после изобретения печатного станка с подвижным шрифтом.)
В современном английском языке слово « опухоль» часто используется как синоним кистозного (заполненного жидкостью) образования или солидного новообразования (ракового или неракового), [62] с другими формами отека, часто называемыми «отеками» . [63]
Родственные термины часто встречаются в медицинской литературе, где существительные «опухание» и «опухание» (происходящие от прилагательного «опухший ») [64] являются современными медицинскими терминами, обозначающими неопухолевый отек. Этот тип отека чаще всего вызван воспалением, вызванным травмой, инфекцией и другими факторами. [ нужна цитата ]
Однако опухоли могут быть вызваны и другими причинами, а не чрезмерным ростом неопластических клеток. Кисты (например, кисты сальных желез) также называют опухолями, даже если они не содержат неопластических клеток. Это стандартная терминология в сфере медицинских счетов (особенно при выставлении счетов за новообразование, патология которого еще не определена). [ нужна цитата ]