stringtranslate.com

Врожденные нарушения углеводного обмена

Врожденные нарушения обмена углеводов — это врожденные нарушения обмена веществ , которые влияют на катаболизм и анаболизм углеводов .

Примером является непереносимость лактозы .

Углеводы составляют большую часть рациона человека. Эти углеводы состоят из трех основных моносахаридов: глюкозы , фруктозы и галактозы ; кроме того, гликоген является формой хранения углеводов у людей. Неспособность эффективно использовать эти молекулы объясняет большинство врожденных ошибок метаболизма углеводов у людей .

По углеводам

Гликоген и глюкоза

Болезни накопления гликогена — это дефицит ферментов или транспортных белков , которые нарушают синтез гликогена , распад гликогена или гликолиз . Чаще всего поражаются два органа: печень и скелетные мышцы. Болезни накопления гликогена, которые поражают печень, обычно вызывают гепатомегалию и гипогликемию ; те, которые поражают скелетные мышцы, вызывают непереносимость физических нагрузок, прогрессирующую слабость и спазмы. [1]

Дефицит глюкозо-6-фосфатизомеразы влияет на 2-й этап гликолиза. Дефицит триозофосфатизомеразы влияет на 5-й этап гликолиза. Дефицит фосфоглицераткиназы влияет на 7-й этап гликолиза. Дефицит пируваткиназы влияет на 10-й и последний этап гликолиза. [ необходима цитата ]

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы влияет на деградацию глюкозы в пентозофосфатном пути, что особенно важно в эритроцитах. [ необходима цитата ]

Более подробную информацию о врожденных ошибках метаболизма глюкозы и врожденных ошибках метаболизма гликогена см. ниже. [ необходима ссылка ]

Лактоза

Лактоза — это дисахаридный сахар, состоящий из галактозы и глюкозы, который содержится в молоке. Лактоза не может быть усвоена кишечником и должна быть расщеплена в тонком кишечнике на галактозу и глюкозу ферментом, называемым лактазой ; неусвоенная лактоза может вызвать боль в животе, вздутие живота, диарею, газы и тошноту. [ необходима цитата ]

У большинства млекопитающих выработка лактазы снижается после отлучения младенцев от материнского молока. Однако от 5% до 90% человеческой популяции обладают выгодной аутосомной мутацией, при которой выработка лактазы сохраняется после младенчества. Географическое распределение выработки лактазы совпадает с районами высокого потребления молока. Невыработка лактазы распространена в тропических и субтропических странах. Люди с невыработкой лактазы могут испытывать тошноту, вздутие живота и диарею после употребления молочных продуктов. [ необходима цитата ]

Галактоза

Галактоземия , неспособность метаболизировать галактозу в клетках печени, является наиболее распространенным моногенным расстройством углеводного обмена, поражающим 1 из 55 000 новорожденных. [2] Когда галактоза в организме не расщепляется, она накапливается в тканях. Наиболее распространенными признаками являются задержка роста , печеночная недостаточность, катаракта и задержка развития. Долгосрочные нарушения включают плохой рост, умственную отсталость и недостаточность яичников у женщин. [3]

Галактоземия вызвана мутациями в гене , который производит фермент галактозо-1-фосфат уридилилтрансферазу . Примерно 70% аллелей, вызывающих галактоземию, имеют одну миссенс-мутацию в экзоне 6. Более мягкая форма галактоземии, называемая дефицитом галактокиназы , вызвана отсутствием фермента уридиндифосфатгалактозо-4-эпимеразы , который расщепляет побочный продукт галактозы. Этот тип связан с катарактой, но не вызывает задержку роста, умственную отсталость или заболевание печени. Уменьшение количества галактозы в рационе также является лечением, но не таким серьезным, как у пациентов с классической галактоземией. Этот дефицит может быть системным или ограничиваться эритроцитами и лейкоцитами. [ необходима цитата ]

Скрининг проводится путем измерения активности GAL-1-P уридилтрансферазы. Раннее выявление обеспечивает быстрое лечение, которое в основном заключается в исключении галактозы из рациона. [ необходима цитата ]

Фруктоза

Мальабсорбция фруктозы — это расстройство пищеварения, при котором всасывание фруктозы нарушается из-за недостатка переносчиков фруктозы в энтероцитах тонкого кишечника. [ необходима цитата ]

Три аутосомно-рецессивных расстройства нарушают метаболизм фруктозы в клетках печени . Наиболее распространенное из них вызвано мутациями в гене, кодирующем печеночную фруктокиназу , фермент, катализирующий первый этап метаболизма пищевой фруктозы. Инактивация печеночной фруктокиназы приводит к бессимптомной фруктозурии . [ необходима цитата ]

Наследственная непереносимость фруктозы (ННФ) приводит к плохому питанию, задержке развития, хроническим заболеваниям печени и почек , а также смерти. ННФ вызывается дефицитом фруктозо-1,6-бифосфат-альдолазы в печени, корковом веществе почек и тонком кишечнике. У младенцев и взрослых симптомы отсутствуют, если они не употребляют фруктозу или сахарозу. [ необходима цитата ]

Дефицит печеночной фруктозо-1,6-бифосфата (FBPase) вызывает нарушение глюконеогенеза, гипогликемию и тяжелую метаболическую ацидемию. Если пациенты получают адекватную поддержку после детства, рост и развитие кажутся нормальными. [ необходима цитата ]

Эссенциальная фруктозурия — это клинически доброкачественное состояние, характеризующееся неполным метаболизмом фруктозы в печени, что приводит к ее выведению с мочой. [ необходима цитата ]

По затронутой системе

Метаболизм глюкозы

Гликолиз

Метаболический путь гликолиза используется клетками для расщепления углеводов, таких как глюкоза (и различных других простых сахаров ), чтобы извлечь из них энергию. Во время гликолиза производятся АТФ , НАДН (оба являются формой переноса энергии, используемой внутри клеток ), а также пируват . [ необходима цитата ]

Гликолиз происходит в цитозоле , где в анаэробных условиях пируват преобразуется в лактат . В аэробных условиях пируват транспортируется из цитозоля в митохондрии , где дополнительная энергия может быть извлечена через цикл лимонной кислоты (CAC) [ необходима цитата ]

Печень также может вырабатывать глюкозу ( глюконеогенез , см. ниже); в периоды низкого поступления углеводов из пищеварительной системы печень вырабатывает глюкозу и поставляет ее в другие органы. [4] Большинство ферментов гликолиза также участвуют в глюконеогенезе, поскольку это в основном обратный метаболический путь гликолиза; дефицит этих ферментов печени, следовательно, повлияет как на гликолиз, так и на глюконеогенез. (Примечание: глюконеогенез происходит только в печени, а не в других клетках, например, мышечных.)

Пируват , образующийся в результате гликолиза (в цитозоле ), транспортируется (вместе с протоном) в митохондрию для дальнейшего извлечения энергии.

В анаэробных условиях (без использования кислорода) большая часть, если не весь пируват превращается в лактат (при этом одновременно образуется НАД + ).

В аэробных условиях (с использованием кислорода) только часть пирувата преобразуется в лактат; непреобразованный пируват поступает в цикл лимонной кислоты (ЦТК) ; как через пируватдегидрогеназу ( ПДК , с ацетил-КоА в качестве промежуточного продукта), так и через декарбоксилирование пирувата — это создает дополнительное количество АТФ и НАДН для использования клеткой.

Пентозофосфатный путь (шунт HMP) связан с путем гликолиза и может преобразовывать субстраты в путь гликолиза и из него. Он генерирует НАДФН и пентозы (5- углеродные сахара ), а также рибозо-5-фосфат , предшественник синтеза нуклеотидов . Хотя пентозофосфатный путь действительно включает окисление глюкозы , его основная роль скорее анаболическая , чем катаболическая . Этот путь особенно важен в красных кровяных клетках (эритроцитах).

Транспортные белки перемещают субстраты через клеточные мембраны. Белок -переносчик глюкозы (GLUT) необходим для того, чтобы помочь глюкозе проникнуть в клетку (а в печени и почках также выходить из нее). Болезнь Де Виво (дефицит GLUT1) — это дефицит GLUT1, который необходим для транспортировки глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Синдром Фанкони-Бикеля (дефицит GLUT2, официально известный как GSD -XI) — это дефицит GLUT2, который необходим для транспортировки глюкозы между печенью и кровью.

Дефицит митохондриального переносчика пирувата (MPYCD) — это метаболическое расстройство, при котором нарушается транспорт пирувата из цитозоля в митохондрии (ген SLC54A1/BRP44L/ MPC1 [6] ); дефицит характеризуется задержкой психомоторного развития и лактацидозом с нормальным соотношением лактат/пируват в результате нарушения окисления митохондриального пирувата. [7] Похожее заболевание также наблюдается при мутациях гена SLC54A2/BRP44/ MPC2 . [8]

Ген SLC16A1/ MCT1 отвечает за транспортировку лактата через мембраны. Мутации в гене транспортера монокарбоксилата 1 (MCT1) связаны с тремя заболеваниями: гиперинсулинемической гипогликемией , семейной 7 (HHF7); дефицитом транспортера монокарбоксилата 1 (MCTD1) ; и дефектом транспортера лактата эритроцитов (ранее миопатией из-за дефекта транспорта лактата). [9]

(См. также биоэнергетические системы .)

Глюконеогенез

Метаболизм гликогена

Гликогенез

Гликогенез — это метаболический путь, в котором создается гликоген . Гликоген, состоящий из разветвленных длинных цепей , созданных из простого сахара глюкозы , является формой хранения энергии для углеводов во многих клетках человека; это наиболее важно для печени , мышц и некоторых клеток мозга .

Моносахарид глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) обычно является исходным веществом для гликогенеза. Г-6-Ф чаще всего образуется из глюкозы под действием ферментов глюкокиназы ( см. шаг гликолиза 1) или гексокиназы .

Гликоген образуется под действием нескольких ферментов:

На альтернативном метаболическом пути простой сахар галактоза (Gal, который обычно образуется из лактозы ) преобразуется ферментом галактокиназой (GALK) в галактозо-1-фосфат (Gal-1-P), который, в свою очередь, преобразуется ферментом галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазой (GALT) в глюкозо-1-фосфат (G-1-P), который также может служить исходным материалом для гликогенеза — это позволяет обойти первый этап гликогенеза (фермент фосфоглюкомутаза PGM).

Ошибки в гликогенезе могут иметь различные последствия на клеточном уровне:

В зависимости от пораженных клеток и степени дефицита возникает широкий спектр симптомов и степеней тяжести.

Гликогенолиз

Чтобы получить доступ к энергии, запасенной в виде гликогена , клетки используют метаболический путь гликогенолиза (распад гликогена); в результате образуется простой сахар глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф), из которого клетки могут извлекать энергию или создавать другие вещества (например, рибозу ).

Г-6-Ф (который также вырабатывается из глюкозы) действует как исходное вещество для:

(См. также биоэнергетические системы .)

Альтернативой гликолизу является пентозофосфатный путь (ПФП): в зависимости от клеточных условий ПФП может вырабатывать НАДФН (еще одна форма переноса энергии в клетке ) или синтезировать рибозу (важно для веществ на основе рибозы, таких как, например, РНК ) — ПФП, например, важен для эритроцитов .

Если гликогенолиз происходит в печени, G-6-P может быть преобразован в глюкозу ферментом глюкозо-6-фосфатазой (G6Pase); глюкоза, вырабатываемая в печени, затем высвобождается в кровоток для использования в других органах. Мышечные клетки, напротив, не имеют фермента глюкозо-6-фосфатазы, поэтому они не могут делиться своими запасами гликогена с остальным телом.

Помимо расщепления гликогена с помощью фермента деветвления гликогена и фермента гликогенфосфорилазы, клетки также используют фермент кислую альфа-глюкозидазу в лизосомах для расщепления гликогена.

Дефицит вовлеченного фермента приводит к:

Миофосфорилаза (фосфорилаза гликогена мышц) существует в двух формах: форма «а» фосфорилируется киназой фосфорилазы , форма «b» не фосфорилируется. Форма «а» дефосфорилируется в форму «b» ферментом фосфопротеинфосфатазой , которая активируется повышенным уровнем инсулина.

Обе формы миофосфорилазы «a» и «b» имеют два конформационных состояния: активное (R или расслабленное) и неактивное (T или напряженное). Когда одна из форм «a» или «b» находится в активном состоянии, фермент превращает гликоген в глюкозо-1-фосфат.

Миофосфорилаза-b аллостерически активируется повышенным уровнем АМФ внутри клетки и аллостерически инактивируется повышенным уровнем АТФ и/или глюкозо-6-фосфата. Миофосфорилаза-a активна, если только она не инактивируется аллостерически повышенным уровнем глюкозы внутри клетки. Таким образом, миофосфорилаза-a является более активной из двух форм, поскольку она будет продолжать преобразовывать гликоген в глюкозо-1-фосфат даже при высоких уровнях гликоген-6-фосфата и АТФ. (См. Гликогенфосфорилаза§Регулирование ).

Мутации в гене PRKAG2 были отслежены до фатального врожденного нелизосомального сердечного гликогеноза; PRKAG2 представляет собой некаталитическую гамма-субъединицу AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая влияет на высвобождение G-1-P фосфорилазной киназой во время нелизосомального гликогенолиза. [24]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Jorde, et al. 2006. Углеводный обмен веществ. Медицинская генетика. 3-е издание. Глава 7. Биохимическая генетика: Нарушения обмена веществ. С. 139-142.
  2. ^ "Галактоземия | Бостонская детская больница". www.childrenshospital.org . Получено 2024-06-19 .
  3. ^ Сухи Ф.Дж., Сокол Р.Дж., Балистрери В.Ф. (2007), Заболевания печени у детей, Cambridge University Press, стр. 598, ISBN 9781139464031
  4. ^ Webster CC, Noakes TD, Chacko SK, Swart J, Kohn TA, Smith JA (август 2016 г.). «Глюконеогенез во время упражнений на выносливость у велосипедистов, привыкших к длительной диете с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров». Журнал физиологии . 594 (15): 4389–4405. doi :10.1113/JP271934. PMC 4967730. PMID  26918583 . 
  5. ^ ab Piirilä P, Similä ME, Palmio J, Wuorimaa T, Ylikallio E, Sandell S, et al. (2016). «Уникальный профиль лактата при физической нагрузке при дефиците мышечной фосфофруктокиназы (болезнь Таруи); разница по сравнению с болезнью Мак-Ардла». Frontiers in Neurology . 7 : 82. doi : 10.3389/fneur.2016.00082 . PMC 4885106 . PMID  27303362. 
  6. ^ OMIM:BRP44L
  7. ^ OMIM:MPYCD
  8. ^ Pujol C, Lebigot E, Gaignard P, Galai S, Kraoua I, Bault JP и др. (март 2023 г.). «Варианты MPC2 нарушают метаболизм пирувата в митохондриях и вызывают митохондриопатию с ранним началом». Brain . 146 (3): 858–864. doi :10.1093/brain/awac444. PMC 9976959 . PMID  36417180. 
  9. ^ "СЕМЕЙСТВО ПЕРЕНОСЧИКОВ РАСТВОРЕННЫХ ВЕЩЕСТВ 16 (ТРАНСПОРТЕР МОНОКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ), ЧЛЕН 1; SLC16A1". www.omim.org . Получено 22.08.2023 .
  10. ^ ab Brown GK, Otero LJ, LeGris M, Brown RM (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы». Журнал медицинской генетики . 31 (11): 875–879. doi :10.1136/jmg.31.11.875. PMC 1016663. PMID  7853374 . 
  11. ^ abc Livingstone C, Chinnery PF, Turnbull DM (июль 2001 г.). «Ишемический лактат-аммиачный тест». Annals of Clinical Biochemistry . 38 (Pt 4): 304–310. doi : 10.1258/0004563011900786 . PMID  11471870. S2CID  23496022.
  12. ^ Preisler N, Cohen J, Vissing CR, Madsen KL, Heinicke K, Sharp LJ и др. (Ноябрь 2017 г.). «Нарушение распада и синтеза гликогена при дефиците фосфоглюкомутазы 1». Молекулярная генетика и метаболизм . 122 (3): 117–121. doi :10.1016/j.ymgme.2017.08.007. PMID  28882528.
  13. ^ Stojkovic T, Vissing J, Petit F, Piraud M, Orngreen MC, Andersen G, et al. (Июль 2009). «Мышечный гликогеноз из-за дефицита фосфоглюкомутазы 1». The New England Journal of Medicine . 361 (4): 425–427. doi : 10.1056/NEJMc0901158 . PMID  19625727.
  14. ^ Altassan R, Radenkovic S, Edmondson AC, Barone R, Brasil S, Cechova A и др. (январь 2021 г.). «Международные консенсусные рекомендации по дефициту фосфоглюкомутазы 1 (PGM1-CDG): диагностика, последующее наблюдение и лечение». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 44 (1): 148–163. doi :10.1002/jimd.12286. PMC 7855268 . PMID  32681750. 
  15. ^ Perenthaler, E., Nikoncuk, A., Yousefi, S. et al. Потеря UGP2 в мозге приводит к тяжелой эпилептической энцефалопатии, подчеркивая, что биаллельные изоформ-специфические мутации start-loss основных генов могут вызывать генетические заболевания. Acta Neuropathol 139, 415–442 (2020). https://doi.org/10.1007/s00401-019-02109-6
  16. ^ Родригес-Гомес I, Санталла А., Диес-Бермехо Дж., Мунгия-Искьердо Д., Алегри Л.М., Ногалес-Гадеа Г. и др. (ноябрь 2018 г.). «Неостеогенная мышечная гипертрофия у детей с болезнью МакАрдла». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 41 (6): 1037–1042. дои : 10.1007/s10545-018-0170-7. hdl : 10578/19657 . PMID  29594644. S2CID  4394513.
  17. ^ Delaney NF, Sharma R, Tadvalkar L, Clish CB, Haller RG, Mootha VK (август 2017 г.). «Метаболические профили упражнений у пациентов с болезнью Мак-Ардла или митохондриальной миопатией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (31): 8402–8407. Bibcode : 2017PNAS..114.8402D. doi : 10.1073/pnas.1703338114 . PMC 5547614. PMID  28716914 . 
  18. ^ abc Lucia A, Martinuzzi A, Nogales-Gadea G, Quinlivan R, Reason S (декабрь 2021 г.). «Клинические практические рекомендации по болезням накопления гликогена V и VII (болезнь Мак-Ардла и болезнь Таруи) от международной исследовательской группы». Нейромышечные расстройства . 31 (12): 1296–1310. doi : 10.1016/j.nmd.2021.10.006 . PMID  34848128. S2CID  240123241.
  19. ^ Минео И., Коно Н., Хара Н., Симидзу Т., Ямада Ю., Кавачи М. и др. (июль 1987 г.). «Миогенная гиперурикемия. Общая патофизиологическая особенность гликогеноза типов III, V и VII». Медицинский журнал Новой Англии . 317 (2): 75–80. дои : 10.1056/NEJM198707093170203. ПМИД  3473284.
  20. ^ Scalco RS, Chatfield S, Godfrey R, Pattni J, Ellerton C, Beggs A и др. (Июль 2014 г.). «От непереносимости физических упражнений к функциональному улучшению: феномен второго дыхания в идентификации болезни Мак-Ардла». Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 72 (7): 538–541. doi : 10.1590/0004-282x20140062 . PMID  25054987.
  21. ^ Перес М., Руис Дж.Р., Фернандес Дель Валье М., Ногалес-Гадеа Г., Андреу А.Л., Аренас Х., Люсия А. (июнь 2009 г.). «Феномен второго дыхания у очень молодых пациентов МакАрдла». Нервно-мышечные расстройства . 19 (6): 403–405. дои : 10.1016/j.nmd.2009.04.010. PMID  19477644. S2CID  31541581.
  22. ^ GeneReviews: Дефицит киназы фосфорилазы
  23. ^ OMIM:GSD 9d
  24. ^ OMIM:PRKAG2

Внешние ссылки