stringtranslate.com

Прогероидные синдромы

Прогероидные синдромы ( ПС ) представляют собой группу редких генетических нарушений , которые имитируют физиологическое старение , в результате чего пострадавшие люди кажутся старше, чем они есть на самом деле. [1] [2] Термин «прогероидный синдром» не обязательно подразумевает прогерию ( синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда ), которая представляет собой особый тип прогероидного синдрома.

Прогероид означает «напоминающий преждевременное старение» — определение, которое может применяться к широкому спектру заболеваний. Семейная болезнь Альцгеймера и семейная болезнь Паркинсона — два хорошо известных заболевания ускоренного старения, которые чаще встречаются у пожилых людей. Они поражают только одну ткань и могут быть классифицированы как унимодальные прогероидные синдромы. Сегментарная прогерия, которую чаще ассоциируют с термином « прогероидный синдром», имеет тенденцию поражать несколько или все ткани, в то время как у пораженных людей проявляются только некоторые особенности, связанные со старением.

Все расстройства в этой группе считаются моногенными [3] , что означает, что они возникают в результате мутаций одного гена . Большинство известных ПС возникают в результате генетических мутаций, которые приводят либо к дефектам механизма репарации ДНК , либо к дефектам ламина A/C .

Примеры PS включают синдром Вернера (WS), синдром Блума (BS), синдром Ротмунда-Томсона (RTS), синдром Коккейна (CS), пигментную ксеродермию (XP), трихотиодистрофию (TTD), комбинированную пигментную ксеродермию - синдром Коккейна (XP- CS), рестриктивная дермопатия (RD) и синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). Люди с этими расстройствами, как правило, имеют уменьшенную продолжительность жизни. [3] Прогероидные синдромы широко изучались в области старения, регенерации , стволовых клеток и рака . Наиболее широко изученными из прогероидных синдромов являются синдром Вернера и прогерия Хатчинсона-Гилфорда, поскольку считается, что они больше всего напоминают естественное старение . [3]

Дефекты репарации ДНК

Одной из основных причин прогероидных синдромов являются генетические мутации , которые приводят к дефектам клеточных процессов, восстанавливающих ДНК . Теория старения, связанная с повреждением ДНК, предполагает, что старение является следствием накопления естественных повреждений ДНК . Накопленный ущерб может возникнуть в результате активных форм кислорода (АФК), химических реакций (например, с интеркалирующими агентами ), радиации , депуринации и дезаминирования . [ нужна цитата ]

Мутации в трех классах белков репарации ДНК, протеиноподобных хеликазах RecQ (RECQL), белках эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) и белках ядерной оболочки LMNA (ламинах) были связаны со следующими прогероидными синдромами :

PS, связанный с RecQ

RecQ — это семейство консервативных АТФ -зависимых геликаз , необходимых для восстановления ДНК и предотвращения вредной рекомбинации и геномной нестабильности . [4] ДНК-хеликазы — это ферменты, которые связываются с двухцепочечной ДНК и временно разделяют их. Это раскручивание необходимо для репликации генома во время митоза , но в контексте PS это необходимый этап восстановления поврежденной ДНК. Таким образом, ДНК-хеликазы, такие как RecQ, поддерживают целостность клетки, а дефекты этих хеликаз связаны с повышенной предрасположенностью к раку и фенотипами старения . [5] Таким образом, у людей с RecQ-ассоциированным PS наблюдается повышенный риск развития рака, [6] что вызвано геномной нестабильностью и повышенным уровнем мутаций. [7]

Существует пять генов, кодирующих RecQ у человека (RECQ1-5), а дефекты RECQL2/WRN, RECQL3/BLM и RECQL4 приводят к синдрому Вернера (WS), синдрому Блума (BS) и синдрому Ротмунда-Томсона (RTS) соответственно. . [4] [8] На клеточном уровне клетки больных людей обнаруживают хромосомные аномалии, геномную нестабильность и чувствительность к мутагенам . [7]

синдром Вернера

Синдром Вернера наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что оба родителя должны иметь дисфункциональный аллель, чтобы у человека развилось заболевание.

Синдром Вернера (СВ) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание. [9] [10] Глобальная заболеваемость составляет менее 1 на 100 000 живорождений, [9] хотя заболеваемость в Японии и Сардинии выше, где она поражает 1 на 20 000-40 000 и 1 на 50 000 соответственно. [11] [12] По состоянию на 2006 год во всем мире было зарегистрировано около 1300 случаев СВ. [3] Затронутые люди обычно растут и развиваются нормально до полового созревания , когда у них не наблюдается типичного подросткового скачка роста. Средний возраст постановки диагноза — двадцать четыре года. [13] Средний и средний возраст смерти составляют 47-48 и 54 года соответственно; [14] основной причиной смерти являются сердечно-сосудистые заболевания или рак. [3] [13]

У больных могут наблюдаться задержка роста, низкий рост, преждевременное поседение волос, выпадение волос , морщины , преждевременное старение лица, клювообразные носы , атрофия кожи (истощение) со склеродермоподобными поражениями , потеря жировых тканей , аномальное отложение жира, приводящее к худобе. ноги и руки, а также тяжелые язвы вокруг ахиллова сухожилия и лодыжек . Другие признаки включают изменение голоса: он становится слабым, хриплым или высоким; атрофия половых желез , приводящая к снижению фертильности ; двусторонняя катаракта (помутнение хрусталика); преждевременный атеросклероз (утолщение и потеря эластичности артерий); кальциноз (отложения кальция в кровеносных сосудах); атеросклероз (закупорка сосудов); диабет 2 типа ; потеря костной массы ; телеангиэктазия ; и злокачественные новообразования . [3] [9] Фактически, распространенность редких видов рака, таких как менингиомы , увеличивается у людей с синдромом Вернера. [15]

Примерно 90% людей с синдромом Вернера имеют любую мутацию в одноименном гене WRN , единственном гене, который в настоящее время связан с синдромом Вернера. [14] WRN кодирует белок WRNp, белок из 1432 аминокислот с центральным доменом, напоминающим членов геликаз RecQ. WRNp активен в раскручивании ДНК, что является этапом, необходимым для репарации ДНК и репликации ДНК . [10] [11] Поскольку функция WRNp зависит от ДНК, она функциональна только тогда, когда локализована в ядре.

Мутации, вызывающие синдром Вернера, происходят только в участках гена, кодирующих белок, а не в некодирующих участках. [16] Эти мутации могут иметь ряд эффектов. Они могут снизить стабильность транскрибируемой информационной РНК (мРНК), что увеличивает скорость их деградации. Чем меньше мРНК, тем меньше ее доступно для трансляции в белок WRNp. Мутации также могут приводить к укорочению (укорочению) белка WRNp, что приводит к потере его сигнальной последовательности ядерной локализации , которая обычно транспортирует его в ядро, где он может взаимодействовать с ДНК. Это приводит к снижению репарации ДНК. [16] Более того, мутировавшие белки с большей вероятностью подвергаются деградации, чем нормальный WRNp. [11] Помимо возникновения дефектов в репарации ДНК, его аберрантная ассоциация с р53 подавляет функцию р53, что приводит к снижению p53-зависимого апоптоза и увеличению выживаемости этих дисфункциональных клеток. [17]

Клетки пораженных людей имеют меньшую продолжительность жизни в культуре , [18] больше хромосомных разрывов и транслокаций [19] и обширные делеции. [20] Эти повреждения ДНК, хромосомные аберрации и мутации могут, в свою очередь, вызывать более независимые от RecQ фенотипы старения. [ нужна цитата ]

Синдром Блума

Синдром Блума (СБ) – очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание. [21] Уровень заболеваемости неизвестен, хотя известно, что он выше у людей еврейского происхождения ашкенази и составляет примерно 1 на 50 000. Примерно треть людей, страдающих BS, имеют еврейское происхождение ашкенази. [ нужна цитата ]

В реестре синдромов Блума или в рецензируемой медицинской литературе нет доказательств того, что СБ является прогероидным заболеванием, связанным с поздним старением. [ нужна цитация ] Однако это связано с ранним раком и диабетом взрослого типа, а также с синдромом Вернера, [ нужна цитация ] , который представляет собой прогероидный синдром, посредством мутации в геликазах RecQ. Эти ассоциации привели к предположению, что BS может быть связан со старением. К сожалению, средняя продолжительность жизни людей с синдромом Блума составляет 27 лет; следовательно, недостаточно информации, чтобы полностью исключить возможность того, что BS связан с некоторыми особенностями старения. [ нужна цитата ]

Люди с BS начинают свою жизнь с небольшим весом и ростом при рождении. Даже будучи взрослыми, они обычно остаются ниже 5 футов в высоту. [22] Лица с BS характеризуются низким весом и ростом, а также аномальными чертами лица, особенно длинным, узким лицом с маленькой нижней челюстью, большим носом и выступающими ушами. У большинства из них также развивается фоточувствительность , которая вызывает расширение кровеносных сосудов и покраснение кожи, которое обычно проявляется в виде «участка покрасневшей кожи в форме бабочки на носу и щеках». [23] Другие характеристики BS включают неспособность к обучению , повышенный риск развития диабета , гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). ГЭР может также привести к рецидивирующим инфекциям верхних дыхательных путей , ушей и легких в младенчестве. БС вызывает бесплодие у мужчин, снижение фертильности и раннюю менопаузу у женщин. Как и при любом PS, связанном с RecQ, люди с СБ имеют повышенный риск развития рака, часто более чем одного типа. [ нужна цитата ]

BS вызван мутациями в гене BLM, который кодирует белок синдрома Блума , хеликазу RecQ. [24] Эти мутации могут быть сдвигом рамки считывания , миссенс- , нонсенс- мутациями или мутациями других типов и могут вызывать делеции в генном продукте. [25] [26] Помимо геликазной активности, которая является общей для всех спиралей RecQ, она также предотвращает нежелательную гомологичную рекомбинацию . Во время репликации генома две копии ДНК, называемые сестринскими хроматидами , удерживаются вместе посредством структуры, называемой центромерой . В это время гомологичные (соответствующие) копии находятся в непосредственной физической близости друг к другу, что позволяет им «скрещиваться» и обмениваться генетической информацией — процесс, называемый гомологичной рекомбинацией . Дефектная гомологичная рекомбинация может вызвать мутацию и генетическую нестабильность. [27] Такая дефектная рекомбинация может создавать пробелы и разрывы в геноме и нарушать функцию генов, что может вызвать задержку роста, старение и повышенный риск развития рака. Он создает пробелы и разрывы в геноме и нарушает функцию генов, часто вызывая замедление роста, старение и повышенный риск развития рака. Белок синдрома Блума взаимодействует с другими белками, такими как топоизомераза IIIα и RMI2, [28] [29] [30] и подавляет незаконные события рекомбинации между последовательностями, которые отличаются от строгой гомологии, тем самым поддерживая стабильность генома. [27] У людей с СБ наблюдается мутация потери функции , что означает, что незаконная рекомбинация больше не подавляется, что приводит к более высокой частоте мутаций (~ в 10-100 раз выше нормы, в зависимости от типа клеток). [31] [32]

PS, связанный с белком NER

Эксцизионная репарация нуклеотидов представляет собой механизм репарации ДНК. Существует три пути эксцизионной репарации: эксцизионная репарация нуклеотидов (NER), эксцизионная репарация оснований (BER) и репарация несоответствия ДНК (MMR). При НЭР поврежденная цепь ДНК удаляется, а неповрежденная цепь сохраняется в качестве матрицы для формирования комплементарной последовательности с ДНК-полимеразой. ДНК-лигаза соединяет цепи вместе, образуя дцДНК. Существует два подпути NER, которые различаются только механизмом узнавания: глобальный геномный NER (GG-NER) и транскрипционно-связанный NER (TC-NER). [ нужна цитата ]

Дефекты пути NER связаны с прогероидными синдромами. В этом пути участвуют 28 генов. Лица с дефектами этих генов часто имеют дефекты развития и нейродегенерацию . У них также могут развиться CS, XP и TTD [33] , часто в сочетании друг с другом, как при комбинированном синдроме пигментной ксеродермии-Коккейна (XP-CS). [34] Варианты этих заболеваний, такие как синдром ДеСанктиса-Каччионе и церебро-окуло-фацио-скелетный синдром (COFS), также могут быть вызваны дефектами пути NER. Однако, в отличие от PS, связанного с RecQ, не у всех людей, страдающих этими заболеваниями, повышен риск развития рака. [3] Все эти расстройства могут быть вызваны мутациями в одном гене XPD, [35] [36] [37] [38] или в других генах. [39]

Синдром Кокейна

Синдром Коккейна (КС) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание. Выделяют три типа КС, различающиеся по тяжести и возрасту начала. Это происходит примерно с частотой 1 на 300 000–500 000 в США и Европе. [40] [41] Средний возраст смерти составляет ~ 12 лет, [42] хотя разные формы значительно различаются. У людей с формой расстройства типа I (или классической) симптомы обычно появляются в возрасте от одного до трех лет, а продолжительность жизни составляет от 20 до 40 лет. Синдром Коккейна II типа (CSB) протекает более тяжело: симптомы проявляются при рождении, и люди доживают примерно до 6–7 лет. [3] Тип III имеет самые легкие симптомы, впервые проявляется в более позднем детстве, [41] и причиной смерти часто является тяжелое поражение нервной системы и инфекции дыхательных путей. [43]

Лица с CS преждевременно стареют и демонстрируют тяжелую задержку роста, приводящую к низкому росту. У них маленькая голова (менее стандартного отклонения -3), [44] они не набирают вес и не развиваются . У них также наблюдается крайняя кожная фоточувствительность (чувствительность к солнечному свету), аномалии развития нервной системы и глухота, часто наблюдаются липоатрофия, атрофия кожи, тяжелый кариес , редкие волосы, отложения кальция в нейронах, катаракта, нейросенсорная потеря слуха, пигментная ретинопатия и аномалии костей. . Однако у них нет более высокого риска развития рака. [ нужна цитата ]

Известно, что типы I и II вызваны мутацией определенного гена. CSA вызван мутациями в перекрестно-комплементарном гене 8 ( ERCC8 ), который кодирует белок CSA. Считается, что эти мутации вызывают альтернативный сплайсинг пре-мРНК, что приводит к образованию аномального белка. [45] CSB вызван мутациями в гене ERCC6 , который кодирует белок CSB. [46] CSA и CSB участвуют в транскрипционно-связанном NER (TC-NER), который участвует в восстановлении ДНК; они убиквитинируют РНК-полимеразу II , останавливая ее прогресс, тем самым позволяя реализовать механизм TC-NER. [47] Убиквитинированная РНКП II затем диссоциирует и разрушается через протеасому . [48] ​​Мутации в ERCC8, ERCC6 или обоих означают, что ДНК больше не восстанавливается с помощью TC-NER, а накопление мутаций приводит к гибели клеток, что может способствовать появлению симптомов синдрома Коккейна. [41]

Пигментная ксеродерма

Восьмилетняя девочка из Гватемалы с пигментной ксеродермией. Детей с XP часто в разговорной речи называют «Детями ночи». [49]

Пигментная ксеродерма (XP) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, поражающее примерно одно заболевание на миллион в США и автохтонном населении Европы [40] , но с более высоким уровнем заболеваемости в Японии, Северной Африке и на Ближнем Востоке. [50] С 1874 по 1982 год было опубликовано 830 случаев. [51] Расстройство проявляется в младенчестве или раннем детстве.

Пигментная ксеродерма чаще всего поражает глаза и кожу. Лица с ХР имеют чрезвычайную чувствительность к свету в ультрафиолетовом диапазоне, начиная с возраста одного-двух лет [51] и вызывают солнечные ожоги , веснушки , сухость кожи и пигментацию после воздействия. [52] Когда глаз подвергается воздействию солнечного света, он становится раздраженным и налитым кровью , а роговица мутнеет. Около 30% заболевших также развивают неврологические нарушения, включая глухоту , плохую координацию, снижение интеллектуальных способностей, трудности с глотанием и разговором, а также судороги; эти эффекты имеют тенденцию постепенно ухудшаться с течением времени. У всех пострадавших людей риск развития рака кожи в 1000 раз выше : [53] у половины пораженного населения рак кожи развивается к 10 годам, обычно в областях, наиболее подверженных солнечному свету (например, лицо, голова или шея). [54] Также увеличивается риск возникновения других видов рака, таких как опухоли головного мозга , рак легких и рак глаз . [55]

Существует восемь типов XP (от XP-A до XP-G), а также вариантный тип (XP-V), все они классифицируются в зависимости от генетической причины. ХР может быть вызвана мутациями в любом из этих генов: DDB2 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , ERCC5 , XPA , XPC . Все эти гены участвуют в пути восстановления NER, который восстанавливает поврежденную ДНК. Вариантная форма, XP-V, вызвана мутациями в гене POLH , который, в отличие от остальных, не кодирует компоненты пути NER, но продуцирует ДНК-полимеразу, которая обеспечивает точный трансфузионный синтез повреждений ДНК, возникающих в результате УФ-излучения; его мутация приводит к общему увеличению УФ-зависимой мутации, что в конечном итоге вызывает симптомы ХР. [ нужна цитата ]

Трихотиодистрофия

Трихотиодистрофия (ТТД) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, симптомы которого охватывают несколько систем [56] и могут сильно различаться по степени тяжести. Уровень заболеваемости TTD оценивается в 1,2 на миллион в Западной Европе. [40] В более легких случаях волосы становятся редкими и ломкими, что происходит из-за недостатка серы , [57] элемента, входящего в состав матричных белков, придающих волосам прочность. [58] Более тяжелые случаи вызывают задержку развития, значительную умственную отсталость и рецидивирующую инфекцию; в наиболее тяжелых случаях смерть наступает в младенчестве или раннем детстве. [ нужна цитата ]

TTD также поражает мать больного ребенка во время беременности, когда у нее может возникнуть повышенное кровяное давление, вызванное беременностью, и развиться HELLP-синдром . Ребенок имеет высокий риск родиться преждевременно и будет иметь низкий вес при рождении . После рождения нормальный рост ребенка задерживается, что приводит к низкому росту.

Другие симптомы включают шелушение кожи , аномалии ногтей на руках и ногах, помутнение хрусталика глаза с рождения ( врожденная катаракта ), нарушение координации, аномалии глаз и скелета. Половина заболевших также испытывает светочувствительность к ультрафиолетовому излучению. [56]

TTD вызван мутациями в одном из трех генов: ERCC2 , ERCC3 или GTF2H5 , первые два из которых также связаны с пигментной ксеродермией. Однако у пациентов с ТТД не наблюдается более высокого риска развития рака кожи, в отличие от пациентов с ХР. [57] Три гена, связанные с TTD, кодируют XPB, XPD и p8/TTDA комплекса общего транскрипционного фактора IIH (TFIIH), [59] который участвует в репарации транскрипции и повреждений ДНК. Мутации в одном из этих генов вызывают снижение транскрипции генов, которые могут участвовать в развитии (включая развитие плаценты ) [60] и, таким образом, в некоторых случаях могут объяснять отставание интеллектуальных способностей; [57] эти мутации также приводят к снижению репарации ДНК, вызывая фоточувствительность. [57] [61]

Также существует форма ТТД без фоточувствительности, хотя ее механизм неясен. Ген MPLKIP ассоциирован с этой формой TTD, хотя на его долю приходится лишь 20% всех известных случаев нефоточувствительной формы TTD, а функция его генного продукта также неясна. Мутации в гене TTDN1 объясняют еще 10% нефоточувствительных TTD. [62] Функция генного продукта TTDN1 неизвестна, но половые органы людей с этой формой TTD часто не вырабатывают гормоны, это состояние известно как гипогонадизм . [62]

Дефекты в кондиционере Lamin

Ламин необходим на внутренней ядерной мембране, чтобы ядро ​​сохраняло свою форму. Мутации в LMNA вызывают дисфункцию ламина, и ядро ​​больше не может сохранять свою форму. Это приводит к неправильной локализации гетерохроматина, который обычно находится в непосредственной близости или вместе с ядерным матриксом, ядерным пузырькам и неправильной регуляции экспрессии генов.

[ нужна цитата ]

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и рестриктивная дермопатия (RD) — это два PS, вызванные дефектом ламина A/C, который кодируется геном LMNA . [63] [64] Ламин А является основным ядерным компонентом, который определяет форму и целостность ядра , действуя как каркасный белок , образующий нитевидную сеть, лежащую под внутренней ядерной оболочкой , мембраной, окружающей ядро.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда

Девушка с HGPS ( слева ). Это состояние вызвано дисфункцией ламина , который не способен поддерживать форму ядра ( нормальная вверху, аномальная внизу ).

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — чрезвычайно редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся преждевременным и ускоренным старением (~ в 7 раз превышающим нормальный показатель) [65] , начиная с детства. Он поражает 1 из примерно 4 миллионов новорожденных; в литературе было зарегистрировано более 130 случаев с момента первого описанного случая в 1886 году. [66] Средний возраст постановки диагноза составляет ~ 3 года, а средний возраст смерти - ~ 13 лет. Причиной смерти обычно является инфаркт миокарда, вызванный тяжелым отверждением артерий (артериосклероз). [67] В настоящее время лечения не существует. [68]

Люди с HGPS обычно кажутся нормальными при рождении, но их рост сильно задерживается, что приводит к низкому росту, очень низкой массе тела и задержке прорезывания зубов. Их пропорции лица/череп и черты лица ненормальны, характеризуются большими, чем обычно, глазами, тонким носом с крючком, тонкими губами, маленькими подбородком и челюстью ( микрогнатия ), торчащими ушами, волосами на голове, бровями и ресницами, выпадением волос. , большая голова , большой родничок и в целом выглядит постаревшим. Другие особенности включают изменения скелета (остеолиз, остеопороз), амиотрофию (истощение мышц), липодистрофию и атрофию кожи (потеря подкожной клетчатки и жира) со склеродерматозными очаговыми поражениями, тяжелым атеросклерозом и выступающими венами скальпа. [69] Однако уровень когнитивных функций, двигательных навыков и риск развития рака существенно не изменяются. [66]

HGPS вызывается спорадическими мутациями (не унаследованными от родителей) в гене LMNA , который кодирует ламин А. [63] [64] В частности, большинство HGPS вызывается доминантной, de novo , точечной мутацией p.G608G (GGC > ГГТ). [64] Эта мутация приводит к вступлению в действие сайта сплайсинга в экзоне 11 пре-мРНК, что приводит к удалению последних 150 пар оснований этого экзона и, следовательно, 50 аминокислот вблизи С -конца . [64] В результате образуется укороченный предшественник ламина А (он же прогерин или ламинАΔ50). [70]

После трансляции фарнезол добавляют к преламину А с помощью протеин-фарнезилтрансферазы ; это фарнезилирование важно для доставки ламина в ядерную оболочку, где он сохраняет свою целостность. Обычно ламин А распознается ZMPSTE24 (FACE1, металлопротеазой ) и расщепляется, удаляя фарнезол и несколько других аминокислот.

В укороченном предшественнике ламина А такое расщепление невозможно и преламин А не может созреть. Когда укороченный преламин А локализуется в ядерной оболочке, он не обрабатывается и не накапливается, [71] что приводит к «дольчатости ядерной оболочки, утолщению ядерной пластинки, потере периферического гетерохроматина и скоплению ядерных пор». В результате ядро ​​теряет свою форму и целостность. [72] Преламин А также сохраняет фарнезильный и метильный фрагмент на своем С-концевом цистеиновом остатке, обеспечивая их постоянную локализацию на мембране. Когда это фарнезилирование предотвращается с помощью ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI), аномалии формы ядра значительно уменьшаются. [71] [73]

HGPS считается аутосомно-доминантным, что означает, что для образования этого фенотипа необходимо мутировать только одну из двух копий гена LMNA . Поскольку фенотип обусловлен накоплением усеченного преламина А, достаточно мутации только в одном из двух генов. [72] По крайней мере 16. Было показано, что другие мутации в ламине A/C, [74] [75] или дефекты гена ZMPSTE24 , [76] вызывают HGPS и другие симптомы, подобные прогерии, хотя они менее изучены.

Восстановление двухцепочечных разрывов ДНК может происходить посредством одного из двух процессов: негомологичного соединения концов (NHEJ) или гомологичной рекомбинации (HR). Ламины А-типа способствуют генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в NHEJ и HR. [77] Мышиные клетки, дефицитные для созревания преламина А, демонстрируют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации, а также повышенную чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. [78] При HGPS неспособность адекватно восстанавливать повреждения ДНК из-за дефектного ламина А-типа может вызывать аспекты преждевременного старения (см. Теорию старения, связанную с повреждением ДНК ).

Рестриктивная дермопатия

Рестриктивная дермопатия (РД), также называемая синдромом плотной контрактуры кожи, представляет собой редкий летальный аутосомно-рецессивный перинатальный генодерматоз . [79] Двумя известными причинами РЗ являются мутации в гене LMNA , которые приводят к выработке укороченного предшественника преламина А, и вставки в ZMPSTE24 , которые приводят к преждевременному образованию стоп-кодона. [79]

У лиц с РЗ наблюдается задержка роста, начиная с матки , плотная и жесткая кожа с эрозиями, выраженная поверхностная сосудистая сеть и эпидермальный гиперкератоз , аномальные черты лица (маленький рот, небольшой зажатый нос и микрогнатия), редкие или отсутствующие ресницы и брови, дефекты минерализации черепа, тонкие диспластические ключицы, гипоплазия легких и множественные контрактуры суставов. Большинство больных умирают в матке или рождаются мертвыми, а живорожденные обычно умирают в течение недели. [ нужна цитата ]

Дефекты в FBN1

У пациентов с синдромом Марфана-прогероид-липодистрофии обычно наблюдается врожденная липодистрофия и неонатальный прогероидный вид. [80] [81] Иногда их называют неонатальным прогероидным синдромом , но этот термин является неправильным, поскольку они не демонстрируют ускоренного старения. [82] Это состояние вызвано мутациями вблизи 3'-конца гена FBN1 . [80] [81] [82] [83] [84] [85] [ чрезмерное цитирование ]

Распространенная причина преждевременного старения

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда, синдром Вернера и синдром Кокейна — три генетических заболевания, при которых у пациентов наблюдаются признаки преждевременного старения. Преждевременное старение также развивается на некоторых моделях животных, имеющих генетические изменения. [86] [87] Хотя пациенты с этими синдромами и животные модели с симптомами преждевременного старения имеют различное генетическое происхождение, все они имеют аномальные структуры тканей/органов в результате дефектного развития. Теория старения из-за неправильного восстановления и накопления [88] [89] предполагает, что аномалия структуры ткани является общей точкой между преждевременным старением и нормальным старением. [90] Преждевременное старение является результатом неправильной конструкции во время развития в результате генных мутаций, тогда как нормальное старение является результатом накопления неправильных ремонтов, необходимых для выживания организма. Таким образом, процесс развития и процесс старения связаны с неправильным построением и неправильным переустройством (неправильным восстановлением) структуры организма. [ нужна цитата ]

Неизвестные причины

Синдром Видемана-Раутенштрауха

Синдром Видемана-Раутенштрауха (WR) , также известный как неонатальный прогероидный синдром [91] ,представляет собой аутосомно-рецессивный прогероидный синдром. Зарегистрировано более 30 случаев. [92] Большинство пострадавших умирают к семимесячному возрасту, но некоторые доживают до подросткового возраста.

WR связан с нарушениями созревания костей, а также метаболизма липидов и гормонов. [93] У больных наблюдается задержка внутриутробного и постнатального развития, что приводит к низкому росту и старению с рождения. У них наблюдаются физические отклонения, включая большую голову (макроцефалия), редкие волосы, выступающие вены на черепе, загнутые внутрь веки , расширенные передние роднички, впалые щеки (гипоплазия скул), общую потерю подкожной жировой ткани , задержку прорезывания зубов, аномальные волосы. рисунок , крючковатый нос, умственная отсталость от легкой до тяжелой степени и дисморфизм . [94]

Причина WR неизвестна, хотя возможны дефекты репарации ДНК. [92]

Синдром Ротмунда-Томсона

Классифицируется как аутосомно-рецессивный дефект, но патология еще недостаточно изучена.

Рак

Некоторые сегментарные прогероидные синдромы, такие как синдром Вернера (WS), синдром Блума (BS), синдромы Ротмунда-Томсона (RTS) и комбинированный синдром пигментной ксеродермии-Коккейна (XP-CS), связаны с повышенным риском развития рака в пострадавшее лицо; двумя исключениями являются прогерия Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) и синдром Кокейна. [95]

Модели животных

На животных моделях прогероидных синдромов ранние наблюдения выявили нарушения общей функции митохондрий, [96, 97] передачи сигнала между мембранными рецепторами , [98] и ядерными регуляторными белками .

Другой

Изменения липидного и углеводного обмена, расстройство триплетных повторов (миотоническая дистрофия) и идиопатическое расстройство.

Общество и популярная культура

Люди

Хейли Окинс была английской девушкой с классической прогерией , известной своими усилиями по распространению информации об этом заболевании. О ней рассказали в СМИ. [99]

Лиззи Веласкес — американский мотивационный оратор , у которой синдром, напоминающий прогерию, хотя точная природа неясна; сейчас считается, что это форма неонатального прогероидного синдрома. [100] Веласкес является сторонником борьбы с издевательствами. [101] [102]

Йеспер Соренсен широко известен в Дании как единственный ребенок в Дании и Скандинавии с прогерией (по состоянию на 2008 год). [103] Его известность пришла после показа в 2008 году на телеканале TV 2 документального фильма о Соренсене. [104]

Литература и театр

В рассказе Ф. Скотта Фицджеральда 1922 года «Загадочная история Бенджамина Баттона» рассказывается о мальчике, который родился с внешностью 70-летнего человека и стареет задом наперед. Считается, что этот рассказ вдохновлен прогерией. [105] Описание вымышленной семьи Смоллвидов в « Холодном доме » Чарльза Диккенса предполагает, что у персонажей была прогерия. [106] Кристофер Сноу, главный герой трилогии Дина Кунца « Лунная бухта» , страдает пигментной ксеродермией, как и Люк из романа Скарлетт Томас «Выход в свет » 2002 года . В визуальном романе Chaos;Head персонаж Сёгун в конечном итоге умирает от прогероидного синдрома, а в его продолжении Chaos;Child больше персонажей заболевают тем же вымышленным прогероидным синдромом, который к тому времени называется синдромом ребенка хаоса. В пьесе Дэвида Линдси-Абэра «Кимберли Акимбо» 2000 года и одноименной адаптации, получившей премию «Тони» за лучший мюзикл , главная героиня, Кимберли Левако, страдает неназванным состоянием, похожим на прогерию .

Фильм

«Паа» — индийский комедийно-драматический фильм 2009 года, в котором главный герой Ауро ( Амитабх Баччан ) страдает прогерией. «Джек» — американский комедийно-драматический фильм 1996 года, в котором главный герой (изображаемый Робином Уильямсом ) страдает синдромом Вернера. В японском фильме 2006 года «Тайю-но Ута» показана Каору Амане (в исполнении Юи ), 16-летняя девочка, страдающая пигментной ксеродермией.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Синха, Джитендра Кумар; Гош, Шампа; Рагхунатх, Манчала (май 2014 г.). «Прогерия: редкое генетическое заболевание преждевременного старения». Индийский J Med Res . 139 (5): 667–74. ПМК  4140030 . ПМИД  25027075.
  2. ^ Гордон, Лесли Б.; Цао, Кан; Коллинз, Фрэнсис С. (2012). «Прогерия: трансляционные идеи клеточной биологии». J Клеточная Биол . 199 (1): 9–13. дои : 10.1083/jcb.201207072. ПМЦ 3461511 . ПМИД  23027899. 
  3. ^ abcdefgh Наварро, CL; Кау, П; Леви, Н. (2006). «Молекулярные основы прогероидных синдромов». Молекулярная генетика человека . 15 Спецификация № 2: R151–61. дои : 10.1093/hmg/ddl214 . ПМИД  16987878.
  4. ^ аб Канеко, Х; Фукао, Т; Кондо, Н. (2004). «Функция семейства генов геликаз RecQ (особенно BLM) в рекомбинации и соединении ДНК». Достижения биофизики . 38 (Завершено): 45–64. дои : 10.1016/S0065-227X(04)80061-3. ПМИД  15493327.
  5. ^ Мохагех, П; Хиксон, ID (2001). «Дефицит ДНК-хеликазы, связанный с предрасположенностью к раку и нарушениями преждевременного старения». Молекулярная генетика человека . 10 (7): 741–6. дои : 10.1093/hmg/10.7.741 . ПМИД  11257107.
  6. ^ Гуд, Эл.; Ульрих, CM; Поттер, доктор юридических наук (2002). «Полиморфизмы генов репарации ДНК и связь с риском рака». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 11 (12): 1513–30. ПМИД  12496039.
  7. ^ Аб Оуян, KJ; Ву, LL; Эллис, Н.А. (2008). «Гомологичная рекомбинация и поддержание целостности генома: рак и старение через призму геликаз RecQ человека». Механизмы старения и развития . 129 (7–8): 425–40. дои : 10.1016/j.mad.2008.03.003. PMID  18430459. S2CID  6804631.
  8. ^ Ханада, К.; Хиксон, ID (2007). «Молекулярная генетика нарушений геликазы RecQ». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (17): 2306–22. doi : 10.1007/s00018-007-7121-z. PMID  17571213. S2CID  29287970.
  9. ^ abc Хэсти, П.; Кампизи, Дж; Хоймейкерс, Дж; Ван Стиг, Х; Видж, Дж (2003). «Старение и поддержание генома: уроки мыши?». Наука . 299 (5611): 1355–9. дои : 10.1126/science.1079161. PMID  12610296. S2CID  840477.
  10. ^ Аб Грей, Мэтью Д.; Шен, Цзян-Чэн; Камат-Лёб, Ашвини С.; Бланк, А.; Софер, Брайс Л.; Мартин, Джордж М.; Осима, Джунко; Леб, Лоуренс А. (1997). «Белок синдрома Вернера представляет собой ДНК-геликазу». Природная генетика . 17 (1): 100–3. дои : 10.1038/ng0997-100. PMID  9288107. S2CID  20587915.
  11. ^ abc «Синдром Вернера». Домашний справочник по генетике . Проверено 18 марта 2013 г.
  12. ^ Масала, М.В.; Скапатиччи, С; Оливьери, К; Пиродда, С; Монтесу, Массачусетс; Куккуру, Массачусетс; Прунедду, С; Данесино, К; и другие. (2007). «Эпидемиология и клинические аспекты синдрома Вернера на Северной Сардинии: описание кластера». Европейский журнал дерматологии . 17 (3): 213–6. doi :10.1684/ejd.2007.0155 (неактивен 31 января 2024 г.). ПМИД  17478382.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка )
  13. ^ Аб Эпштейн, CJ; Мартин, генеральный менеджер; Шульц, Алабама; Мотульский, А.Г. (1966). «Синдром Вернера: обзор его симптоматики, естественного течения, патологических особенностей, генетики и связи с естественным процессом старения». Лекарство . 45 (3): 177–221. дои : 10.1097/00005792-196605000-00001 . ПМИД  5327241.
  14. ^ аб Осима Дж., Мартин ГМ, Хисама FM. Синдром Вернера. 2 декабря 2002 г. [Обновлено 13 декабря 2012 г.]. В: Пагон Р.А., Берд Т.Д., Долан Ч.Р. и др., редакторы. GeneReviews™ [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/.
  15. ^ Гото, М; Миллер, RW; Исикава, Ю; Сугано, Х (1996). «Превышение редких видов рака при синдроме Вернера (прогерия взрослых)». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 5 (4): 239–46. ПМИД  8722214.
  16. ^ Аб Хуан, С; Ли, Л; Хэнсон, Северная Каролина; Ленартс, К; Хен, Х; Пут, М; Рубин, CD; Чен, Д.Ф.; и другие. (2006). «Спектр мутаций WRN у пациентов с синдромом Вернера». Человеческая мутация . 27 (6): 558–67. дои : 10.1002/humu.20337. ПМК 1868417 . ПМИД  16673358. 
  17. ^ Спилларе, EA; Роблес, А.И.; Ван, XW; Шен, JC; Ю, CE; Шелленберг, Грузия; Харрис, CC (1999). «P53-опосредованный апоптоз ослаблен в клетках синдрома Вернера». Гены и развитие . 13 (11): 1355–60. дои : 10.1101/gad.13.11.1355. ПМК 316776 . ПМИД  10364153. 
  18. ^ Мартин, генеральный директор; Спраг, Калифорния; Эпштейн, CJ (1970). «Репликативная продолжительность жизни культивируемых клеток человека. Влияние возраста, ткани и генотипа донора». Лабораторное исследование . 23 (1): 86–92. ПМИД  5431223.
  19. ^ Солк, Д; Ау, К; Хен, Х; Мартин, генеральный менеджер (1981). «Цитогенетика культивированных фибробластов кожи при синдроме Вернера: пестрый транслокационный мозаицизм». Цитогенетика и клеточная генетика . 30 (2): 92–107. дои : 10.1159/000131596. ПМИД  7273860.
  20. ^ Фукучи, К; Мартин, генеральный менеджер; Моннат-младший, Р.Дж. (1989). «Мутаторный фенотип синдрома Вернера характеризуется обширными делециями». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (15): 5893–7. Бибкод : 1989PNAS...86.5893F. дои : 10.1073/pnas.86.15.5893 . ПМК 297737 . ПМИД  2762303. 
  21. ^ Кароу, Дж. К.; Константину, А; Ли, Дж.Л.; Вест, Южная Каролина; Хиксон, ID (2000). «Продукт гена синдрома Блума способствует миграции ветвей соединений Холлидея». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (12): 6504–8. Бибкод : 2000PNAS...97.6504K. дои : 10.1073/pnas.100448097 . ЧВК 18638 . ПМИД  10823897. 
  22. ^ «Синдром Блума». Домашний справочник по генетике . Бетесда, Мэриленд: Национальная медицинская библиотека США, подразделение Национальных институтов здравоохранения. 27 октября 2014 года . Проверено 4 ноября 2014 г.
  23. ^ «Синдром Блума». Домашний справочник по генетике . Проверено 18 марта 2013 г.
  24. ^ Чеок, CF; Бахрати, Чехия; Чан, КЛ; Ральф, К; Ву, Л; Хиксон, ID (2005). «Роль геликазы синдрома Блума в поддержании стабильности генома» (PDF) . Труды Биохимического общества . 33 (Часть 6): 1456–9. дои : 10.1042/BST20051456. ПМИД  16246145.
  25. ^ Герман, Дж; Санс, ММ; Чоччи, С; Да, ТЗ; Эллис, Н.А. (2007). «Вызывающие синдром мутации гена BLM у лиц, внесенных в реестр синдромов Блума». Человеческая мутация . 28 (8): 743–53. дои : 10.1002/humu.20501 . PMID  17407155. S2CID  44382072.
  26. ^ Амор-Гере, М; Дюбуа-д'Энгиен, К; Лауже, А; Онклерк-Делик, Р.; Баракат, А; Чадли, Э; Бусфиха, А.А.; Бенжеллон, М; и другие. (2008). «Три новые мутации гена BLM, связанные с синдромом Блума». Генетическое тестирование . 12 (2): 257–61. дои : 10.1089/gte.2007.0119. ПМИД  18471088.
  27. ^ Аб Ван Ю, Ли С, Смит К, Уолдман BC, Уолдман А.С. (2016). «Внутрихромосомная рекомбинация между сильно разошедшимися последовательностями ДНК возможна в клетках человека, дефицитных по геликазе Блума». Восстановление ДНК (Амст.) . 41 : 73–84. дои : 10.1016/j.dnarep.2016.03.005 . ПМИД  27100209.
  28. ^ Сюй, Д; Го, Р; Собек, А; Бахрати, Чехия; Ян, Дж; Эномото, Т; Браун, GW; Хоатлин, Мэн; и другие. (2008). «RMI, новый OB-фолдный комплекс, необходимый белку синдрома Блума для поддержания стабильности генома». Гены и развитие . 22 (20): 2843–55. дои : 10.1101/gad.1708608. ПМК 2569887 . ПМИД  18923082. 
  29. ^ Сингх, TR; Али, AM; Бусыгина, В; Рейнард, С; Фан, Вопрос; Ду, CH; Андреассен, PR; Сун, П; и другие. (2008). «BLAP18 / RMI2, новый белок, содержащий OB-складку, является важным компонентом диссольвасомы геликазы Блума и двойного соединения Холлидея». Гены и развитие . 22 (20): 2856–68. дои : 10.1101/gad.1725108. ПМК 2569884 . ПМИД  18923083. 
  30. ^ Лю, Ю; Вест, Южная Каролина (2008). «Усложнение комплекса синдрома Блума». Гены и развитие . 22 (20): 2737–42. дои : 10.1101/gad.1732808. ПМЦ 2751278 . ПМИД  18923071. 
  31. ^ Ланглуа, Р.Г.; Бигби, Вашингтон; Дженсен, Р.Х.; Герман, Дж (1989). «Доказательства увеличения мутаций in vivo и соматической рекомбинации при синдроме Блума». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (2): 670–4. Бибкод : 1989PNAS...86..670L. дои : 10.1073/pnas.86.2.670 . ПМЦ 286535 . ПМИД  2911598. 
  32. ^ Кусуноки, Ю; Хаяши, Т; Хираи, Ю; Кусиро, Дж; Тацуми, К; Курихара, Т; Згал, М; Камун, MR; и другие. (1994). «Увеличенная скорость спонтанной митотической рекомбинации в Т-лимфоцитах у пациента с синдромом Блума с использованием проточно-цитометрического анализа в локусе HLA-A». Японский журнал исследований рака . 85 (6): 610–8. doi :10.1111/j.1349-7006.1994.tb02403.x. ПМЦ 5919530 . ПМИД  8063614. 
  33. ^ Кливер, Дж. Э.; Лам, ET; Ревет, я (2009). «Нарушения эксцизионной репарации нуклеотидов: генетическая и молекулярная основа гетерогенности». Обзоры природы Генетика . 10 (11): 756–68. дои : 10.1038/nrg2663. PMID  19809470. S2CID  2211460.
  34. ^ Леманн, Арканзас (2003). «Заболевания с недостаточностью репарации ДНК, пигментная ксеродермия, синдром Коккейна и трихотиодистрофия». Биохимия . 85 (11): 1101–11. дои : 10.1016/j.biochi.2003.09.010. ПМИД  14726016.
  35. ^ Грэм, Джон М.; Аньяне-Йебоа, Кваме; Раамс, Аня; Аппельдорн, Эстер; Клейер, Вим Дж.; Гаррицен, Виктор Х.; Буш, Дэвид; Эдершейм, Терри Г.; и другие. (2001). «Церебро-окуло-фацио-скелетный синдром с дефектом эксцизии-восстановления нуклеотидов и мутированным геном XPD с пренатальной диагностикой при тройной беременности». Американский журнал генетики человека . 69 (2): 291–300. дои : 10.1086/321295. ПМЦ 1235303 . ПМИД  11443545. 
  36. ^ Кливер, Дж. Э.; Томпсон, Л.Х.; Ричардсон, А.С.; Штаты, JC (1999). «Краткий обзор мутаций заболеваний, чувствительных к УФ-излучению: пигментная ксеродерма, синдром Кокейна и трихотиодистрофия». Человеческая мутация . 14 (1): 9–22. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<9::AID-HUMU2>3.0.CO;2-6 . PMID  10447254. S2CID  24148589.
  37. ^ Бротон, Британская Колумбия; Бернебург, М; Фосетт, Х; Тейлор, EM; Арлетт, CF; Нардо, Т; Стефанини, М; Менефи, Э; и другие. (2001). «Два человека с признаками пигментной ксеродермии и трихотиодистрофии подчеркивают сложность клинических исходов мутаций в гене XPD». Молекулярная генетика человека . 10 (22): 2539–47. дои : 10.1093/hmg/10.22.2539 . ПМИД  11709541.
  38. ^ Леманн, Арканзас (2001). «Ген пигментной ксеродерма группы D (XPD): один ген, две функции, три заболевания». Гены и развитие . 15 (1): 15–23. дои : 10.1101/gad.859501 . ПМИД  11156600.
  39. ^ Андрессу, Джо; Хоймейкерс, JHJ (2005). «Транскрипционное восстановление и преждевременное старение». Мутационные исследования/Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза . 577 (1–2): 179–94. doi :10.1016/j.mrfmmm.2005.04.004. ПМИД  16009385.
  40. ^ abc Клейер, WJ; Лаугель, В; Бернебург, М; Нардо, Т; Фосетт, Х; Грачев А; Ясперс, штат Нью-Йорк; Сарасин, А; и другие. (2008). «Заболеваемость нарушениями репарации ДНК в Западной Европе: пигментная ксеродерма, синдром Кокейна и трихотиодистрофия». Восстановление ДНК . 7 (5): 744–50. дои : 10.1016/j.dnarep.2008.01.014. ПМИД  18329345.
  41. ^ abc «Синдром Коккейна». Домашний справочник по генетике . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США . Проверено 19 марта 2013 г.
  42. ^ Нэнс, Массачусетс; Берри, Ю.А. (1992). «Синдром Коккейна: обзор 140 случаев». Американский журнал медицинской генетики . 42 (1): 68–84. дои : 10.1002/ajmg.1320420115. ПМИД  1308368.
  43. ^ Андрессу, Джо; Хоймейкерс, Дж. Х. (2005). «Транскрипционное восстановление и преждевременное старение». Мутационные исследования . 577 (1–2): 179–94. doi :10.1016/j.mrfmmm.2005.04.004. ПМИД  16009385.
  44. ^ Паскье, Л; Лаугель, В; Лазаро, Л; Дольфус, Х; Журнель, Х; Эдери, П; Гольденберг, А; Мартин, Д; и другие. (2006). «Широкая клиническая изменчивость среди 13 новых случаев синдрома Коккейна, подтвержденных биохимическими анализами». Архив болезней в детстве . 91 (2): 178–82. дои : 10.1136/adc.2005.080473. ПМК 2082700 . ПМИД  16428367. 
  45. ^ Комацу, А; Сузуки, С; Инагаки, Т; Ямасита, К; Хасидзуме, К. (2004). «Родственник синдрома Кокейна, вызванного множественными вариантами сплайсинга гена CSA». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 128А (1): 67–71. doi : 10.1002/ajmg.a.30087. PMID  15211661. S2CID  39634500.
  46. ^ Брегман, Д.Б.; Халабан, Р; Ван Гул, Эй Джей; Хеннинг, Калифорния; Фридберг, ЕС; Уоррен, СЛ (1996). «Индуцированное УФ-излучением убиквитинирование РНК-полимеразы II: новая модификация, недостающая в клетках синдрома Коккейна». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (21): 11586–90. Бибкод : 1996PNAS...9311586B. дои : 10.1073/pnas.93.21.11586 . ПМЦ 38101 . ПМИД  8876179. 
  47. ^ Ли, К.-Б. (2002). «Связанное с транскрипцией и зависимое от повреждения ДНК убиквитинирование РНК-полимеразы II in vitro». Труды Национальной академии наук . 99 (7): 4239–4244. Бибкод : 2002PNAS...99.4239L. дои : 10.1073/pnas.072068399 . ПМЦ 123632 . ПМИД  11904382. 
  48. ^ Ян, LY; Цзян, Х; Рангел, К.М. (2003). «РНК-полимераза II, остановившаяся на матрице ДНК во время элонгации транскрипции, убиквитинируется, и это убиквитинирование способствует смещению комплекса элонгации». Международный журнал онкологии . 22 (3): 683–9. ПМИД  12579324.
  49. ^ Краткий обзор медицинской биохимии. Джон Уайли и сыновья . 28 ноября 2011 г. ISBN. 978-1118292402. Проверено 17 июня 2011 г. Пигментная ксеродерма — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое дефектной эндонуклеазой, специфичной к УФ-излучению. Пациенты с мутациями не способны восстанавливать повреждения ДНК, вызванные солнечным светом, и их называют «детьми ночи».
  50. ^ «Пигментная ксеродерма». Домашний справочник по генетике . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США . Проверено 20 марта 2013 г.
  51. ^ Аб Кремер, К.Х.; Ли, ММ; Скотто, Дж (1987). «Пигментная ксеродерма. Кожные, глазные и неврологические нарушения в 830 опубликованных случаях». Архив дерматологии . 123 (2): 241–50. дои : 10.1001/archderm.123.2.241. ПМИД  3545087.
  52. ^ Хенгге, UR; Эммерт, С. (2009). «Клинические особенности пигментной ксеродерма». Молекулярные механизмы пигментной ксеродерма . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 637. стр. 10–8. дои : 10.1007/978-0-387-09599-8_2. ISBN 978-0-387-09598-1. ПМИД  19181106.
  53. ^ Кремер, К.Х.; Патронас, Нью-Джерси; Шиффманн, Р; Брукс, BP; Тамура, Д; Диджованна, Джей-Джей (2007). «Пигментная ксеродерма, трихотиодистрофия и синдром Кокейна: сложные взаимоотношения генотипа и фенотипа». Нейронаука . 145 (4): 1388–96. doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.12.020. ПМК 2288663 . ПМИД  17276014. 
  54. ^ Кремер, К.Х.; Ли, ММ; Эндрюс, AD; Ламберт, WC (1994). «Роль солнечного света и восстановления ДНК при меланоме и немеланомном раке кожи. Парадигма пигментной ксеродерма». Архив дерматологии . 130 (8): 1018–21. дои : 10.1001/archderm.130.8.1018. ПМИД  8053698.
  55. ^ Кливер, Дж. Э. (2005). «Рак при пигментной ксеродерме и связанные с ним нарушения репарации ДНК». Обзоры природы. Рак . 5 (7): 564–73. дои : 10.1038/nrc1652. PMID  16069818. S2CID  7414610.
  56. ^ аб Фагри, С; Тамура, Д; Кремер, К.Х.; Диджиованна, Джей-Джей (2008). «Трихотиодистрофия: систематический обзор 112 опубликованных случаев характеризует широкий спектр клинических проявлений». Журнал медицинской генетики . 45 (10): 609–21. дои : 10.1136/jmg.2008.058743. ПМЦ 3459585 . ПМИД  18603627. 
  57. ^ abcd Итин, PH; Сарасин, А; Питтельков, MR (2001). «Трихотиодистрофия: обновленная информация о синдромах ломких волос из-за дефицита серы». Журнал Американской академии дерматологии . 44 (6): 891–920, викторина 921–4. дои : 10.1067/mjd.2001.114294. PMID  11369901. S2CID  26006150.
  58. ^ Рейс, П.Дж. (1992). «Вариации прочности шерстяных волокон. Обзор». Австралийский журнал сельскохозяйственных исследований . 43 (6): 1337. doi : 10.1071/AR9921337.
  59. ^ Хашимото, С; Эгли, Дж. М. (2009). «Взгляд на трихотиодистрофию с точки зрения молекулярной основы репарации ДНК / фактора транскрипции TFIIH». Молекулярная генетика человека . 18 (Р2): 224–30 Р. дои : 10.1093/hmg/ddp390 . ПМИД  19808800.
  60. ^ Мослехи, Р; Синьор, К; Тамура, Д; Миллс, Дж.Л.; Диджованна, Джей Джей; Такер, Массачусетс; Троендл, Дж; Уэда, Т; и другие. (2010). «Неблагоприятное влияние восстановления ДНК трихотиодистрофии и нарушения транскрипции генов на развитие плода человека». Клиническая генетика . 77 (4): 365–73. дои : 10.1111/j.1399-0004.2009.01336.x. ПМЦ 3463936 . ПМИД  20002457. 
  61. ^ Стефанини, М; Ботта, Э; Ланцафаме, М; Ориоли, Д. (2010). «Трихотиодистрофия: от основных механизмов к клиническим последствиям». Восстановление ДНК . 9 (1): 2–10. дои : 10.1016/j.dnarep.2009.10.005. ПМИД  19931493.
  62. ^ аб Морис-Пикар, Ф; Карио-Андре, М; Резвани, Х; Лакомб, Д; Сарасин, А; Тайеб, А (2009). «Новая клинико-генетическая классификация трихотиодистрофии». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 149А (9): 2020–30. дои : 10.1002/ajmg.a.32902 . PMID  19681155. S2CID  25663092.
  63. ^ аб Де Сандре-Джованноли, А.; Бернард, Р; Кау, П; Наварро, К; Амиэль, Дж; Боккаччо, я; Лионне, С; Стюарт, CL; и другие. (2003). «Ламин усечение в Хатчинсоне – Гилфорде Прогерии». Наука . 300 (5628): 2055. doi : 10.1126/science.1084125 . PMID  12702809. S2CID  33927803.
  64. ^ abcd Эрикссон, М; Браун, WT; Гордон, LB; Глинн, Миссури; Сингер, Дж; Скотт, Л; Эрдос, MR; Роббинс, CM; и другие. (2003). «Рекуррентные точечные мутации de novo в ламине вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Природа . 423 (6937): 293–8. Бибкод : 2003Natur.423..293E. дои : 10.1038/nature01629. hdl : 2027.42/62684 . ПМЦ 10540076 . PMID  12714972. S2CID  4420150. 
  65. ^ Коллинз, Фрэнсис. «Нам нужны лучшие лекарства – прямо сейчас». TED.com . Проверено 22 марта 2013 г.
  66. ^ ab «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Домашний справочник по генетике . Проверено 16 марта 2013 г.
  67. ^ Хеннекам, RC (2006). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: обзор фенотипа». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 140 (23): 2603–24. CiteSeerX 10.1.1.333.3746 . doi : 10.1002/ajmg.a.31346. PMID  16838330. S2CID  15692098. 
  68. ^ "Прогерия". МедлайнПлюс . Проверено 16 марта 2013 г.
  69. ^ Янсен, Т; Ромити, Р. (2000). «Детская прогерия (синдром Хатчинсона-Гилфорда), связанная со склеродермиоподобными поражениями и акроостеолизом: описание случая и краткий обзор литературы». Детская дерматология . 17 (4): 282–5. дои : 10.1046/j.1525-1470.2000.01775.x. PMID  10990576. S2CID  20739447.
  70. ^ Де Сандре-Джованноли, А; Бернард, Р; Кау, П; Наварро, К; Амиэль, Дж; Боккаччо, я; Лионне, С; Стюарт, CL; и другие. (2003). «Ламин - усечение в прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Наука . 300 (5628): 2055. doi : 10.1126/science.1084125 . PMID  12702809. S2CID  33927803.
  71. ^ аб Янг, С.Г.; Мета, М.; Ян, С.Х.; Фонг, LG (2006). «Преламин а фарнезилирование и прогероидные синдромы». Журнал биологической химии . 281 (52): 39741–5. дои : 10.1074/jbc.R600033200 . PMID  17090536. S2CID  27614400.
  72. ^ аб Голдман, РД; Шумейкер, ДК; Эрдос, MR; Эрикссон, М; Гольдман, А.Е.; Гордон, LB; Грюнбаум, Ю; Хуон, С; и другие. (2004). «Накопление мутантного ламина А вызывает прогрессивные изменения в ядерной архитектуре при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (24): 8963–8. Бибкод : 2004PNAS..101.8963G. дои : 10.1073/pnas.0402943101 . ПМК 428455 . ПМИД  15184648. 
  73. ^ Тот, Джи (2005). «Блокирование протеина фарнезилтрансферазы улучшает форму ядра фибробластов людей с прогероидными синдромами». Труды Национальной академии наук . 102 (36): 12873–12878. Бибкод : 2005PNAS..10212873T. дои : 10.1073/pnas.0505767102 . ПМЦ 1193538 . ПМИД  16129834. 
  74. ^ Броерс, Дж.Л.; Рамаекерс, ФК; Бонн, Г; Яу, РБ; Хатчисон, CJ (2006). «Ядерные ламины: ламинопатии и их роль в преждевременном старении». Физиологические обзоры . 86 (3): 967–1008. doi :10.1152/physrev.00047.2005. PMID  16816143. S2CID  5609417.
  75. ^ Верстратен, В.Л.; Броерс, Дж.Л.; Ван Стинсел, Массачусетс; Зинн-Джастин, С; Рамаекерс, ФК; Стейлен, премьер-министр; Кампс, М; Куиджперс, Х.Дж.; и другие. (2006). «Комплексная гетерозиготность по мутациям в LMNA вызывает синдром прогерии без накопления преламина». Молекулярная генетика человека . 15 (16): 2509–22. дои : 10.1093/hmg/ddl172 . ПМИД  16825282.
  76. ^ Мазереу-Отье, Дж; Уилсон, LC; Мохаммед, С; Смоллвуд, Д; Шеклтон, С; Атертон, диджей; Харпер, Дж.И. (2007). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: клинические данные у трех пациентов, несущих мутацию G608G в LMNA, и обзор литературы». Британский журнал дерматологии . 156 (6): 1308–14. дои : 10.1111/j.1365-2133.2007.07897.x. PMID  17459035. S2CID  25944330.
  77. ^ Редвуд AB, Перкинс С.М., Вандервал Р.П., Фэн З., Биль К.Дж., Гонсалес-Суарес И., Моргадо-Паласин Л., Ши В., Сейдж Дж., Роти-Роти Дж.Л., Стюарт КЛ., Чжан Дж., Гонсало С. (2011). «Двойная роль ламинов А-типа в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК». Клеточный цикл . 10 (15): 2549–60. дои : 10.4161/cc.10.15.16531. ПМК 3180193 . ПМИД  21701264. 
  78. ^ Лю Б, Ван Дж, Чан КМ, Цзя ВМ, Дэн В, Гуань Х, Хуан Дж. Д., Ли К. М., Чау П. И., Чен Дж., Пей Д., Пендас AM, Кадиньянос Дж., Лопес-Отин С, Це ХФ, Хатчисон С. , Чен Дж., Цао Ю, Чеа К.С., Трюггвасон К., Чжоу З (2005). «Геномная нестабильность при преждевременном старении, вызванном ламинопатией». Нат. Мед . 11 (7): 780–5. дои : 10.1038/нм1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  79. ^ аб Наварро, CL; Де Сандре-Джованноли, А; Бернард, Р; Боккаччо, я; Бойер, А; Женевьева, Д; Хадж-Рабия, С; Гауди-Маркест, К; и другие. (2004). «Дефекты ламина a и ZMPSTE24 (FACE-1) вызывают ядерную дезорганизацию и идентифицируют рестриктивную дермопатию как летальную неонатальную ламинопатию». Молекулярная генетика человека . 13 (20): 2493–503. дои : 10.1093/hmg/ddh265 . ПМИД  15317753.
  80. ^ ab Грауль-Нейманн Л.М., Киениц Т., Робинсон П.Н., Баасанджав С., Каров Б., Гиллесен-Кесбах Г., Фахсольд Р., Шмидт Х., Хоффманн К., Пассарж Е (2010). «Синдром Марфана с неонатальной прогероидной липодистрофией, связанной с новой мутацией сдвига рамки считывания на 3-м конце гена FBN1». Являюсь. Дж. Мед. Жене . 152А (11): 2749–2755. doi : 10.1002/ajmg.a.33690. PMID  20979188. S2CID  26408208.
  81. ^ ab Такенучи Т., Хида М., Сакамото Ю., Тории С., Косаки Р., Такахаши Т., Косаки К. (2013). «Тяжелая врожденная липодистрофия и прогероидный вид: мутация в предпоследнем экзоне FBN1, вызывающая узнаваемый фенотип». Являюсь. Дж. Мед. Жене. А.​ 161А (12): 3057–62. doi : 10.1002/ajmg.a.36157. PMID  24039054. S2CID  22797418.
  82. ^ ab Ромер С, Дюрршмид С, Бурна Дж, Констебль П, Джайн М, Ся Ф, Саха ПК, Дель Солар М, Чжу Б, Йорк Б, Саркар П, Рендон Д.А., Габер М.В., ЛеМэр С.А., Козелли Дж.С., Милевич Д.М. , Саттон В.Р., Бьютт Н.Ф., Мур Д.Д., Чопра А.Р. (апрель 2016 г.). «Аспросин, глюкогенный белковый гормон, индуцированный натощак». Клетка . 165 (3): 566–79. дои : 10.1016/j.cell.2016.02.063. ПМЦ 4852710 . ПМИД  27087445. 
  83. ^ Гарг А, Син С (2014). «Гетерозиготные мутации FBN1 de novo в крайней С-концевой области вызывают прогероидную фибриллинопатию». Являюсь. Дж. Мед. Жене. А.​ 164А (5): 1341–5. doi : 10.1002/ajmg.a.36449. ПМЦ 7597435 . PMID  24665001. S2CID  42280802. 
  84. ^ Жакине А, Верлос А, Каллеварт Б, Корманс С, Коук П, Де Паепе А, Корнак У, Лебрен Ф, Ломбре Дж, Пьерар Дж., Робинсон П.Н., Симоэнс С., Ван Малдергем Л., Дебре Ф.Г. (2014). «Неонатальный прогероидный вариант синдрома Марфана с врожденной липодистрофией возникает в результате мутаций на 3'-конце гена FBN1». Евро. Дж. Мед. Жене . 57 (5): 230–234. дои :10.1016/j.ejmg.2014.02.012. ПМИД  24613577.
  85. ^ «Запись OMIM - № 616914 - СИНДРОМ ЛИПОДИСТРОФИИ МАРФАНА; MFLS» . omim.org . Проверено 6 декабря 2016 г.
  86. ^ Хираи, М; Обаяши, Т; Хоригучи, М (2007). «Фибулин-5/DANCE обладает эластогенной организаторской активностью, которая аннулируется протеолитическим расщеплением in vivo». J Клеточная Биол . 176 (7): 1061–71. дои : 10.1083/jcb.200611026. ПМК 2064089 . ПМИД  17371835. 
  87. ^ Ланске, Б; Раззак, М.С. (2007). «Преждевременное старение мышей-мутантов клото: причина или следствие?». Старение Res Rev. 6 (1): 73–9. дои : 10.1016/j.arr.2007.02.002. ПМЦ 2896497 . ПМИД  17353153. 
  88. ^ Ван, Цзицюнь; Мишелич, Томас; Вундерлин, Арне; Махадева, Рави (2009). «Старение как следствие неправильного ремонта – новая теория старения». arXiv : 0904.0575 [q-bio.TO].
  89. ^ Ван-Мичелич, Цзикунь; Мишелич, Томас (2015). «Старение как процесс накопления дефектов». arXiv : 1503.07163 [q-bio.TO].
  90. ^ Ван-Мичелич, Цзикунь; Мишелич, Томас (2015). «Преждевременное старение как следствие неправильного строения тканей и органов в процессе развития». arXiv : 1505.03905 [q-bio.TO].
  91. ^ «Синдром Видемана-Раутенштрауха». Отчет NORD о редких заболеваниях Аннотация . Архивировано из оригинала 27 марта 2013 года . Проверено 16 марта 2013 г.
  92. ^ ab «Синдром Видемана-Раутенштрауха». Сирота . Проверено 16 марта 2013 г.
  93. ^ Арболеда, Х; Кинтеро, Л; Юнис, Э (1997). «Неонатальный прогероидный синдром Видемана-Раутенштрауха: отчет о трех новых пациентах». Журнал медицинской генетики . 34 (5): 433–7. дои : 10.1136/jmg.34.5.433. ПМЦ 1050956 . ПМИД  9152846. 
  94. ^ Ториелло, HV (1990). «Синдром Видемана-Раутенштрауха». Журнал медицинской генетики . 27 (4): 256–7. дои : 10.1136/jmg.27.4.256. ПМК 1017029 . ПМИД  2325106. 
  95. ^ Пузяновская-Кузницкая, М; Кузницкий, Дж (2005). «Генетические изменения при синдромах ускоренного старения. Играют ли они роль в естественном старении?». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (5): 947–60. doi :10.1016/j.biocel.2004.10.011. ПМИД  15743670.
  96. ^ Кариккинет, Аджой К.; Шайби-Кнудсен, Мортен; Файвенсон, Илэйн; Крото, Дебора Л.; Бор, Вильгельм А. (январь 2017 г.). «Синдром Коккейна: клинические особенности, модельные системы и пути». Обзоры исследований старения . 33 : 3–17. дои : 10.1016/J.arr.2016.08.002. ISSN  1872-9649. ПМК 5195851 . ПМИД  27507608. 
  97. ^ Окур, Мустафа Н.; Фанг, Эвандро Ф.; Файвенсон, Илэйн М.; Тивари, Винод; Крото, Дебора Л.; Бор, Вильгельм А. (декабрь 2020 г.). «Белки синдрома Коккейна CSA и CSB поддерживают митохондриальный гомеостаз посредством передачи сигналов НАД +». Стареющая клетка . 19 (12): e13268. дои : 10.1111/acel.13268. ISSN  1474-9726. ПМЦ 7744955 . ПМИД  33166073. 
  98. ^ Евангелисти, Камилла; Ченни, Виттория; Латтанци, Джованна (ноябрь 2016 г.). «Потенциальные терапевтические эффекты ингибиторов MTOR для предотвращения старения и расстройств, связанных с прогерией». Британский журнал клинической фармакологии . 82 (5): 1229–1244. дои : 10.1111/bcp.12928. ISSN  1365-2125. ПМК 5061804 . ПМИД  26952863. 
  99. ^ Браун, Тара. "Гонка со временем". 60 минут . МСН. Архивировано из оригинала 20 декабря 2013 года . Проверено 21 марта 2013 г.
  100. ^ «Девушка, которая должна есть каждые 15 минут, чтобы остаться в живых» . Телеграф . Лондон. 28 июня 2010 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2010 года . Проверено 22 марта 2013 г.
  101. ^ "Раскрыта пожизненная борьба Лиззи Веласкес с издевательствами" . Развлечения сегодня вечером . 1 февраля 2013. Архивировано из оригинала 8 июня 2014 года . Проверено 22 марта 2013 г.
  102. ↑ Чан, Аманда Л. (13 сентября 2012 г.). «Лиззи Веласкес, родившаяся без жировой ткани: «Может быть, тебе следует перестать смотреть и начать учиться»». Хаффингтон Пост.
  103. ^ "Дренген и ден гамле кроп" . 20 ноября 2008 г. Проверено 22 марта 2013 г.
  104. ^ "Seerne er vilde med Jesper" . 30 мая 2012 г. Проверено 22 марта 2013 г.
  105. ^ Мэлони, WJ (2009). «Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерии: его представление в рассказе Ф. Скотта Фицджеральда «Загадочная история Бенджамина Баттона» и его устные проявления». Журнал стоматологических исследований . 88 (10): 873–6. дои : 10.1177/0022034509348765. PMID  19783794. S2CID  40615631.
  106. ^ Сингх, В. (2010). «Размышления за август: описание семьи с прогерией Чарльза Диккенса». Неврология . 75 (6): 571. doi : 10.1212/WNL.0b013e3181ec7f6c . PMID  20697111. S2CID  219232325.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки