Транспортеры моноаминов ( MAT ) представляют собой белки , которые функционируют как интегральные переносчики плазматической мембраны , регулируя концентрацию внеклеточных нейромедиаторов моноаминов . Три основных класса — это переносчики серотонина (SERT), переносчики дофамина (DAT) и переносчики норадреналина (NET), которые отвечают за обратный захват связанных с ними аминных нейротрансмиттеров ( серотонина , дофамина и норадреналина ). MAT расположены сразу за синаптической щелью (перисинаптически), транспортируя избыток моноаминового трансмиттера из синаптической щели обратно в цитоплазму пресинаптического нейрона. [1] Регуляция MAT обычно происходит посредством фосфорилирования белков и посттрансляционной модификации . [2] Из-за своей значимости в передаче сигналов нейронов, MAT обычно ассоциируются с лекарствами , используемыми для лечения психических расстройств , а также с рекреационными наркотиками . Соединения, воздействующие на МАТ, варьируются от таких лекарств, как широкий спектр трициклических антидепрессантов , селективных ингибиторов обратного захвата серотонина , таких как флуоксетин (Прозак), до стимулирующих лекарств, таких как метилфенидат (риталин) и амфетамин во многих его формах (аддералл, декседрин) и производные метамфетамина (дезоксин). ) и лиздексамфетамин (Вивансе). Кроме того, такие наркотики, как МДМА [3] («экстази», «молли») и природные алкалоиды, такие как кокаин, частично оказывают свое действие за счет взаимодействия с МАТ, блокируя транспортеры, которые удаляют дофамин, серотонин и другие нейротрансмиттеры из организма. синапс. [1] [4]
Существует несколько различных переносчиков моноаминов, расположенных вдоль плазматической мембраны , каждый из которых принадлежит к семейству Na + /Cl -- зависимых субстрат-специфичных переносчиков нейрональных мембран. [2]
DAT отвечает за Na + /Cl -- зависимый обратный захват внеклеточного дофамина (DA). [2] DAT можно обнаружить в центральной нервной системе (ЦНС), где они локализуются в черной субстанции и вентральной покрышке (VTA). ДАТ также обнаруживаются в периферической нервной системе ( ПНС ), где они локализуются в желудке, поджелудочной железе, а также в лимфоцитах . [2] С регуляцией DAT связаны различные киназы , включая PKA , PKC , PI-3K , ERK1 , ERK2 , Akt , CaMKII , CDK5 и MAPK . [2]
NET отвечает за Na + /Cl - зависимый обратный захват внеклеточного норадреналина (NE). [2] NET также может повторно захватывать внеклеточный DA. В ЦНС NET локализуется в дендритах и аксонах, обнаруженных как в гиппокампе , так и в коре головного мозга. На периферии НЭО можно обнаружить в симпатических периферических нейронах, мозговом веществе надпочечников , легких, плаценте и семявыносящих протоках . [1] [2] Регуляция NET связана с МАРК , инсулином , ПКС и ангиотензином II . [2]
SERT отвечает за обратный захват внеклеточного серотонина (5-НТ) в Na + /Cl -- зависимом процессе. [2] В ЦНС SERT локализуется в коре головного мозга , областях CA1 и CA3 гиппокампа, а также в срединном и дорсальном ядрах шва . В ПНС SERT локализуется в кишечном тракте, надпочечниках , плаценте, легких и тромбоцитах. [1] [2] Экспрессия SERT в тромбоцитах используется как средство повторного получения 5-НТ из внеклеточной среды, а затем используется для активации тромбоцитов. Регуляция SERT связана с острым истощением внутриклеточного Ca Na 2+ , ингибированием кальмодулина , CaMKII, Src , киназы p38 MAP , PKC и активацией NOS / cGMP . [2]
Транспортеры моноаминов являются членами группы Na + /Cl -- зависимых субстрат-специфичных мембранных транспортеров нейронов, принадлежащих к семейству генов SLC6. [5] MAT представляют собой крупные интегральные мембранные белки, состоящие из 12 трансмембранных доменов, соединенных внутриклеточными и внеклеточными петлями. Концы NH 2 и COOH белков MAT расположены в цитоплазме пресинаптических клеток. Все MAT содержат сайты фосфорилирования протеинкиназы с помощью цАМФ -зависимой протеинкиназы, протеинкиназы C (PKC) и Ca 2+ /кальмодулин-зависимой протеинкиназы. [2] [1]
МАТ отвечают за поглощение моноаминов путем последовательного связывания и совместного транспорта ионов Na + и Cl - . Градиент концентрации ионов, создаваемый Na + /K + АТФазой плазматической мембраны, обеспечивает движущую силу опосредованного транспортером захвата моноаминов. [1] [6] В случае NET и SERT один ион Na + и один ион Cl - транспортируются в клетку с помощью одного NE или 5-HT соответственно. В случае ДАТ вместе с одним ДА переносятся два иона Na + и один ион Cl- . Когда ионные градиенты изменяются (внеклеточный K + увеличивается или внеклеточный Na + или Cl - уменьшается), транспортеры могут функционировать в обратном направлении, что приводит к чистому оттоку субстратов и ионов из нейрона. [1]
Чтобы вернуться к внешней конформации, SERT требует транспорта внутриклеточного K + . Нет никаких доказательств того, что у других перевозчиков есть такое требование. [1]
Фосфорилирование играет ключевую роль в функции MAT. Когда SERT фосфорилируется PKC-зависимым путем, происходит интернализация SERT. Интернализация SERT снижает поглощение 5-НТ. [2] Подобные события фосфорилирования происходят в DAT и NET, снижая способность клеток транспортировать MA.
Считается, что переносчики моноаминов являются факторами ряда неврологических заболеваний из-за их роли в обратном захвате моноаминов дофамина, норадреналина и серотонина. Эти состояния включают СДВГ , депрессию , злоупотребление наркотиками , болезнь Паркинсона , шизофрению и синдром Туретта . Доказательства, подтверждающие это мнение, включают в себя то, что переносчики моноаминов, DAT, NET и SERT, являются важными местами-мишенями для терапевтических препаратов, используемых при лечении расстройств настроения. Некоторые препараты используются для лечения симптомов заболевания путем блокирования переносчиков моноаминов, что приводит к увеличению внеклеточных моноаминов. [7] Кроме того, было показано, что уровни переносчиков моноаминов изменяются при многих из этих психиатрических и неврологических состояний. Наконец, было высказано предположение, что полиморфные вариации генов-переносчиков моноаминов связаны с такими состояниями, как СДВГ и депрессия. [1]
Было замечено, что гиперактивность, невнимательность и импульсивность при СДВГ связаны с аномальной функцией и регуляцией DAT. Дофаминергическая гипофункция лобной коры и базальных ганглиев является нейробиологической особенностью, наблюдаемой при СДВГ. [8] Психостимуляторы , которые мощно ингибируют ДАТ, такие как метилфенидат и амфетамин , эффективны при лечении СДВГ. Метилфенидат (риталин) ингибирует как DAT, так и NET, что приводит к увеличению внеклеточного дофамина и норадреналина, которые могут легко связывать постсинаптические клетки. Метилфенидат действует как неселективный ингибитор обратного захвата DAT . [2] Метилфенидат не является ингибитором SERT. [8]
Было замечено, что патология депрессии связана с дисфункцией цепей моноаминовых нейротрансмиттеров в ЦНС, особенно серотонина и норадреналина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются наиболее широко используемыми антидепрессантами и включают флуоксетин (Прозак), циталопрам (Целекса) и флувоксамин (Лувокс). Эти препараты ингибируют обратный захват серотонина из внеклеточного пространства в синаптическое окончание путем избирательного ингибирования SERT. Недавно было замечено, что серотонин, норадреналин и дофамин могут быть вовлечены в депрессию. Поэтому такие препараты, как венлафаксин и пароксетин, используются в качестве эффективных антидепрессантов, избирательно ингибирующих как SERT, так и NET. [9] Трициклический антидепрессант дезипрамин представляет собой антидепрессант, который является относительно селективным ингибитором захвата NE. Исследования ингибирования NET коррелируют с антидепрессивной активностью. [10]
Регуляция NET связана с изменением передачи дофамина и поведением, подобным шизофрении. Нисоксетин является ингибитором NET и обращает вспять некоторые виды поведения, связанные с шизофренией. Деятельность NET регулирует равновесие NE, а также DA. Кроме того, для нормального клиренса ДА необходим функциональный ДАТ, что позволяет предположить, что дисфункция ДАТ может способствовать развитию шизофрении. [2]
DAT также является мишенью нескольких «блокаторов DAT», включая амфетамин и кокаин . Эти химические вещества ингибируют действие ДАТ и, в меньшей степени, других переносчиков моноаминов, но их действие опосредовано разными механизмами.
Транспортеры моноаминов являются установленными мишенями для многих фармакологических агентов, влияющих на функцию мозга, включая психостимуляторы кокаин и амфетамин . Кокаин и амфетамин используют разные механизмы, которые приводят к увеличению внеклеточных моноаминов за счет уменьшения обратного захвата. Психостимуляторы влияют в первую очередь на DAT, хотя наблюдается некоторое угнетение на SERT и NET. Значительное увеличение синаптического дофамина приводит к усилению стимуляции целевых нейронов, которые, как полагают, вызывают ощущение кокаина. [1]
Стимулирующий и эйфорический эффекты кокаина возникают, когда кокаин ингибирует обратный захват дофамина ДАТ, что приводит к увеличению внеклеточного дофамина. Тогда дофамин может легче связываться с нейронами, что приводит к чрезмерной стимуляции клеток. Кокаин является неселективным конкурентным ингибитором переносчиков моноаминов, механизм действия которого аналогичен механизму действия метилфенидата . Кокаин взаимодействует с DAT, SERT и NET, хотя поведенческие и усиливающие эффекты кокаина зависят от ингибирования DAT и увеличения внеклеточного дофамина. [1]
Напротив, амфетамин попадает в пресинаптический нейрон непосредственно через нейрональную мембрану или через переносчики моноаминов, конкурируя за обратный захват с нейротрансмиттерами. Оказавшись внутри, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость срабатывания постсинаптических рецепторов и запускает передачу сигналов протеинкиназы А и протеинкиназы С , что приводит к фосфорилированию транспортера. Затем фосфорилированные транспортеры либо действуют в обратном направлении, либо уходят в пресинаптический нейрон и прекращают транспорт. Когда амфетамин попадает в синаптические пузырьки через VMAT2, моноамины высвобождаются в цитозоль. [11] [12]
Исследования переносчиков моноаминов начались примерно пять десятилетий назад . ] с исследованиями Юлиуса Аксельрода по сетям. Аксельрод в конечном итоге получил Нобелевскую премию за это исследование, которое привело к открытию DAT и SERT, а также к последствиям, связанным с взаимодействием антидепрессантов и психостимуляторов с белками MAT. Со времени первых исследований Аксельрода понимание фармакологических и функциональных свойств белков MAT сыграло важную роль в открытии терапевтического лечения многих психических расстройств. [1] В 1990-х годах различные методы клонирования с использованием MAT позволили выяснить генетическую структуру этих белков. В 1991 году Сьюзен Амара и ее коллеги определили аминокислотную последовательность NET, обнаружив ее относительно большое сходство кодирования с последовательностью транспортера ГАМК . [1]
В настоящее время проводятся исследования, чтобы понять, как MAT функционируют и регулируются, изучая недавно открытые структурные и функциональные домены этих белков. [1] [13] За последнее десятилетие доступность целенаправленного разрушения генов-переносчиков моноаминов на животных моделях, а также подходы к визуализации in vivo продемонстрировали прогресс в исследованиях, связанных с психическими и двигательными расстройствами. [1] Продолжающиеся исследования пытаются выяснить, в какой степени киназные каскады, белки, взаимодействующие с транспортерами, и фосфорилирование способствуют регуляции MAT. [2]
Ниже приведены примеры препаратов, которые действуют напрямую, одновременно ингибируя два или более МАТ. Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина ( SNRI ) действуют, блокируя как SERT, так и NET. Ингибиторы тройного обратного захвата ( TRI ) действуют, одновременно блокируя DAT, NET и SERT. Большинство современных антидепрессантов действуют по принципу блокирования транспортеров обратного захвата. СИОЗС, такие как флуоксетин (прозак), и СИОЗСН, такие как венлафаксин, являются основными типами препаратов, назначаемых в первой линии лечения депрессии и тревоги.
{{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
СМИ, связанные с переносчиками моноаминов, на Викискладе?