Синтетические наркотики — это вещества, которые были искусственно модифицированы из природных наркотиков и способны оказывать как терапевтический, так и психоактивный эффект.
В медицинских целях синтетические препараты обладают психотропными эффектами, которые могут вылечить бессонницу. Поскольку клинических испытаний и исследований на людях мало, фармакология и лекарственные эффекты большинства синтетических препаратов не очень хорошо известны. Злоупотребление синтетическими препаратами может быть фатальным, поэтому перед применением проконсультируйтесь со специалистами.
Вещества, обладающие последним эффектом, известны как новые психоактивные вещества (НПВ). Их цель — имитировать действие запрещенных веществ путем изменения структуры исходного препарата. Таким образом, «синтезированный препарат» может появиться на рынке, не будучи легко обнаруженным. Однако неопределенность токсического воздействия этих веществ ставит под угрозу здоровье населения. [1] В настоящее время эти препараты отслеживаются Системой раннего оповещения (СРП). Основные категории НПВ включают синтетические стимуляторы, синтетические каннабиноиды и синтетические депрессанты. Распространенными примерами из этих категорий являются фенэтиламины, каннабиноиды и бензодиазепины. Для оказания психоактивного эффекта специфические рецепторы, такие как каннабиноидные, дофаминовые и серотониновые рецепторы, либо стимулируются, либо ингибируются [2]
Существует семь основных структурных групп, которые являются нафтоилиндолами , нафтилметилиндолами , нафтоипирролами, нафтилметилинденами , фенилацетилиндолами , циклогексилфенолами и классическими каннабиноидами соответственно. [3] По сравнению с классическими каннабиноидами , синтетические каннабиноиды отличаются структурно. Некоторые распространенные синтетические каннабиноиды доступны на рынке, такие как JWH-018 , который является наиболее известным нафтоилиндолом, и JWH-250 , фенилацетилиндол. Они продаются под торговой маркой «Spice» как рекреационный наркотик в течение последнего десятилетия. [4]
Фенэтиламины можно классифицировать на замещенные в кольце и не замещенные в кольце формы. Замещенные в кольце фенэтиламины включают «D-серию» и «2C-серию», в то время как обычные не замещенные в кольце фенэтиламины содержат бензодифураны, ПММА и т. д. [5]
Алпразолам — это дженерик, производное бензодиазепинов , под торговым названием Ксанакс.
Синтетические каннабиноиды могут оказывать психотропное действие, например, снимать тошноту и головокружение . Фенэтиламин может снимать симптомы депрессии, в то время как Алпразолам может лечить бессонницу , панические атаки и беспокойство . [6] Наиболее распространенными способами доставки Алпразолама и Фенэтиламина являются пероральный прием . Оба они доступны в виде таблеток и пилюль. Синтетические каннабиноиды естественным образом находятся в твердой и масляной форме и доставляются путем курения. [3]
Побочные эффекты синтетических препаратов трудно определить, поскольку они обычно содержат другие химические вещества в различных концентрациях, а исследования на людях ограничены.
Синтетические каннабиноиды могут вызывать сердечно-сосудистые проблемы, такие как тахиаритмия , судороги , психологические расстройства и потенциальные канцерогенные эффекты. Симптомы зависимости и отмены, связанные с хроническим употреблением синтетических каннабиноидов, включают когнитивные нарушения (например, трудности с мышлением), «обильное потоотделение», расстройства центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта (например, тошнота и рвота). [7] [8]
Неблагоприятный эффект фенилэтиламинов зависит от типа препарата. «Серия D» вызывает более длительные эффекты, чем другие фенилэтиламины, такие как тахикардия . В высоких дозах «серия 2C» вызывает галлюциногенные и энтактогенные эффекты. [9]
Алпразолам может вызывать нарушения центральной нервной системы и мысли о самоубийстве. [6]
Синтетические каннабиноиды лучше избегать тем, кто страдает от учащенного сердцебиения, рвоты, возбуждения , спутанности сознания и галлюцинаций .
Беременным женщинам также не рекомендуется принимать фенэтиламины, поскольку их воздействие на плод неизвестно. Кроме того, применение фенэтиламина может привести к переходу депрессии в манию у людей с биполярным расстройством и ухудшению симптомов шизофрении. Поскольку препарат также влияет на центральную нервную систему, прием такого препарата перед операцией не рекомендуется.
Бензодиазепины могут проникать через плаценту и выделяться с грудным молоком, поэтому Алпразолам противопоказан при беременности и лактации. Алпразолам является субстратом CYP3As, поэтому следует избегать ингибиторов CYP3As, таких как циметидин, который является ингибитором CYP3A4 .
Синтетические каннабиноиды действуют как агонисты синтетических каннабиноидных рецепторов (SCRA) [10] , связываясь с каннабиноидными рецепторами CB 1 и CB 2. Его связывание с рецептором CB 1 приведет к фосфорилированию рецептора , которое рекрутирует β-аррестин 1 и β-аррестин 2, что приводит к потере чувствительности и интернализации (эндоцитоз молекул клеткой). Стимуляция рецептора CB 1 вызывает диссоциацию субъединиц βγ чувствительных к коклюшному токсину G-белков (Gi /Go) от субъединицы α (Giα), что затем способствует острому ингибированию высвобождения синаптических нейротрансмиттеров. β-аррестин также может стимулировать митоген-активируемую протеинкиназу, тем самым вызывая дополнительные клеточные эффекты. Синтетические каннабиноиды также могут связываться с рецепторами, отличными от CB 1 и CB 2, для активации инотропных транзиторных рецепторных потенциальных каналов для деполяризации клеточной мембраны и притока Ca 2+ . [11]
Фенэтиламины , которые могут действовать как стимуляторы или галлюциногены, являются косвенно действующими симпатомиметическими аминами. Стимуляторы могут модулировать уровни и действие моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин и норадреналин, для сужения сосудов и повышения артериального давления. Например, 10-100 мкМ амфетамина могут достигать эффекта сужения сосудов . Галлюциногены ( психоделики ) могут опосредовать специфическую активность серотониновых рецепторов и вызывать галлюцинации. Они также могут иметь остаточную стимулирующую активность. В некоторых исследованиях на животных фенетиламины имеют отрицательный инотропизм в изолированных сердечных тканях крыс из-за стимуляции TAAR1, что противоречит человеческой фармакологии. [12]
Алпразолам связывается с участками рецепторов бензодиазепина типа А ГАМК, которые являются членами суперсемейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов (PLGIC). Он опосредует фазовое торможение и экстрасинаптически опосредует тоническое торможение. После присоединения происходят конформационные изменения, которые стабилизируют рецепторы, и производятся ингибирующие сигналы [13]
Синтетические каннабиноиды поступают в организм посредством курения . В исследовании на людях после выкуривания 50 мкг/кг JWH-018 у одного мужчины и одной женщины концентрация в сыворотке составила 8,1 и 10,2 мкг/л соответственно через 5 минут, снизившись до 4,6 и 6,1 мкг/л через 15 минут, что свидетельствует о коротком биологическом периоде полураспада JWH-018. Выявлено 13 метаболитов фазы 1. Моногидроксилированные и дигидродиоловые метаболиты являются наиболее распространенными метаболитами синтетических каннабиноидов. Изоферменты UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, UGT1A10 и UGT2B7 в первую очередь отвечали за конъюгацию метаболитов JWH-018 и JWH-073 и имели высокое сродство к гидроксилированным метаболитам (Km = 12–18 ммоль/л). Генерация JWH-018-N-4- и 5-гидроксипентила (метаболиты JWH-018) в первую очередь опосредовалась CYP2C9, за которым следовали CYP1A2 и CYP2C19. CYP3A4 катализировал продукцию JWH-018-N-4-гидроксипентила, но с более низкой активностью, чем CYP1A2 и CP2C19. Препараты в основном выводятся с мочой . [11]
Фенэтиламины являются кинетиками первого порядка с периодом полураспада от 5 до 10 минут, которые всасываются при приеме внутрь. Препараты имеют низкую концентрацию в мозге из-за низкого биологического периода полураспада. Концентрацию в плазме трудно измерить из-за низкой стабильности фенэтиламина. Существует два возможных пути метаболизма. Первый возможный путь - метаболизм с помощью МАО-Б (внутриклеточный фермент, в основном в мозге и прочно связанный с внешней мембраной митохондрий, который дезаминирует свободные первичные и вторичные амины) с образованием фенилуксусной кислоты из-за селективности МАО-Б на неполярных ароматических аминах. Затем метаболиты подвергаются N-метилированию неспецифической N-метилтрансферазой (NMT) или фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (PNMT) (обнаруженной в мозговом веществе надпочечников) с образованием вторичных аминов и симпатического нейромедиатора норадреналина. Вторым возможным путем является дезаминирование препарата полукарбазидочувствительными аминоксидазами (SSAO) (обнаруженными в сосудистой ткани и имеющими сходный с МАО метаболизм). Альфа-метильная боковая цепь делает препарат невосприимчивым к дезаминированию в кишечнике. Препараты в основном выводятся с калом и мочой. [14]
Алпразолам имеет высокую пероральную биодоступность (84-91%), при которой его максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 1-2 часа. При приеме с пищей Cmax увеличивается на 25%. Профиль периода полувыведения этого препарата для различных групп населения представлен в следующей таблице:
С точки зрения расы, период полувыведения на 25% выше у пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Для формулы с пролонгированным высвобождением период полувыведения составляет 10,7–15,8 часов у здоровых взрослых пациентов. Алпразолам имеет объем распределения после перорального приема 0,8–1,3 л/кг. Его связывание с белками плазмы составляет 80% (в основном с альбумином), и он способен пересекать гематоэнцефалический барьер . Он метаболизируется до менее эффективных метаболитов различными ферментами CYP450, включая CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 и CYP2C9. Большая часть метаболизма алпразолама опосредована гидроксилированием через CYP3A. 4-гидроксиалпразолам имеет 20% связывающей аффинности исходного препарата, альфа-гидроксиалпразолам имеет 66% аффинности, а метаболит бензофенона имеет <1% аффинности. Препараты в основном выводятся с мочой в виде неизмененного алпразолама. <10% дозы выводится в виде альфа-гидроксиалпразолама и 4-гидроксиалпразолама. [13]
Обнаружение наркотиков в жидкостях организма требует определенных справочных данных по целевому наркотику. Распространенной ошибкой при обнаружении новых психоактивных веществ (НПВ) является отсутствие справочных данных, доступных для спектрометров для определения наличия структурно модифицированных незаконных веществ. Другой метод обнаружения наркотиков, иммуноферментный анализ , основан на активных антителах для обнаружения целевого наркотика по селективности. Если наркотик структурно модифицирован, исходные антитела будут реагировать по-другому, что даст ложноположительные или отрицательные результаты. [15]
Синтетические каннабиноиды, представители класса аминоалкилиндола , впервые появились в 2008 году. Они получили название «JWH», поскольку химик по имени Джон В. Хаффман синтезировал их в 1960-х годах. Большинство синтетических аналогов каннабиноидов имитируют структуру 9-тетрагидроканнабинола (ТГК), что делает их агонистами каннабиноидных рецепторов CB 1 (тип I) и CB 2 (тип II). CB 1 , в частности, экспрессируется в центральной нервной системе и в значительной степени отвечает за психоактивный эффект . . [16]
Типичный агонист состоит из следующих компонентов: головка, линкерное ядро и хвост. Изменение структуры каждого компонента повлияет на сродство препарата к каннабиноидным рецепторам. Например, когда фторидная или нитрильная группа присоединена к углеродным цепям, сродство к CB 1 увеличится. Ароматические кольца из класса аминоалкилиндола также играют роль в усилении сродства, образуя гидрофобную полость для стабилизации рецепторов CB1. [17] По мере ужесточения законодательства под контролем Системы раннего оповещения (EWS) предпринимаются попытки изменить структуру, что приводит к появлению новых аналогов, таких как циклопропилиндолы (UR-144) и адамантилиндолы (APINACA). [18]
Аналоги новых бензодиазепинов способны обладать антибактериальной активностью. При тестировании против различных штаммов бактерий изоксазолильные аналоги с присоединенной p-хлорфенильной группой (p-CIC6H4) показали себя наиболее эффективным средством против большинства штаммов. Кроме того, присоединение электроноакцепторных групп и гетероциклических колец, таких как тиофен и фуран , увеличит ингибирующий эффект против бактерий. Новые бензодиазепины также могут модулировать центральную нервную систему путем стыковки с человеческим дофаминовым транспортером D 3 . Энантиомеры имидазола [1,4] диазепинов с присоединенной метильной группой (CH 3 ) или пропильной группой усиливают связывающее сродство к человеческим дофаминовым рецепторам D 3 . [19]
В общем, фенилэтиламин состоит из ароматического кольца, соединенного с аминогруппой, которая находится на расстоянии 2 атомов углерода. [20] Каждый тип фенилэтиламина отличается заменами в альфа- и бета-положении углерода. Когда метильная группа присоединена в альфа-положении, соединение становится амфетаминами, которые обладают способностью модулировать серотониновые рецепторы 5HT-2A. В конечном итоге активированные рецепторы вызывают галлюцинации. [21] Чтобы обеспечить достаточное связывание, агонисты должны содержать первичный амин, метоксигруппу и гидрофобные функциональные группы . [22]
Система раннего оповещения (EWS), управляемая Европейским центром мониторинга наркотиков и наркомании ( EMCDDA ), за рубежом незаконные вещества, которые появляются на рынке. Созданная в 1997 году, она стала частью структуры, которая позволяет Европейскому союзу быстро обнаруживать НПВ, представляющие риск для здоровья населения. Из-за ужесточения законодательства большинство НПВ теперь незаконны в Великобритании и Германии. При появлении НПВ это агентство реагирует следующим образом:
[23]
Когда EWS обнаруживает новый препарат, вещество будет сообщено в EMCDDA вместе с любыми аналитическими данными, такими как структуры, аналитики или компоненты, обнаруженные в отношении этого конкретного препарата. Затем создается взаимосвязанная система для тщательного мониторинга разработки вещества. Если причинен вред, составляется первоначальный отчет для документирования неблагоприятных эффектов препарата.
В последние годы в Европе становится доступным новый тип бензодиазепинов, известный как «дизайнерские бензодиазепины» . Он основан на предпосылке изменения структуры запрещенных наркотиков для обхода международных мер контроля. К началу 2021 года EMCDDA отслеживал 30 дизайнерских бензодиазепинов через EWS. Однако информации о размере рынка новых бензодиазепинов не так много. Отчеты об изъятиях от полиции и таможенных органов показали, что новые бензодиазепины не представляют большого интереса по сравнению с другими группами НПВ. В 2019 году 4% изъятий полицией были приписаны бензодиазепинам. [24]
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )