Синдром Леша-Нихана ( СЛН ) — редкое наследственное заболевание, вызванное дефицитом фермента гипоксантин -гуанин фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ). Этот дефицит возникает из-за мутаций в гене HPRT1 , расположенном на Х-хромосоме . СЛН поражает примерно 1 из 380 000 живорожденных. [3] Это заболевание впервые было обнаружено и клинически охарактеризовано американским студентом-медиком Майклом Лешем и его наставником, педиатром Уильямом Найханом , в Университете Джонса Хопкинса . [4]
Дефицит HGPRT вызывает накопление мочевой кислоты во всех жидкостях организма. Сочетание повышенного синтеза и сниженного использования пуринов приводит к высокому уровню выработки мочевой кислоты. Это приводит как к высокому уровню мочевой кислоты в крови , так и к моче , что связано с тяжелой подагрой и проблемами с почками. Неврологические признаки включают плохой мышечный контроль и умеренную умственную отсталость . Эти осложнения обычно появляются на первом году жизни. Начиная со второго года жизни, особенно яркой особенностью LNS является самокалечащее поведение, характеризующееся кусанием губ и пальцев. Неврологические симптомы включают гримасу лица, непроизвольные извивания и повторяющиеся движения рук и ног, подобные тем, что наблюдаются при болезни Хантингтона . Причина неврологических отклонений остается неизвестной. Поскольку недостаток HGPRT приводит к тому, что организм плохо использует витамин B 12 , у некоторых мужчин может развиться мегалобластная анемия . [5]
LNS наследуется по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой ; мутация гена обычно передается матери по наследству сыну, хотя треть всех случаев возникает de novo (из-за новых мутаций) и не имеет семейного анамнеза. LNS присутствует при рождении у мальчиков. Большинство, но не все, люди с этим дефицитом имеют серьезные психические и физические проблемы на протяжении всей жизни. Случаи у женщин очень редки. [6]
Симптомы, вызванные накоплением мочевой кислоты ( подагра и симптомы почек ), хорошо поддаются лечению такими препаратами, как аллопуринол , которые снижают уровень мочевой кислоты в крови. Умственные нарушения и саморазрушительное поведение плохо поддаются лечению. Лекарства не существует, но многие пострадавшие люди доживают до зрелого возраста. Несколько новых экспериментальных методов лечения могут облегчить симптомы.
LNS характеризуется тремя основными признаками: неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие нарушения, включая членовредительство, и избыточное производство мочевой кислоты ( гиперурикемия ). Повреждение базальных ганглиев заставляет пораженных людей принимать характерную стойку фехтовальщика из-за характера поражения. У некоторых может также быть макроцитарная анемия [7] из-за неправильного синтеза ДНК, скорее всего, из-за недостаточного синтеза пуринов, что приводит к задержке деления клеток по отношению к увеличению клеточной массы. [8] [9] Практически все пациенты — мужчины; у мужчин наблюдается задержка роста и полового созревания , и у большинства развивается сморщенные яички или атрофия яичек . Женщины-носители подвержены повышенному риску подагрического артрита , но в остальном обычно не страдают. [2]
Одним из первых симптомов заболевания является наличие песчаных кристаллов мочевой кислоты в подгузниках больного ребенка. Избыточное образование мочевой кислоты может привести к образованию кристаллов мочевой кислоты или камней в почках , мочеточниках или мочевом пузыре . Такие кристаллы, откладывающиеся в суставах на поздних стадиях заболевания, могут вызывать подагроподобный артрит с отеком и болезненностью. Избыточное образование мочевой кислоты присутствует при рождении, но может не распознаваться обычными методами клинического лабораторного тестирования. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке часто нормальная, так как избыток пуринов быстро выводится с мочой. Кристаллы обычно выглядят как оранжевый зернистый материал или могут сливаться, образуя либо несколько мелких камней, либо отдельные крупные камни, которые трудно вывести. Камни, или конкременты, обычно вызывают гематурию (кровь в моче) и увеличивают риск инфекции мочевыводящих путей . У некоторых больных людей из-за таких почечных камней наблюдается поражение почек . Камни могут быть признаком заболевания, но могут оставаться незамеченными в течение месяцев или даже лет. [10]
Периоды до и после родов обычно нормальны у людей с LNS. Наиболее распространенными признаками являются аномально сниженный мышечный тонус ( гипотония ) и задержка развития, которые становятся очевидными в возрасте от трех до шести месяцев. Пораженные люди поздно начинают сидеть, а большинство никогда не ползают и не ходят . [11]
Раздражительность чаще всего замечается вместе с первыми признаками нарушения нервной системы. В течение первых нескольких лет жизни экстрапирамидное вовлечение вызывает аномальные непроизвольные сокращения мышц, такие как потеря двигательного контроля ( дистония ), извивающиеся движения ( хореоатетоз ) и выгибание позвоночника ( опистотонус ). Также наблюдаются признаки поражения пирамидной системы , включая спастичность, сверхактивные рефлексы ( гиперрефлексия ) и разгибательные подошвенные рефлексы . [12] Сходство с атетоидным церебральным параличом очевидно в неврологических аспектах ЛНС. В результате у большинства людей изначально диагностируют детский церебральный паралич. Двигательная инвалидность настолько обширна, что большинство людей никогда не ходят и становятся пожизненными пользователями инвалидных колясок. [13]
У пострадавших людей наблюдаются когнитивные нарушения и поведенческие расстройства, которые проявляются в возрасте от двух до трех лет. Неконтролируемое самоповреждение, связанное с ЛНС, также обычно начинается в трехлетнем возрасте. Самоповреждение начинается с кусания губ и языка; по мере прогрессирования заболевания у пострадавших людей часто развивается кусание пальцев и тряска головой. [14] Самоповреждение может усиливаться во время стресса. Самоповреждение является отличительной чертой заболевания и наблюдается у 85% пострадавших мужчин. [15]
Большинство людей имеют когнитивные нарушения, которые иногда трудно отличить от других симптомов из-за поведенческих нарушений и двигательных дефицитов, связанных с синдромом. Во многих отношениях поведение может рассматриваться как психологическое продолжение компульсивного желания причинить себе вред и включать отказ от желаемых угощений или путешествий, ответ на доброту холодностью или яростью, неспособность правильно ответить на вопросы теста, несмотря на учебу и желание добиться успеха, и провоцирование гнева со стороны лиц, осуществляющих уход, когда желательна ласка. [15]
Также встречаются компульсивные формы поведения, включая агрессивность, рвоту , плевки и копролалию (непроизвольную ругань). Развитие этого типа поведения иногда наблюдается в течение первого года или в раннем детстве, но у других оно может развиться только в более позднем возрасте. [16]
Хотя женщины-носители обычно являются бессимптомными , у них наблюдается увеличение выделения мочевой кислоты, а у некоторых могут развиться симптомы гиперурикемии и подагры в более поздние годы. Тестирование в этом контексте не имеет клинических последствий, но может выявить возможность передачи признака детям мужского пола. Женщинам также может потребоваться тестирование, если у ребенка мужского пола развивается ЛНС. В этом случае отрицательный тест означает, что болезнь сына является результатом новой мутации, и риск у братьев и сестер не увеличивается. [17]
Женщины, которые несут одну копию дефектного гена, являются носителями с 50% вероятностью передачи заболевания своим сыновьям. Для того, чтобы женщина заболела, ей необходимо иметь две копии мутировавшего гена, одна из которых будет унаследована от ее отца. Мужчины, пораженные LNS, обычно не имеют детей из-за изнуряющих последствий заболевания. Женщина может унаследовать Х-хромосому от своего здорового отца, который несет новую мутацию гена HGPRT. При этих обстоятельствах девочка может родиться с LNS, и хотя есть несколько сообщений о том, что это происходит, это происходит очень редко. Подавляющее большинство пациентов с LNS — мужчины. [ необходима цитата ]
Менее тяжелое, родственное заболевание, частичный дефицит HPRT, известно как синдром Келли-Сигмиллера (синдром Леша-Нихана включает полный дефицит HPRT). Симптомы обычно связаны с меньшим количеством неврологических нарушений, но болезнь все равно вызывает подагру и камни в почках. [18]
LNS возникает из-за мутаций в гене HPRT1 [3] [19], названном так потому , что он кодирует фермент гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазу (HPRT или HGPRT, EC 2.4.2.8). Этот фермент участвует в биохимических путях, которые организм использует для производства пуринов , одного из компонентов ДНК и РНК . Дефекты этого фермента приводят к увеличению продукции мочевой кислоты . Поскольку ген HPRT расположен на Х-хромосоме , LNS является наследственным заболеванием , сцепленным с Х-хромосомой . [ необходима цитата ]
Отец больного мужчины не будет носителем мутантного аллеля и не будет болеть. Обязательным носителем будет женщина, у которой есть больной сын и еще один больной родственник по материнской линии. [ необходима цитата ]
Если женщина является первой в своей семье, у которой есть больной сын, правило Холдейна предсказывает вероятность 2/3 того, что она является носителем, и вероятность 1/3 того, что у сына будет новая мутация зародышевой линии . [ необходима цитата ]
Риск для братьев и сестер пораженного человека зависит от статуса носителя самой матери. 50%-ный шанс дается любой женщине, которая является носителем, передать мутацию HPRT1 при каждой беременности . Сыновья, которые унаследуют мутацию, будут поражены, в то время как дочери, которые унаследуют мутацию, являются носителями. Таким образом, при каждой беременности женщина-носитель имеет 25%-ный шанс родить пораженного мужчину, 25%-ный шанс родить женщину-носительницу и 50%-ный шанс родить нормального мужчину или женщину. [ необходима цитата ]
Самцы с ЛНС не размножаются из-за особенностей заболевания. Однако, если самец с менее тяжелым фенотипом размножается, все его дочери являются носителями, и ни один из его сыновей не будет поражен. [ необходима цитата ]
Как и при других заболеваниях, связанных с Х-хромосомой , мужчины страдают, поскольку у них есть только одна копия Х-хромосомы. При синдроме Леша-Нихана дефектный ген — это ген гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT), участвующей в «переработке» пуриновых нуклеотидов . У женщин-носителей есть вторая Х-хромосома, которая содержит «нормальную» копию HPRT, что предотвращает развитие заболевания, хотя у них может быть повышенный риск гиперурикемии. [ необходима цитата ]
Известно большое количество мутаций HPRT. Мутации, которые лишь слегка снижают функцию фермента, обычно не вызывают тяжелую форму LNS, но вызывают более легкую форму заболевания, которая по-прежнему характеризуется избыточным образованием пуринов, сопровождающимся восприимчивостью к подагре и мочекислому нефролитиазу . [ необходима цитата ]
Образование ДНК (во время деления клетки ) требует нуклеотидов , молекул, которые являются строительными блоками для ДНК. Пуриновые основания ( аденин и гуанин ) и пиримидиновые основания ( тимин и цитозин ) связаны с дезоксирибозой и фосфатом и включаются по мере необходимости. Обычно нуклеотиды синтезируются de novo из аминокислот и других предшественников. Небольшая часть, однако, «перерабатывается» из деградированной ДНК разрушенных клеток. Это называется «путь спасения». [ необходима цитата ]
HGPRT — это «фермент спасения» для пуринов: он возвращает гипоксантин и гуанин обратно в синтез ДНК. Отказ этого фермента имеет два результата: [ необходима цитата ]
Ранее было неясно, были ли неврологические аномалии в ЛНС вызваны нейротоксичностью мочевой кислоты или относительной нехваткой «новых» пуриновых нуклеотидов во время основных этапов синтеза. Генетические мутации, влияющие на ферменты пути синтеза de novo , возможно, способствуют заболеванию, хотя они редки или неизвестны. Мочевая кислота была предложена как возможная причина нейротоксичности, но это не доказано. [ необходима цитата ]
Важно отметить, что данные свидетельствуют о том, что одно или несколько поражений в стриарных дофаминергических путях могут быть центральными для неврологических дефицитов, особенно хореоатетоидной дискинезии и членовредительства. [20] [21] [22] Токсичность 6-гидроксидофамина у грызунов может быть полезной животной моделью для синдрома, хотя это не доказано. [23] Однако связь между дофамином и синтезом пуринов представляет собой нуклеотид, называемый гуанозинтрифосфатом или «ГТФ». Первым этапом синтеза дофамина является ГТФ-циклогидролаза , и, что важно, дефицит этого этапа вызывает синдром, который имеет невропатологию, похожую на ЛНС. Таким образом, недостаток ГГФРТ может вызвать расстройство , связанное с дефицитом нуклеотидов (в частности: дефицит ГТФ), что приводит к дефициту дофамина. [24]
Другая животная модель ЛНС была предложена как возникающая из-за окислительного повреждения, вызванного гиперурикемией, сопровождающей ЛНС. Это основано на теории, что мочевая кислота является мощным восстановителем и, вероятно, важным антиоксидантом человека в высокой концентрации в крови. Таким образом, было высказано предположение, что свободные радикалы , окислительный стресс и активные формы кислорода могут играть некоторую роль в невропатологии ЛНС. [22] [25] [26] [ необходим непервичный источник ]
Однако некоторые данные свидетельствуют против роли мочевой кислоты в невропатологии синдрома Леша-Нихана:
Аналогично, мочевая кислота плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако, окислительный стресс из-за мочевой кислоты, как теперь полагают, фигурирует в метаболическом синдроме , атеросклерозе и инсульте , все синдромы, связанные с высоким уровнем мочевой кислоты. Аналогично, супероксиддисмутаза («СОД») и СОД-миметики, такие как TEMPOL , смягчают эффекты гиперурикемии. Аналогично, 6-гидроксидофамин (предполагаемая модель животных для невропатии Леша-Нихана), по-видимому, действует как нейротоксин , генерируя активные формы кислорода. Возможно, что окислительный стресс, вызванный каким-то другим оксипурином, таким как ксантин, вызывает заболевание. [ необходима цитата ]
Когда у пострадавшего человека полностью развились три клинических элемента: перепроизводство мочевой кислоты, неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие нарушения, диагноз ЛНС поставить легко. Диагностика сложнее на ранних стадиях, когда три признака еще не очевидны. Признаки самоповреждающего поведения (SIB), результаты анализа родословной и новая молекулярная биология с генетическим тестированием (называемая диагностической триадой для ЛНС) часто подтверждают диагноз. [28] Подозрение часто возникает, когда задержка развития человека связана с гиперурикемией. В противном случае диагноз следует предполагать, когда задержка развития связана с камнями в почках ( нефролитиаз ) или кровью в моче ( гематурия ), вызванными камнями из мочевой кислоты. В большинстве случаев синдром Леша-Нихана впервые подозревается, когда развивается поведение самоповреждения. Однако самоповреждающее поведение встречается и при других состояниях, включая неспецифическую умственную отсталость , аутизм , синдром Ретта , синдром Корнелии де Ланге , синдром Туретта , семейную дизавтономию , хореоакантоцитоз , сенсорную невропатию, включая наследственную сенсорную невропатию типа 1, и несколько психиатрических состояний. Из них только у людей с синдромом Леша-Нихана, синдромом де Ланге и семейной дизавтономией периодически наблюдается потеря ткани в результате. Укусы пальцев и губ являются определяющим признаком синдрома Леша-Нихана; при других синдромах, связанных с самоповреждением, поведение обычно состоит из ударов головой и неспецифического самоповреждения, но не укусов щек, губ и пальцев. Синдром Леша-Нихана следует четко рассматривать только тогда, когда самоповреждающее поведение имеет место в сочетании с гиперурикемией и неврологической дисфункцией. [29]
Соотношение концентрации уратов к креатинину (продукт распада креатинфосфата в мышцах) в моче повышено. Это хороший показатель перепроизводства кислоты. У детей младше десяти лет с ЛНС обычно обнаруживается соотношение уратов к креатинину выше двух. Суточная экскреция уратов более 20 мг/кг также типична, но не является диагностической . Гиперурикемия (концентрация мочевой кислоты в сыворотке >8 мг/дл) часто присутствует, но недостаточно надежна для диагностики. Активность фермента HGPRT в клетках любого типа ткани (например, крови , культивируемых фибробластов или лимфобластов ), которая составляет менее 1,5% от нормальной активности фермента, подтверждает диагноз синдрома Леша-Нихана. Молекулярно-генетические исследования мутаций гена HPRT могут подтвердить диагноз и особенно полезны для последующего «тестирования на носительство» у женщин из группы риска, таких как близкие родственники по женской линии. [ необходима цитата ]
Использование биохимического тестирования для выявления носителей технически сложно и применяется нечасто. Биохимические анализы, которые проводились на волосяных луковицах женщин из группы риска, дали небольшое количество как ложноположительных , так и ложноотрицательных результатов. Если для тестирования на мутацию доступна только женщина с подозрением на носительство, может быть целесообразно выращивать ее лимфоциты в 6-тиогуанине ( аналог пурина ), что позволяет выживать только клеткам с дефицитом HGPRT. Частота мутантов составляет 0,5–5,0 × 10−2 у женщин-носителей, в то время как у женщин, не являющихся носителями, частота составляет 1–20 × 10−6 . Эта частота обычно сама по себе является диагностической. [ необходима цитата ]
Молекулярно-генетическое тестирование является наиболее эффективным методом тестирования, поскольку HPRT1 является единственным геном, который, как известно, связан с LNS. У всех людей, у которых проявляется полный фенотип Леша-Найхана , есть мутации в гене HPRT1. Анализ последовательности мРНК доступен клинически и может быть использован для обнаружения мутаций HPRT1 у мужчин, страдающих синдромом Леша-Найхана. Такие методы, как ОТ-ПЦР, мультиплексная геномная ПЦР и анализ последовательности (кДНК и геномная ДНК), используемые для диагностики генетических заболеваний, проводятся на исследовательской основе. Если тесты ОТ-ПЦР приводят к тому, что кДНК показывает отсутствие целого экзона или экзонов, то проводится мультиплексная геномная ПЦР-тестирование. Мультиплексная геномная ПЦР-тестирование амплифицирует девять экзонов гена HPRT1 как восемь продуктов ПЦР. Если рассматриваемый экзон удален, соответствующая полоса будет отсутствовать в мультиплексной ПЦР. Однако, если экзон присутствует, экзон секвенируется для идентификации мутации, тем самым вызывая исключение экзона из кДНК. Если кДНК не создается с помощью ОТ-ПЦР, то выполняется мультиплексная ПЦР на основе представления, что большая часть или весь ген уничтожен. [ необходима цитата ]
Лечение ЛНС симптоматическое. Подагру можно лечить аллопуринолом , чтобы контролировать избыточное количество мочевой кислоты . Камни в почках можно лечить литотрипсией , методом дробления камней в почках с использованием ударных волн или лазерных лучей. Стандартного лечения неврологических симптомов ЛНС не существует. Некоторые из них можно облегчить с помощью препаратов карбидопа / леводопа , диазепам , фенобарбитал или галоперидол . [5]
Важно контролировать избыточное образование мочевой кислоты, чтобы снизить риск нефропатии , нефролитиаза и подагрического артрита. Препарат аллопуринол используется для остановки превращения оксипуринов в мочевую кислоту и предотвращения развития последующих артритных тофусов (образующихся после хронической подагры), камней в почках и нефропатии , являющихся результатом заболевания почек. Аллопуринол принимается перорально в типичной дозе 3–20 мг/кг в день. Затем дозу корректируют, чтобы снизить уровень мочевой кислоты до нормального диапазона (<3 мг/дл). Большинство больных можно лечить аллопуринолом в течение всей жизни. [ требуется цитата ]
Никакие лекарства не эффективны для контроля экстрапирамидных двигательных особенностей заболевания. Однако спастичность можно уменьшить, принимая баклофен или бензодиазепины . [ необходима цитата ]
Ранее не существовало эффективного метода лечения нейроповеденческих аспектов заболевания. Даже у детей, которых лечили с рождения аллопуринолом, развиваются поведенческие и неврологические проблемы, несмотря на то, что у них никогда не было высоких концентраций мочевой кислоты в сыворотке. Самоповреждающее и другое поведение лучше всего контролировать с помощью сочетания медицинских, физических и поведенческих вмешательств. Самоповреждение часто уменьшается с помощью использования ограничений. Шестидесяти процентам людей удаляют зубы [ требуется цитата ] для того, чтобы избежать самоповреждения, что, по мнению семей, является эффективным методом лечения. [ требуется цитата ] Поскольку стресс увеличивает самоповреждение, управление поведением с помощью аверсивных методов (которые обычно уменьшают самоповреждение) на самом деле увеличивает самоповреждение у людей с ЛНС. Почти всем пострадавшим людям нужны ограничения для предотвращения самоповреждения, и их ограничивают более 75% времени. Часто это происходит по их собственной просьбе и иногда включает ограничения, которые кажутся неэффективными, поскольку они физически не предотвращают укусы. Семьи сообщают, что пострадавшие чувствуют себя более комфортно, когда их ограничивают. [ необходима цитата ]
Медицинский и образовательный центр Matheny Matheny | Некоммерческая организация для людей с особыми потребностями в Пипаке, штат Нью-Джерси, насчитывает [ когда? ] шесть пациентов с синдромом Леша-Найхана, что считается самой большой концентрацией случаев синдрома ЛНС в одном месте, и признан ведущим источником информации по вопросам ухода.
По словам Гэри Э. Эдди, доктора медицины, медицинского директора [ необходимо разъяснение ] , лечение пациентов с синдромом ЛНС должно включать: 1) Разумное использование защитных устройств; 2) Использование поведенческой техники, обычно называемой «избирательным игнорированием» с перенаправлением деятельности; и 3) Периодическое использование лекарств. [ необходимо цитирование ]
Статья в выпуске журнала The New Yorker от 13 августа 2007 года , написанная Ричардом Престоном , обсуждает « глубокую стимуляцию мозга » как возможное лечение. Она была проведена на нескольких пациентах с синдромом Леша-Нихана доктором Такаоми Тайрой в Токио и группой во Франции под руководством доктора Филиппа Кубе. У некоторых пациентов наблюдалось уменьшение спастических симптомов самоповреждения. По словам Престона, эта методика была разработана для лечения людей с болезнью Паркинсона более 20 лет назад. Лечение включает в себя инвазивную хирургию для размещения проводов, которые несут непрерывный электрический ток в определенной области мозга. [30]
Обнадеживающим достижением в лечении нейроповеденческих аспектов ЛНС стала публикация в выпуске Journal of Inherited Metabolic Disease за октябрь 2006 г. экспериментальной терапии с применением перорального S-аденозилметионина (SAMe). [31] Этот препарат является нуклеотидным предшественником , который обеспечивает легко усваиваемый пурин, который, как известно, транспортируется через гематоэнцефалический барьер . Было показано, что введение SAMe взрослым пациентам с ЛНС обеспечивает улучшение нейроповеденческих и других неврологических характеристик. Препарат доступен без рецепта и широко используется при депрессии , но его использование для лечения ЛНС должно осуществляться только под строгим медицинским наблюдением, поскольку известны побочные эффекты. [ необходима цитата ]
Прогноз для людей с тяжелым ЛНС плохой. Смерть обычно наступает из-за почечной недостаточности или осложнений от гипотонии в первом или втором десятилетии жизни. Менее тяжелые формы имеют лучший прогноз. [5]
Майкл Леш был студентом-медиком в Университете Джонса Хопкинса , а Уильям Найхан , педиатр и биохимик-генетик, был его наставником, когда они оба идентифицировали ЛНС и связанную с ним гиперурикемию у двух больных братьев в возрасте 4 и 8 лет. [32] Леш и Найхан опубликовали свои выводы в 1964 году. [33] В течение трех лет метаболическая причина была выявлена Дж. Эдвином Сигмиллером и его коллегами из NIH . [34]