stringtranslate.com

Органоид

Кишечный органоид, выращенный из стволовых клеток Lgr5+

Органоид — это миниатюрная и упрощенная версия органа, полученная in vitro в трех измерениях , которая имитирует ключевую функциональную, структурную и биологическую сложность этого органа. [1] Он получен из одной или нескольких клеток ткани , эмбриональных стволовых клеток или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток , которые могут самоорганизовываться в трехмерной культуре благодаря своим способностям к самообновлению и дифференциации . Техника выращивания органоидов быстро совершенствовалась с начала 2010-х годов, и The Scientist назвал ее одним из крупнейших научных достижений 2013 года. [2] Ученые и инженеры используют органоиды для изучения развития и болезней в лабораторных условиях , для открытия и разработки лекарств в промышленности, [3] персонализированной диагностики и медицины, генной и клеточной терапии, тканевой инженерии и регенеративной медицины.

История

Попытки создать органы in vitro начались с одного из первых экспериментов по диссоциации-реагрегации [4] , в котором Генри Ван Петерс Уилсон продемонстрировал, что механически диссоциированные клетки губки могут реагрегировать и самоорганизовываться для создания целого организма. [5] В последующие десятилетия многочисленные лаборатории смогли создать различные типы органов [4] in vitro посредством диссоциации и реагрегации тканей органов, полученных от амфибий [6] и эмбрионов цыплят. [7] Образование первых тканеподобных колоний in vitro было впервые обнаружено путем совместного культивирования кератиноцитов и фибробластов 3T3. [8] Явления агрегации и реорганизации механически диссоциированных клеток для реформирования ткани, из которой они были получены, впоследствии привели к разработке гипотезы дифференциальной адгезии Малкольмом Стейнбергом . [4] С появлением области биологии стволовых клеток потенциал стволовых клеток для формирования органов in vitro был осознан на ранней стадии с наблюдением, что когда стволовые клетки образуют тератомы или эмбриоидные тельца , дифференцированные клетки могут организовываться в различные структуры, напоминающие те, которые встречаются в различных типах тканей . [4] Появление области органоидов началось с перехода от культивирования и дифференциации стволовых клеток в двумерных (2D) средах к трехмерным (3D) средам, что позволило развивать сложные трехмерные структуры органов. [4] Использование методов культуральных сред с трехмерными средами для структурной организации стало возможным с разработкой внеклеточных матриксов (ECM). [9] В конце 1980-х годов Бисселл и коллеги показали, что богатый ламинином гель можно использовать в качестве базальной мембраны для дифференциации и морфогенеза в клеточных культурах эпителиальных клеток молочной железы. [10] [11] С 1987 года исследователи разработали различные методы 3D-культивирования и смогли использовать различные типы стволовых клеток для создания органоидов, напоминающих множество органов. [4] В 1990-х годах, в дополнение к их роли в физической поддержке, была описана роль компонентов ВКМ в экспрессии генов посредством их взаимодействия с путями фокальной адгезии на основе интегрина. [12] В 2006 году Яаков Нахмиас и Дэвид Одде продемонстрировали самосборку сосудистыхОрганоид печени поддерживался в течение более 50 дней in vitro . [13] В 2008 году Йошики Сасаи и его команда в институте RIKEN продемонстрировали, что стволовые клетки можно объединить в шары нервных клеток, которые самоорганизуются в отдельные слои. [14] В 2009 году лаборатория Ганса Клеверса в Институте Хубрехта и Университетском медицинском центре Утрехта , Нидерланды, показала, что отдельные экспрессирующие LGR5 кишечные стволовые клетки самоорганизуются в структуры крипта-ворсинка in vitro без необходимости в мезенхимальной нише, что сделало их первыми органоидами. [15] В 2010 году Матье Унбекандт и Джейми А. Дэвис продемонстрировали получение почечных органоидов из реногенных стволовых клеток, полученных от эмбриона мыши. [16] В 2014 году Цюнь Ван и его коллеги разработали гели на основе коллагена-I и ламинина и синтетические пенные биоматериалы для культивирования и доставки кишечных органоидов [17] и инкапсулировали ДНК-функционализированные золотые наночастицы в кишечные органоиды, чтобы сформировать кишечного троянского коня для доставки лекарств и генной терапии. [18] Последующие отчеты показали значительную физиологическую функцию этих органоидов in vitro [19] и in vivo . [20] [21]

Другие важные ранние достижения, включающие в себя в 2013 году, Мадлен Ланкастер из Института молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук, разработала протокол, начинающийся с плюрипотентных стволовых клеток, для создания церебральных органоидов , которые имитируют клеточную организацию развивающегося человеческого мозга. [22] Меритксель Хач и Крейг Доррелл из Института Хабрехта и Университетского медицинского центра Утрехта продемонстрировали, что отдельные клетки Lgr5+ из поврежденной печени мыши могут быть клонированы в качестве органоидов печени в культуральной среде на основе Rspo1 в течение нескольких месяцев. [23] В 2014 году Артем Шкуматов и др. из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне продемонстрировали, что сердечно-сосудистые органоиды могут быть сформированы из ES-клеток посредством модуляции жесткости субстрата, к которому они прилипают. Физиологическая жесткость способствовала трехмерности EB и кардиомиогенной дифференцировке. [24]

Характеристики

Ланкастер и Кноблих [4] определяют органоид как совокупность специфичных для органа типов клеток, которая развивается из стволовых клеток или предшественников органов, самоорганизуется посредством сортировки клеток и пространственно ограниченной приверженности линии таким же образом, как in vivo , и проявляет следующие свойства:

Процесс

Формирование органоида обычно требует культивирования стволовых клеток или клеток-предшественников в трехмерной среде. [4] Стволовые клетки обладают способностью к самообновлению и дифференциации в различные подтипы клеток, и они позволяют понять процессы развития и прогрессирования заболеваний. [25] Поэтому органоиды, полученные из стволовых клеток, позволяют изучать биологию и физиологию на уровне органов. [26] Трехмерную среду можно создать с использованием внеклеточного матричного гидрогеля, такого как Matrigel или Cultrex BME, который представляет собой богатый ламинином внеклеточный матрикс, который секретируется опухолевой линией Энгельбрета-Холма-Сворма. [27] Затем органоидные тела можно создать путем встраивания стволовых клеток в трехмерную среду. [4] Когда для создания органоида используются плюрипотентные стволовые клетки, клеткам обычно, но не всегда, позволяют формировать эмбриональные тельца . [4] Затем эти эмбриональные тельца фармакологически обрабатывают факторами паттернирования, чтобы стимулировать формирование желаемой органоидной идентичности. [4] Органоиды также были созданы с использованием взрослых стволовых клеток, извлеченных из целевого органа и культивированных в трехмерной среде. [28]

Биохимические сигналы были включены в 3D органоидные культуры, и с воздействием морфогенов, ингибиторов морфогенов или факторов роста модели органоидов могут быть разработаны с использованием эмбриональных стволовых клеток (ESC) или взрослых стволовых клеток (ASC). Методы васкуляризации могут быть использованы для воплощения микросред, которые близки к своим аналогам, физиологически. Системы сосудов, которые могут способствовать поступлению кислорода или питательных веществ во внутреннюю массу органоидов, могут быть достигнуты с помощью микрофлюидных систем, систем доставки факторов роста эндотелия сосудов и модулей, покрытых эндотелиальными клетками. [9] С помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных от пациента (iPSC) [29] и технологий редактирования генома на основе CRISPR/Cas [30] , можно генерировать геномно-отредактированные или мутированные плюрипотентные стволовые клетки (PSC) с измененными сигнальными сигналами для управления внутренними сигналами внутри органоидов.

Типы

Множество структур органов были воссозданы с использованием органоидов. [4] Цель этого раздела — описать состояние этой области на данный момент, предоставив сокращенный список органоидов, которые были успешно созданы, а также краткий обзор, основанный на самой последней литературе по каждому органоиду, и примеры того, как он использовался в исследованиях.

Органоид головного мозга

Церебральный органоид описывает искусственно выращенные in vitro миниатюрные органы, напоминающие мозг . Церебральные органоиды создаются путем культивирования человеческих плюрипотентных стволовых клеток в трехмерной структуре с использованием ротационного биореактора и развиваются в течение месяцев. [22] Эта процедура имеет потенциальное применение в изучении развития мозга, физиологии и функций. Церебральные органоиды могут испытывать «простые ощущения» в ответ на внешнюю стимуляцию, и нейробиологи среди тех, кто выражает обеспокоенность тем, что такие органы могут развить чувствительность . Они предполагают, что дальнейшая эволюция техники должна подлежать строгой процедуре надзора. [31] [32] [33] В 2023 году исследователи построили гибридный биокомпьютер, который объединяет выращенные в лабораторных условиях органоиды человеческого мозга с обычными схемами и может выполнять такие задачи, как распознавание голоса. [34] Церебральные органоиды в настоящее время используются для исследования и разработки технологий органоидного интеллекта (ОИ) . [35]

Органоид желудочно-кишечного тракта

Гастроинтестинальные органоиды относятся к органоидам, которые повторяют структуры желудочно-кишечного тракта . Желудочно-кишечный тракт возникает из энтодермы , которая в процессе развития образует трубку, которая может быть разделена на три отдельных области, которые дают начало, наряду с другими органами, следующим отделам желудочно-кишечного тракта: [4]

  1. Передняя кишка дает начало ротовой полости и желудку.
  2. Средняя кишка дает начало тонкому кишечнику и восходящей ободочной кишке.
  3. Задняя кишка дает начало прямой кишке и остальной части толстой кишки.

Созданы органоиды для следующих структур желудочно-кишечного тракта:

Кишечный органоид

Кишечные органоиды [15] до сих пор были среди кишечных органоидов, полученных непосредственно из кишечных тканей или плюрипотентных стволовых клеток. [4] Один из способов, с помощью которого человеческие плюрипотентные стволовые клетки могут быть направлены на формирование кишечных органоидов, заключается в первом применении активина А для приведения клеток в мезоэндодермальную идентичность, а затем в фармакологической регуляции сигнальных путей Wnt3a и Fgf4 , поскольку было продемонстрировано, что они способствуют судьбе задней кишки. [4] Кишечные органоиды также были получены из кишечных стволовых клеток, извлеченных из взрослой ткани и культивированных в трехмерной среде. [28] Эти органоиды, полученные из взрослых стволовых клеток, часто называют энтероидами или колоноидами, в зависимости от их сегмента происхождения, и они были созданы как из человеческого, так и из мышиного кишечника. [15] [36] [37] Кишечные органоиды состоят из одного слоя поляризованных эпителиальных клеток кишечника, окружающих центральный просвет. Таким образом, воспроизвести структуру крипты-ворсинки кишечника, воспроизведя ее функцию, физиологию и организацию, а также сохранив все типы клеток, обычно встречающиеся в структуре, включая кишечные стволовые клетки. [4] Таким образом, кишечные органоиды являются ценной моделью для изучения кишечного транспорта питательных веществ, [38] [39] всасывания и доставки лекарств, [40] [41] наноматериалов и наномедицины, [42] [43] секреции гормона инкретина, [44] [45] и инфицирования различными энтеропатогенами. [46] [47] Например, команда Цюнь Вана рационально спроектировала искусственные вирусные наночастицы в качестве пероральных средств доставки лекарств (ODDV) с моделями слизистой оболочки, полученными из кишечных органоидов [48], и продемонстрировала новую концепцию использования недавно созданных органоидов толстой кишки в качестве инструментов для высокопроизводительного скрининга лекарств, тестирования токсичности и разработки пероральных лекарств. [49] Кишечные органоиды также воспроизводят структуру крипта-ворсинка с такой высокой степенью точности, что их успешно трансплантировали в кишечник мыши, и поэтому они высоко ценятся как ценная модель для исследований. [4] Одной из областей исследований, в которых использовались кишечные органоиды, является область ниши стволовых клеток. Кишечные органоиды использовались для изучения природы ниши стволовых клеток кишечника , и исследования, проведенные с ними, продемонстрировали положительную роль IL-22 в поддержании стволовых клеток кишечника, [50]наряду с демонстрацией роли других типов клеток, таких как нейроны и фибробласты, в поддержании кишечных стволовых клеток. [28] В области биологии инфекций были исследованы различные модельные системы на основе кишечных органоидов. С одной стороны, органоиды можно заражать оптом, просто смешивая их с интересующим энтеропатогеном . [51] Однако для моделирования инфекции более естественным путем, начинающимся с просвета кишечника, требуется микроинъекция патогена . [52] [53] Кроме того, полярность кишечных органоидов может быть инвертирована, [54] и их даже можно диссоциировать на отдельные клетки и культивировать в виде 2D-монослоев [55] [56] , чтобы сделать как апикальную, так и базолатеральную стороны эпителия более доступными. Кишечные органоиды также продемонстрировали терапевтический потенциал. [57]

Кишечный органоид (Minigut) вырастает за 7 дней. Масштабные линейки — 200 мкм.

Для того чтобы более точно воспроизвести кишечник in vivo , были разработаны совместные культуры кишечных органоидов и иммунных клеток . [56] Кроме того, модели органов на чипе объединяют кишечные органоиды с другими типами клеток, такими как эндотелиальные или иммунные клетки, а также перистальтический поток. [58] [59]

Желудочный органоид

Желудочные органоиды по крайней мере частично повторяют физиологию желудка . Желудочные органоиды были получены непосредственно из плюрипотентных стволовых клеток посредством временной манипуляции сигнальными путями FGF , WNT , BMP , ретиноевой кислоты и EGF в трехмерных условиях культивирования. [60] Желудочные органоиды также были получены с использованием взрослых стволовых клеток желудка, экспрессирующих LGR5 . [61] Желудочные органоиды использовались в качестве модели для изучения рака [62] [63] наряду с человеческими заболеваниями [60] и развитием. [60] Например, в одном исследовании [63] были изучены основные генетические изменения, лежащие в основе популяции метастатических опухолей пациента , и было выявлено, что в отличие от первичной опухоли пациента, метастазы имели мутировавшие оба аллеля гена TGFBR2 . Для дальнейшей оценки роли TGFBR2 в метастазировании исследователи создали органоиды, в которых экспрессия TGFBR2 снижена, с помощью которых им удалось продемонстрировать, что снижение активности TGFBR2 приводит к инвазии и метастазированию раковых опухолей как in vitro , так и in vivo .

Языковой органоид

Лингвальные органоиды — это органоиды, которые повторяют, по крайней мере частично, аспекты физиологии языка. Эпителиальные лингвальные органоиды были созданы с использованием экспрессирующих BMI1 эпителиальных стволовых клеток в трехмерных условиях культивирования посредством манипуляции EGF , WNT и TGF-β . [64] Однако эта органоидная культура не имеет вкусовых рецепторов , поскольку эти клетки не возникают из экспрессирующих Bmi1 эпителиальных стволовых клеток. [ 64] Однако лингвальные органоиды вкусовых сосочков, содержащие вкусовые клетки, были созданы с использованием стволовых/прогениторных клеток LGR5 + или CD44 + ткани сосочка желобоватого (CV). [65] Эти органоиды вкусовых сосочков были успешно созданы как непосредственно из изолированных экспрессирующих Lgr5- или LGR6 вкусовых стволовых/прогениторных клеток. [66] и косвенно, посредством изоляции, переваривания и последующего культивирования ткани сердечно-сосудистой системы, содержащей стволовые/прогениторные клетки Lgr5+ или CD44+. [65]

Другой

Органоиды тимуса, по крайней мере, частично воспроизводят архитектуру и функциональность ниши стволовых клеток тимуса , [70] который является лимфоидным органом, где созревают Т-клетки. Органоиды тимуса были получены путем посева стромальных клеток тимуса в трехмерной культуре. [70] Органоиды тимуса, по-видимому, успешно воспроизводят функцию тимуса, поскольку совместное культивирование человеческих гемопоэтических или стволовых клеток костного мозга с органоидами тимуса мыши привело к образованию Т-клеток . [70]
Недавние достижения в области микротитровальных планшетов с репеллентами клеток позволили провести быстрый и экономически эффективный скрининг больших библиотек малых молекул, подобных препаратам, против 3D-моделей рака поджелудочной железы. Эти модели согласуются по фенотипу и профилям экспрессии с теми, которые были найдены в лаборатории доктора Дэвида Тувесона .

Трехмерные органоидные модели рака мозга, полученные либо из эксплантатов, полученных от пациентов (PDX), либо непосредственно из раковой ткани, теперь легко достижимы и обеспечивают высокопроизводительный скрининг этих опухолей с использованием текущей панели одобренных лекарственных препаратов по всему миру.

Самоорганизующиеся клеточные агрегаты, состоящие из BMEC, астроцитов и перицитов, появляются как потенциальная альтернатива трансвелловым и микрофлюидным моделям для определенных приложений. Эти органоиды могут генерировать многие особенности ГЭБ, такие как экспрессия плотных контактов, молекулярных транспортеров и насосов для оттока лекарств, и поэтому могут использоваться для моделирования транспорта лекарств через ГЭБ. Кроме того, они могут служить моделью для оценки взаимодействий между ГЭБ и прилегающей мозговой тканью и обеспечивать платформу для понимания объединенных возможностей нового препарата преодолевать ГЭБ и его влияния на мозговую ткань. Кроме того, такие модели являются высокомасштабируемыми и более простыми в производстве и эксплуатации, чем микрофлюидные устройства. Однако они имеют ограниченную способность реконструировать морфологию и физиологию ГЭБ и не способны имитировать физиологический поток и напряжение сдвига .

Фундаментальные исследования

Органоиды позволяют изучать, как клетки взаимодействуют друг с другом в органе, их взаимодействие с окружающей средой, как на них влияют болезни и действие лекарств. Культивирование in vitro делает эту систему легкой в ​​управлении и облегчает их мониторинг. В то время как органы трудно культивировать, поскольку их размер ограничивает проникновение питательных веществ, небольшой размер органоидов ограничивает эту проблему. С другой стороны, они не демонстрируют всех особенностей органов, а взаимодействие с другими органами не воспроизводится in vitro . Хотя исследования стволовых клеток и регуляции стволовости были первой областью применения кишечных органоидов [15] , в настоящее время они также используются для изучения, например, поглощения питательных веществ, транспорта лекарств и секреции гормонов инкретина . [101] Это имеет большое значение в контексте заболеваний, связанных с мальабсорбцией , а также метаболических заболеваний, таких как ожирение , резистентность к инсулину и диабет .

Модели заболеваний

Органоиды предоставляют возможность создавать клеточные модели заболеваний человека, которые можно изучать в лабораторных условиях, чтобы лучше понять причины заболеваний и определить возможные методы лечения. Сила органоидов в этом отношении была впервые продемонстрирована для генетической формы микроцефалии , где клетки пациента использовались для создания церебральных органоидов , которые были меньше и демонстрировали аномалии в раннем поколении нейронов. [22] В другом примере система редактирования генома под названием CRISPR была применена к плюрипотентным стволовым клеткам человека для введения целевых мутаций в гены, имеющие отношение к двум различным заболеваниям почек, поликистозной болезни почек и фокальному сегментарному гломерулосклерозу . [82] Эти модифицированные CRISPR плюрипотентные стволовые клетки впоследствии были выращены в органоиды почек человека, которые демонстрировали фенотипы, специфичные для заболевания. Органоиды почек из стволовых клеток с мутациями поликистозной болезни почек образовали большие, полупрозрачные кистозные структуры из почечных канальцев. При культивировании в отсутствие адгезивных сигналов (в суспензии) эти кисты достигали размеров 1 см в диаметре в течение нескольких месяцев. [102] Органоиды почек с мутациями в гене, связанном с очаговым сегментарным гломерулосклерозом, развивали дефекты соединения между подоцитами, фильтрующими клетками, пораженными при этом заболевании. [103] Важно, что эти фенотипы заболевания отсутствовали в контрольных органоидах с идентичным генетическим фоном, но без мутаций CRISPR. [82] [102] [103] Сравнение этих фенотипов органоидов с пораженными тканями мышей и людей показало сходство с дефектами на раннем этапе развития. [102] [103]

Как впервые было разработано Такахаши и Яманакой в ​​2007 году, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) также могут быть перепрограммированы из фибробластов кожи пациента. [104] Эти стволовые клетки несут точный генетический фон пациента, включая любые генетические мутации, которые могут способствовать развитию заболевания человека. Дифференциация этих клеток в органоиды почек была проведена у пациентов с синдромом Лоу из-за мутаций ORCL1 . [105] В этом отчете сравнивались органоиды почек, дифференцированные из iPSC пациента, с неродственными контрольными iPSC и была продемонстрирована неспособность клеток почек пациента мобилизовать фактор транскрипции SIX2 из комплекса Гольджи . [105] Поскольку SIX2 является хорошо охарактеризованным маркером клеток-предшественников нефрона в мезенхиме почечной колпачка , авторы пришли к выводу, что заболевание почек, часто наблюдаемое при синдроме Лоу (глобальная недостаточность реабсорбции проксимальных канальцев или почечный синдром Фанкони ), может быть связано с изменением структуры нефрона, возникающим из-за отсутствия экспрессии этого важного гена SIX2 в клетках-предшественниках нефрона . [105]

В других исследованиях использовалось редактирование гена CRISPR для исправления мутации пациента в клетках iPSC пациента для создания изогенного контроля, что может быть выполнено одновременно с перепрограммированием iPSC. [106] [107] [108] Сравнение органоида, полученного из iPSC пациента, с изогенным контролем является в настоящее время золотым стандартом в этой области, поскольку позволяет изолировать интересующую мутацию как единственную переменную в экспериментальной модели. [109] В одном из таких отчетов органоиды почек, полученные из iPSC пациента с синдромом Майнцера-Сальдино из-за сложных гетерозиготных мутаций в IFT140, сравнивались с изогенным контрольным органоидом, в котором вариант IFT140, дающий начало нежизнеспособному транскрипту мРНК, был исправлен с помощью CRISPR. [107] Органоиды почек пациента продемонстрировали аномальную цилиарную морфологию, соответствующую существующим моделям животных, которая была восстановлена ​​до морфологии дикого типа в органоидах с генной коррекцией. [107] Сравнительное транскрипционное профилирование эпителиальных клеток, очищенных от органоидов пациента и контроля, выявило пути, вовлеченные в клеточную полярность , межклеточные соединения и сборку мотора динеина , некоторые из которых были вовлечены в другие генотипы в пределах фенотипического семейства почечных цилиопатий. [107] Другой отчет, использующий изогенный контроль, продемонстрировал аномальную локализацию нефрина в клубочках органоидов почек, полученных от пациента с врожденным нефротическим синдромом . [108]

Также можно моделировать такие вещи, как эпителиальный метаболизм. [110]

Персонализированная медицина

Кишечные органоиды, выращенные из ректальных биопсий с использованием протоколов культивирования, разработанных группой Клеверса, использовались для моделирования кистозного фиброза [ 111] и привели к первому применению органоидов для персонализированного лечения. [112] Кистозный фиброз — это наследственное заболевание, которое вызывается мутациями гена регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза, который кодирует эпителиальный ионный канал, необходимый для здоровых поверхностных жидкостей эпителия. Исследования, проведенные лабораторией Джеффри Бикмана (Детская больница Вильгельмины, Университетский медицинский центр Утрехта, Нидерланды), описали в 2013 году, что стимуляция колоректальных органоидов агонистами, повышающими цАМФ, такими как форсколин или холерный токсин, вызывала быстрое набухание органоидов полностью зависимым от CFTR образом. [111] В то время как органоиды от субъектов, не страдающих кистозным фиброзом, набухают в ответ на форсколин в результате транспортировки жидкости в просветы органоидов, это значительно снижено или отсутствует в органоидах, полученных от людей с кистозным фиброзом. Набухание может быть восстановлено терапевтическими средствами, которые восстанавливают белок CFTR (модуляторы CFTR), что указывает на то, что индивидуальные ответы на терапию, модулирующую CFTR, могут быть количественно оценены в доклинических лабораторных условиях. Шванк и др. также продемонстрировали, что фенотип органоида кишечного кистозного фиброза может быть восстановлен с помощью редактирования гена CRISPR-Cas9 в 2013 году. [113]

Последующие исследования Деккерса и соавторов в 2016 году показали, что количественные различия в отеке, вызванном форсколином, между кишечными органоидами, полученными от людей с муковисцидозом, связаны с известными диагностическими и прогностическими маркерами, такими как мутации гена CFTR или in vivo биомаркерами функции CFTR. [112] Кроме того, авторы продемонстрировали, что ответы модулятора CFTR в кишечных органоидах со специфическими мутациями CFTR коррелируют с опубликованными данными клинических испытаний этих методов лечения. Это привело к доклиническим исследованиям, в которых было обнаружено, что органоиды от пациентов с крайне редкими мутациями CFTR, для которых не было зарегистрировано лечение, сильно реагируют на клинически доступный модулятор CFTR. Предполагаемая клиническая польза лечения для этих субъектов, основанная на доклиническом тесте органоидов, впоследствии была подтверждена при клиническом внедрении лечения членами клинического центра CF под руководством Корса ван дер Энта (отделение детской пульмонологии, детская больница Вильгельмины, университетский медицинский центр Утрехта, Нидерланды). Эти исследования впервые показывают, что органоиды можно использовать для индивидуального подбора терапии или персонализированной медицины .

Трансплантация органоидов

Первая успешная трансплантация органоида человеку, пациенту с язвенным колитом , клетки которого были использованы для органоида, была проведена в 2022 году. [114] [115]

Как модель для биологии развития

Органоиды предлагают исследователям исключительную модель для изучения биологии развития . [116] С момента идентификации плюрипотентных стволовых клеток были достигнуты большие успехи в управлении судьбой плюрипотентных стволовых клеток in vitro с использованием 2D-культур. [116] Эти достижения в направлении судьбы PSC в сочетании с достижениями в методах 3D-культивирования позволили создать органоиды, которые повторяют свойства различных конкретных субрегионов множества органов. [116] Таким образом, использование этих органоидов внесло большой вклад в расширение нашего понимания процессов органогенеза и области биологии развития. [116] Например, в развитии центральной нервной системы органоиды внесли вклад в наше понимание физических сил, которые лежат в основе формирования ретинальной чаши. [116] [117] Более поздние работы значительно продлили периоды роста кортикальных органоидов, и почти через год при определенных условиях дифференциации органоиды сохраняются и имеют некоторые черты стадий развития человеческого плода. [118]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Zhao Z, Chen X, Dowbaj AM, Sljukic A, Bratlie K, Lin L и др. (2022). "Органоиды". Nature Reviews. Методы Primers . 2. doi :10.1038/s43586-022-00174-y . PMC  10270325. PMID  37325195 .
  2. ^ Гренс К (24 декабря 2013 г.). «Большие достижения науки в 2013 году». The Scientist . Получено 26 декабря 2013 г.
  3. ^ Mullard A (март 2023 г.). «Мини-органы привлекают большую фарму». Nature Reviews. Drug Discovery . 22 (3): 175–176. doi :10.1038/d41573-023-00030-y. PMID  36797431.
  4. ^ abcdefghijklmnopq Lancaster MA, Knoblich JA (июль 2014 г.). «Органогенез в чашке: моделирование развития и заболеваний с использованием органоидных технологий». Science . 345 (6194): 1247125. doi :10.1126/science.1247125. PMID  25035496. S2CID  16105729.
  5. ^ Wilson HV (июнь 1907 г.). «Новый метод искусственного выращивания губок». Science . 25 (649): 912–915. Bibcode :1907Sci....25..912W. doi :10.1126/science.25.649.912. PMID  17842577.
  6. ^ Холтфретер Дж. (1944). «Экспериментальные исследования развития предпочки». Rev. Can. Biol . 3 : 220–250.
  7. ^ Weiss P, Taylor AC (сентябрь 1960 г.). «Восстановление полных органов из суспензий отдельных клеток куриных эмбрионов на продвинутых стадиях дифференциации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 46 (9): 1177–1185. Bibcode : 1960PNAS...46.1177W. doi : 10.1073/pnas.46.9.1177 . PMC 223021. PMID  16590731. 
  8. ^ Рейнвальд Дж. Г., Грин Х. (ноябрь 1975 г.). «Формирование ороговевающего эпителия в культуре клонированной клеточной линией, полученной из тератомы». Cell . 6 (3): 317–330. doi :10.1016/0092-8674(75)90183-x. PMID  1052770. S2CID  28185779.
  9. ^ ab Yi SA, Zhang Y, Rathnam C, Pongkulapa T, Lee KB (ноябрь 2021 г.). «Биоинженерные подходы к передовым исследованиям органоидов». Advanced Materials . 33 (45): e2007949. Bibcode :2021AdM....3307949Y. doi :10.1002/adma.202007949. PMC 8682947 . PMID  34561899. 
  10. ^ Li ML, Aggeler J, Farson DA, Hatier C, Hassell J, Bissell MJ (январь 1987 г.). «Влияние реконструированной базальной мембраны и ее компонентов на экспрессию и секрецию гена казеина в эпителиальных клетках молочной железы мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (1): 136–140. Bibcode : 1987PNAS...84..136L. doi : 10.1073/pnas.84.1.136 . PMC 304157. PMID  3467345. 
  11. ^ Barcellos-Hoff MH, Aggeler J, Ram TG, Bissell MJ (февраль 1989). «Функциональная дифференциация и альвеолярный морфогенез первичных культур молочной железы на реконструированной базальной мембране». Development . 105 (2): 223–235. doi :10.1242/dev.105.2.223. PMC 2948482 . PMID  2806122. 
  12. ^ Streuli CH, Schmidhauser C, Bailey N, Yurchenco P, Skubitz AP, Roskelley C и др. (май 1995 г.). «Ламинин опосредует тканеспецифическую экспрессию генов в эпителии молочной железы». Журнал клеточной биологии . 129 (3): 591–603. doi :10.1083/jcb.129.3.591. PMC 2120432. PMID 7730398  . 
  13. ^ Nahmias Y, Schwartz RE, Hu WS, Verfaillie CM, Odde DJ (июнь 2006 г.). «Эндотелий-опосредованное привлечение гепатоцитов при создании печеночно-подобной ткани in vitro». Tissue Engineering . 12 (6): 1627–1638. doi :10.1089/ten.2006.12.1627. PMID  16846358.
  14. ^ Yong E (28 августа 2013 г.). «Выращенные в лаборатории модели мозга». The Scientist . Получено 26 декабря 2013 г.
  15. ^ abcde Sato T, Vries RG, Snippert HJ, van de Wetering M, Barker N, Stange DE и др. (май 2009 г.). «Отдельные стволовые клетки Lgr5 создают структуры крипта-ворсинка in vitro без мезенхимальной ниши». Nature . 459 (7244): 262–265. Bibcode :2009Natur.459..262S. doi :10.1038/nature07935. PMID  19329995. S2CID  4373784.
  16. ^ ab Unbekandt M, Davies JA (март 2010). «Диссоциация эмбриональных почек с последующей реагрегацией позволяет формировать почечные ткани». Kidney International . 77 (5): 407–416. doi : 10.1038/ki.2009.482 . PMID  20016472.
  17. ^ Peng H, Poovaiah N, Forrester M, Cochran E, Wang Q (декабрь 2014 г.). «Ex vivo культура первичных кишечных стволовых клеток в коллагеновых гелях и пенах». ACS Biomaterials Science & Engineering . 1 (1): 37–42. doi :10.1021/ab500041d. PMID  33435081.
  18. ^ Peng H, Wang C, Xu X, Yu C, Wang Q (январь 2015 г.). «Кишечный троянский конь для доставки генов». Nanoscale . 7 (10): 4354–4360. doi :10.1039/c4nr06377e. PMID  25619169.
  19. ^ Lawrence ML, Chang CH, Davies JA (март 2015 г.). «Транспорт органических анионов и катионов в развитии эмбриональных почек мышей и в последовательно реагрегированных сконструированных почках». Scientific Reports . 5 : 9092. Bibcode :2015NatSR...5E9092L. doi :10.1038/srep09092. PMC 4357899 . PMID  25766625. 
  20. ^ Xinaris C, Benedetti V, Rizzo P, Abbate M, Corna D, Azzollini N и др. (ноябрь 2012 г.). «In vivo созревание функциональных почечных органоидов, сформированных из эмбриональных клеточных суспензий». Журнал Американского общества нефрологии . 23 (11): 1857–1868. doi :10.1681/ASN.2012050505. PMC 3482737. PMID  23085631 . 
  21. ^ Юй С, Накамура Т, Сато Т, Немото И, Мизутани Т, Чжэн Х и др. (март 2012 г.). «Функциональная приживаемость эпителия толстой кишки, расширенного in vitro из одной взрослой стволовой клетки Lgr5⁺». Nature Medicine . 18 (4): 618–623. doi :10.1038/nm.2695. PMID  22406745.
  22. ^ abc Lancaster MA, Renner M, Martin CA, Wenzel D, Bicknell LS, Hurles ME и др. (сентябрь 2013 г.). «Церебральные органоиды моделируют развитие человеческого мозга и микроцефалию». Nature . 501 (7467): 373–379. Bibcode :2013Natur.501..373L. doi :10.1038/nature12517. PMC 3817409 . PMID  23995685. 
  23. ^ Huch M, Dorrell C, Boj SF, van Es JH, Li VS, van de Wetering M и др. (февраль 2013 г.). «In vitro расширение одиночных стволовых клеток печени Lgr5+, индуцированное регенерацией под действием Wnt». Nature . 494 (7436): 247–250. doi :10.1038/nature11826. PMC 3634804 . PMID  23354049. 
  24. ^ Shkumatov A, Baek K, Kong H (апрель 2014 г.). "Формирование сердечно-сосудистых органоидов с модуляцией жесткости матрицы из эмбриональных тел". PLOS ONE . ​​9 (4): e94764. Bibcode :2014PLoSO...994764S. doi : 10.1371/journal.pone.0094764 . PMC 3986240 . PMID  24732893. {{cite journal}}: CS1 maint: год ( ссылка )
  25. ^ Murry CE, Keller G (февраль 2008 г.). «Дифференциация эмбриональных стволовых клеток в клинически значимые популяции: уроки эмбрионального развития». Cell . 132 (4): 661–680. doi : 10.1016/j.cell.2008.02.008 . PMID  18295582.
  26. ^ Choudhury D, Ashok A, Naing MW (март 2020 г.). «Коммерциализация органоидов». Тенденции в молекулярной медицине . 26 (3): 245–249. doi :10.1016/j.molmed.2019.12.002. PMID  31982341. S2CID  210922708.
  27. ^ Li ML, Aggeler J, Farson DA, Hatier C, Hassell J, Bissell MJ (январь 1987 г.). «Влияние реконструированной базальной мембраны и ее компонентов на экспрессию и секрецию гена казеина в эпителиальных клетках молочной железы мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (1): 136–140. Bibcode : 1987PNAS...84..136L. doi : 10.1073/pnas.84.1.136 . PMC 304157. PMID  3467345. 
  28. ^ abc Pastuła A, Middelhoff M, Brandtner A, Tobiasch M, Höhl B, Nuber AH и др. (2016). «Трехмерная культура желудочно-кишечных органоидов в сочетании с нервами или фибробластами: метод характеристики ниши желудочно-кишечных стволовых клеток». Stem Cells International . 2016 : 3710836. doi : 10.1155/2016/3710836 . PMC 4677245. PMID  26697073 . 
  29. ^ Takahashi K, Yamanaka S (август 2006 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов». Cell . 126 (4): 663–676. doi :10.1016/j.cell.2006.07.024. hdl : 2433/159777 . PMID  16904174.
  30. ^ Ran FA, Hsu PD, Wright J, Agarwala V, Scott DA, Zhang F (ноябрь 2013 г.). «Геномная инженерия с использованием системы CRISPR-Cas9». Nature Protocols . 8 (11): 2281–2308. doi :10.1038/nprot.2013.143. PMC 3969860 . PMID  24157548. 
  31. ^ Lavazza A, Massimini M (сентябрь 2018 г.). «Церебральные органоиды: этические проблемы и оценка сознания». Журнал медицинской этики . 44 (9): 606–610. doi : 10.1136/medethics-2017-104555 . PMID  29491041.
  32. ^ Скалли РП (6 ​​июля 2019 г.). «Миниатюрные мозги, выращенные в лаборатории, обладают нейронной активностью, подобной человеческой». New Scientist . № 3237.
  33. ↑ Образец I (21 октября 2019 г.). «Ученые, возможно, перешли этическую черту, выращивая человеческие мозги». The Guardian . стр. 15.
  34. ^ Cai H, Ao Z, Tian C и др. (2023). «Вычислительный резервуар мозгового органоида для искусственного интеллекта». Nat Electron . 6 (12): 1032–1039. doi :10.1038/s41928-023-01069-w.
  35. ^ Смирнова Л., Каффо Б.С., Грасиас Д.Х., Хуан К., Моралес Пантоха ИЕ., Тан Б. и др. (2023). «Органоидный интеллект (ОИ): новый рубеж в биокомпьютерах и интеллекте в чашке». Front Sci . 1 : 1017235. doi : 10.3389/fsci.2023.1017235 .
  36. ^ Sato T, Stange DE, Ferrante M, Vries RG, Van Es JH, Van den Brink S и др. (ноябрь 2011 г.). «Длительное расширение эпителиальных органоидов из толстой кишки человека, аденомы, аденокарциномы и эпителия Барретта». Гастроэнтерология . 141 (5): 1762–1772. doi : 10.1053/j.gastro.2011.07.050 . PMID  21889923.
  37. ^ Jung P, Sato T, Merlos-Suárez A, Barriga FM, Iglesias M, Rossell D и др. (сентябрь 2011 г.). «Изоляция и in vitro расширение человеческих стволовых клеток толстой кишки». Nature Medicine . 17 (10): 1225–1227. doi :10.1038/nm.2470. PMID  21892181. S2CID  205388154.
  38. ^ Cai T, Qi Y, Jergens A, Wannemuehler M, Barrett TA, Wang Q (2018). «Влияние шести распространенных пищевых питательных веществ на рост кишечных органоидов мышей». PLOS ONE . 13 (2): e0191517. doi : 10.1371/journal.pone.0191517 . PMC 5794098. PMID  29389993 . 
  39. ^ Qi Y, Lohman J, Bratlie KM, Peroutka-Bigus N, Bellaire B, Wannemuehler M и др. (сентябрь 2019 г.). «Витамин C и B3 как новые биоматериалы для изменения кишечных стволовых клеток». Журнал исследований биомедицинских материалов. Часть A. 107 ( 9): 1886–1897. doi :10.1002/jbm.a.36715. PMC 6626554. PMID  31071241 . 
  40. ^ Davoudi Z, Peroutka-Bigus N, Bellaire B, Wannemuehler M, Barrett TA, Narasimhan B, et al. (апрель 2018 г.). «Интестинальные органоиды, содержащие наночастицы поли(молочной-со-гликолевой кислоты) для лечения воспалительных заболеваний кишечника». Журнал исследований биомедицинских материалов. Часть A. 106 ( 4): 876–886. doi :10.1002/jbm.a.36305. PMC 5826879. PMID  29226615 . 
  41. ^ Davoudi Z, Peroutka-Bigus N, Bellaire B, Jergens A, Wannemuehler M, Wang Q (май 2021 г.). «Кишечный органоид как новая платформа для изучения опосредованных альгинатом и хитозаном наночастиц PLGA для доставки лекарств». Marine Drugs . 19 (5): 282. doi : 10.3390/md19050282 . PMC 8161322 . PMID  34065505. 
  42. ^ Qi Y, Shi E, Peroutka-Bigus N, Bellaire B, Wannemuehler M, Jergens A и др. (май 2018 г.). « Исследование ex vivo теллуридных нанопроволок в мини-кишке». Журнал биомедицинской нанотехнологии . 14 (5): 978–986. doi :10.1166/jbn.2018.2578. PMID  29883567.
  43. ^ Reding B, Carter P, Qi Y, Li Z, Wu Y, Wannemuehler M и др. (апрель 2021 г.). «Манипулирование кишечными органоидами с помощью нанолистов карбида ниобия». Журнал исследований биомедицинских материалов. Часть A. 109 ( 4): 479–487. doi :10.1002/jbm.a.37032. PMID  32506610.
  44. ^ Zietek T, Giesbertz P, Ewers M, Reichart F, Weinmüller M, Urbauer E и др. (2020). «Органоиды для изучения кишечного транспорта питательных веществ, усвоения лекарств и метаболизма — обновление человеческой модели и расширение областей применения». Frontiers in Bioengineering and Biotechnology . 8 : 577656. doi : 10.3389/fbioe.2020.577656 . PMC 7516017. PMID  33015026. 
  45. ^ Zietek T, Rath E, Haller D, Daniel H (ноябрь 2015 г.). «Интестинальные органоиды для оценки транспорта питательных веществ, восприятия и секреции инкретина». Scientific Reports . 5 (1): 16831. Bibcode :2015NatSR...516831Z. doi : 10.1038/srep16831 . PMC 4652176 . PMID  26582215. 
  46. ^ Рахмани С., Брейнер Н.М., Су Х.М., Верду Э.Ф., Дидар Т.Ф. (февраль 2019 г.). «Кишечные органоиды: новая парадигма инженерии кишечного эпителия in vitro». Биоматериалы . 194 : 195–214. doi : 10.1016/j.biomaterials.2018.12.006. PMID  30612006. S2CID  58603850.
  47. ^ Sun L, Rollins D, Qi Y, Fredericks J, Mansell TJ, Jergens A и др. (декабрь 2020 г.). «TNFα регулирует кишечные органоиды у мышей с определенной и обычной микробиотой». Международный журнал биологических макромолекул . 164 : 548–556. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.176. PMC 7657954. PMID  32693143 . 
  48. ^ Tong T, Qi Y, Rollins D, Bussiere LD, Dhar D, Miller CL и др. (декабрь 2023 г.). «Рациональный дизайн пероральных препаратов, нацеленных на доставку в слизистую оболочку с использованием платформ кишечных органоидов». Биоактивные материалы . 30 : 116–128. doi : 10.1016/j.bioactmat.2023.07.014. PMC 10406959. PMID  37560199 . 
  49. ^ Davoudi Z, Atherly T, Borcherding DC, Jergens AE, Wannemuehler M, Barrett TA и др. (декабрь 2023 г.). «Исследование транспорта лекарств в недавно созданных системах органоидов толстой кишки мышей». Advanced Biology . 7 (12): e2300103. doi :10.1002/adbi.202300103. PMC  10840714. PMID  37607116.
  50. ^ Линдеманс С, Мертельсманн А, Дудаков JA, Веларди Е, Хуа Г, О'Коннор М и др. (2014). «Введение ИЛ-22 защищает кишечные стволовые клетки от РТПХ». Биология трансплантации крови и костного мозга . 20 (2): S53–S54. doi : 10.1016/j.bbmt.2013.12.056 .
  51. ^ Zhang YG, Wu S, Xia Y, Sun J (сентябрь 2014 г.). «Система культивирования кишечных органоидов, полученных из крипт, инфицированных сальмонеллой, для взаимодействия хозяина и бактерий». Physiological Reports . 2 (9): e12147. doi :10.14814/phy2.12147. PMC 4270227 . PMID  25214524. 
  52. ^ Geiser P, Di Martino ML, Samperio Ventayol P, Eriksson J, Sima E, Al-Saffar AK и др. (январь 2021 г.). Sperandio V (ред.). "Salmonella enterica Serovar Typhimurium использует цикличность через эпителиальные клетки для колонизации энтероидов человека и мышей". mBio . 12 (1). doi :10.1128/mBio.02684-20. PMC 7844539 . PMID  33436434. 
  53. ^ Dutta D, Heo I, O'Connor R (сентябрь 2019 г.). «Изучение инфекции Cryptosporidium в 3D-системах культивирования человеческих органоидов, полученных из тканей, с помощью микроинъекции». Журнал визуализированных экспериментов (151): 59610. doi : 10.3791/59610. PMID  31566619. S2CID  203377662.
  54. ^ Co JY, Margalef-Català M, Li X, Mah AT, Kuo CJ, Monack DM и др. (февраль 2019 г.). «Управление эпителиальной полярностью: человеческая энтероидная модель для взаимодействия хозяина и патогена». Cell Reports . 26 (9): 2509–2520.e4. doi :10.1016/j.celrep.2019.01.108. PMC 6391775 . PMID  30811997. 
  55. ^ Tong T, Qi Y, Bussiere LD, Wannemuehler M, Miller CL, Wang Q и др. (август 2020 г.). «Транспорт искусственных вирусоподобных наноносителей через кишечные монослои с помощью микроскладчатых клеток». Nanoscale . 12 (30): 16339–16347. doi : 10.1039/d0nr03680c . PMID  32725029.
  56. ^ ab Noel G, Baetz NW, Staab JF, Donowitz M, Kovbasnjuk O, Pasetti MF и др. (март 2017 г.). "Основная модель совместной культуры макрофагов и энтероидов человека для исследования физиологии слизистой оболочки кишечника и взаимодействия хозяина и патогена". Scientific Reports . 7 (1): 45270. Bibcode :2017NatSR...745270N. doi :10.1038/srep45270. PMC 5366908 . PMID  28345602. 
  57. ^ Bouchi R, Foo KS, Hua H, Tsuchiya K, Ohmura Y, Sandoval PR и др. (июнь 2014 г.). «Ингибирование FOXO1 приводит к образованию функциональных инсулин-продуцирующих клеток в культурах органоидов кишечника человека». Nature Communications . 5 : 4242. Bibcode :2014NatCo...5.4242B. doi :10.1038/ncomms5242. PMC 4083475 . PMID  24979718. 
  58. ^ Зонтхаймер-Фелпс А., Чоу Д.Б., Товальери А., Ферранте ТС., Дакворт Т., Фадель К. и др. (2020). «Human Colon-on-a-Chip Enables Continuous In Vitro Analysis of Colon Mucus Layer Accumulation and Physiology». Клеточная и молекулярная гастроэнтерология и гепатология . 9 (3): 507–526. doi :10.1016/j.jcmgh.2019.11.008. PMC 7036549. PMID  31778828 . 
  59. ^ Grassart A, Malardé V, Gobaa S, Sartori-Rupp A, Kerns J, Karalis K и др. (сентябрь 2019 г.). «Биоинженерный человеческий орган на чипе выявляет микросреду кишечника и механические силы, влияющие на инфекцию шигеллы». Cell Host & Microbe . 26 (3): 435–444.e4. doi : 10.1016/j.chom.2019.08.007 . PMID  31492657. S2CID  201868491.
  60. ^ abc McCracken KW, Catá EM, Crawford CM, Sinagoga KL, Schumacher M, Rockich BE и др. (декабрь 2014 г.). «Моделирование развития и заболеваний человека с помощью желудочных органоидов, полученных из плюрипотентных стволовых клеток». Nature . 516 (7531): 400–404. Bibcode :2014Natur.516..400M. doi :10.1038/nature13863. PMC 4270898 . PMID  25363776. 
  61. ^ Barker N, Huch M, Kujala P, van de Wetering M, Snippert HJ, van Es JH и др. (январь 2010 г.). «Стволовые клетки Lgr5(+ve) управляют самообновлением в желудке и создают долгоживущие желудочные единицы in vitro». Cell Stem Cell . 6 (1): 25–36. doi : 10.1016/j.stem.2009.11.013 . PMID  20085740.
  62. ^ Li X, Nadauld L, Ootani A, Corney DC, Pai RK, Gevaert O и др. (Июль 2014 г.). «Онкогенная трансформация различных желудочно-кишечных тканей в первичной органоидной культуре». Nature Medicine . 20 (7): 769–777. doi :10.1038/nm.3585. PMC 4087144 . PMID  24859528. 
  63. ^ ab Nadauld LD, Garcia S, Natsoulis G, Bell JM, Miotke L, Hopmans ES и др. (август 2014 г.). «Эволюция метастатической опухоли и моделирование органоидов указывают на TGFBR2 как на фактор развития рака при диффузном раке желудка». Genome Biology . 15 (8): 428. doi : 10.1186/s13059-014-0428-9 . PMC 4145231 . PMID  25315765. 
  64. ^ ab Hisha H, Tanaka T, Kanno S, Tokuyama Y, Komai Y, Ohe S, et al. (Ноябрь 2013 г.). "Создание новой системы культивирования лингвальных органоидов: генерация органоидов со зрелым кератинизированным эпителием из взрослых эпителиальных стволовых клеток". Scientific Reports . 3 : 3224. Bibcode :2013NatSR...3E3224H. doi :10.1038/srep03224. PMC 3828633 . PMID  24232854. 
  65. ^ ab Aihara E, Mahe MM, Schumacher MA, Matthis AL, Feng R, Ren W и др. (ноябрь 2015 г.). "Характеристика цикла стволовых/прогениторных клеток с использованием органоида вкусовых рецепторов мышиного желобоватого сосочка". Scientific Reports . 5 : 17185. Bibcode :2015NatSR...517185A. doi :10.1038/srep17185. PMC 4665766 . PMID  26597788. 
  66. ^ Ren W, Lewandowski BC, Watson J, Aihara E, Iwatsuki K, Bachmanov AA и др. (ноябрь 2014 г.). «Отдельные экспрессирующие Lgr5 или Lgr6 вкусовые стволовые/прогениторные клетки генерируют клетки вкусовых сосочков ex vivo». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (46): 16401–16406. Bibcode : 2014PNAS..11116401R. doi : 10.1073/pnas.1409064111 . PMC 4246268. PMID  25368147 . 
  67. ^ Hermans F, Hasevoets S, Vankelecom H, Bronckaers A, Lambrichts I (март 2024 г.). «От плюрипотентных стволовых клеток к органоидам и биопечати: последние достижения в области моделей дентального эпителия и амелобластов для изучения биологии и регенерации зубов». Stem Cell Reviews and Reports . doi : 10.1007/s12015-024-10702-w . PMC 11222197 . PMID  38498295. 
  68. ^ Мартин А., Барбесино Г., Дэвис Т.Ф. (1999). «Т-клеточные рецепторы и аутоиммунное заболевание щитовидной железы — признаки заболеваний, вызванных Т-клеточным антигеном». Международные обзоры иммунологии . 18 (1–2): 111–140. doi :10.3109/08830189909043021. PMID  10614741.
  69. ^ Bredenkamp N, Ulyanchenko S, O'Neill KE, Manley NR, Vaidya HJ, Blackburn CC (сентябрь 2014 г.). «Организованный и функциональный тимус, полученный из перепрограммированных FOXN1 фибробластов». Nature Cell Biology . 16 (9): 902–908. doi :10.1038/ncb3023. PMC 4153409 . PMID  25150981. 
  70. ^ abc Vianello F, Poznansky MC (2007). "Создание тканеинженерного тимусного органоида". Иммунологическая толерантность . Методы в молекулярной биологии. Т. 380. С. 163–70. doi :10.1007/978-1-59745-395-0_9. ISBN 978-1-59745-395-0. PMID  17876092.
  71. ^ Sakib S, Uchida A, Valenzuela-Leon P, Yu Y, Valli-Pulaski H, Orwig K и др. (июнь 2019 г.). «Формирование органотипических тестикулярных органоидов в микролуночной культур冻. Biology of Reproduction . 100 (6): 1648–1660. doi :10.1093/biolre/ioz053. PMC 7302515. PMID  30927418 . 
  72. ^ Drost J, Karthaus WR, Gao D, Driehuis E, Sawyers CL, Chen Y и др. (февраль 2016 г.). «Системы культивирования органоидов для эпителиальных и раковых тканей простаты». Nature Protocols . 11 (2): 347–358. doi :10.1038/nprot.2016.006. PMC 4793718 . PMID  26797458. 
  73. ^ Huch M, Gehart H, van Boxtel R, Hamer K, Blokzijl F, Verstegen MM и др. (январь 2015 г.). «Длительное культивирование геномно-стабильных бипотентных стволовых клеток из печени взрослого человека». Cell . 160 (1–2): 299–312. doi :10.1016/j.cell.2014.11.050. PMC 4313365 . PMID  25533785. 
  74. ^ Li P, Li Y, Wang Y, Liu J, Lavrijsen M, Li Y и др. (январь 2022 г.). «Повторное изложение взаимодействий вируса гепатита E с хозяином и содействие открытию противовирусных препаратов в органоидах, полученных из печени человека». Science Advances . 8 (3): eabj5908. Bibcode :2022SciA....8.5908L. doi :10.1126/sciadv.abj5908. hdl : 11250/3047921 . PMC 8769558 . PMID  35044825. S2CID  246069868. 
  75. ^ Huch M, Bonfanti P, Boj SF, Sato T, Loomans CJ, van de Wetering M и др. (октябрь 2013 г.). «Неограниченное in vitro расширение взрослых бипотентных предшественников поджелудочной железы через ось Lgr5/R-спондин». The EMBO Journal . 32 (20): 2708–2721. doi :10.1038/emboj.2013.204. PMC 3801438. PMID 24045232  . 
  76. ^ Hou S, Tiriac H, Sridharan BP, Scampavia L, Madoux F, Seldin J, et al. (Июль 2018 г.). «Усовершенствованная разработка моделей первичной органоидной опухоли поджелудочной железы для высокопроизводительного фенотипического скрининга лекарственных препаратов». SLAS Discovery . 23 (6): 574–584. doi :10.1177/2472555218766842. PMC 6013403. PMID  29673279 . 
  77. ^ Wolff RA, Wang-Gillam A, Alvarez H, Tiriac H, Engle D, Hou S, et al. (март 2018 г.). «Динамические изменения во время лечения рака поджелудочной железы». Oncotarget . 9 (19): 14764–14790. doi :10.18632/oncotarget.24483. PMC 5871077 . PMID  29599906. 
  78. ^ Ниже CR, Kelly J, Brown A, Humphries JD, Hutton C, Xu J, et al. (Январь 2022 г.). «Синтетическая трехмерная модель органоидов протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, вдохновленная микроокружением». Nature Materials . 21 (1): 110–119. doi :10.1038/s41563-021-01085-1. PMC 7612137 . PMID  34518665. 
  79. ^ Barker N, van Es JH, Kuipers J, Kujala P, van den Born M, Cozijnsen M и др. (октябрь 2007 г.). «Идентификация стволовых клеток в тонком и толстом кишечнике по маркерному гену Lgr5». Nature . 449 (7165): 1003–1007. Bibcode :2007Natur.449.1003B. doi :10.1038/nature06196. PMID  17934449. S2CID  4349637.
  80. ^ Lee JH, Bhang DH, Beede A, Huang TL, Stripp BR, Bloch KD и др. (январь 2014 г.). «Дифференциация стволовых клеток легких у мышей, направляемая эндотелиальными клетками через ось BMP4-NFATc1-тромбоспондин-1». Cell . 156 (3): 440–455. doi :10.1016/j.cell.2013.12.039. PMC 3951122 . PMID  24485453. 
  81. ^ Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C и др. (октябрь 2015 г.). «Органоиды почек из человеческих iPS-клеток содержат множественные линии и моделируют человеческий нефрогенез». Nature . 526 (7574): 564–568. Bibcode :2015Natur.526..564T. doi :10.1038/nature15695. PMID  26444236. S2CID  4443766.
  82. ^ abc Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V и др. (октябрь 2015 г.). "Моделирование заболевания почек с использованием органоидов почек с мутацией CRISPR, полученных из человеческих плюрипотентных эпибластных сфероидов". Nature Communications . 6 : 8715. Bibcode :2015NatCo...6.8715F. doi :10.1038/ncomms9715. PMC 4620584 . PMID  26493500. 
  83. ^ Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV (ноябрь 2015 г.). «Нефроновые органоиды, полученные из человеческих плюрипотентных стволовых клеток, моделируют развитие и повреждение почек». Nature Biotechnology . 33 (11): 1193–1200. doi :10.1038/nbt.3392. PMC 4747858 . PMID  26458176. 
  84. ^ van den Brink SC, Baillie-Johnson P, Balayo T, Hadjantonakis AK, Nowotschin S, Turner DA и др. (ноябрь 2014 г.). «Нарушение симметрии, спецификация зародышевого слоя и аксиальная организация в агрегатах эмбриональных стволовых клеток мыши». Development . 141 (22): 4231–4242. doi :10.1242/dev.113001. PMC 4302915 . PMID  25371360. 
  85. ^ Turner DA, Baillie-Johnson P, Martinez Arias A (февраль 2016 г.). «Органоиды и генетически кодируемая самосборка эмбриональных стволовых клеток». BioEssays . 38 (2): 181–191. doi :10.1002/bies.201500111. PMC 4737349. PMID  26666846 . 
  86. ^ Turner DA, Girgin M, Alonso-Crisostomo L, Trivedi V, Baillie-Johnson P, Glodowski CR и др. (ноябрь 2017 г.). «Переднезадняя полярность и удлинение при отсутствии внеэмбриональных тканей и пространственно локализованной сигнализации у гаструлоидов: эмбриональные органоиды млекопитающих». Development . 144 (21): 3894–3906. doi :10.1242/dev.150391. PMC 5702072 . PMID  28951435. 
  87. ^ ab Beccari L, Moris N, Girgin M, Turner DA, Baillie-Johnson P, Cossy AC и др. (октябрь 2018 г.). «Свойства многоосной самоорганизации эмбриональных стволовых клеток мыши в гаструлоиды». Nature . 562 (7726): 272–276. Bibcode :2018Natur.562..272B. doi :10.1038/s41586-018-0578-0. PMID  30283134. S2CID  52915553.
  88. ^ Rivron N (27 июня 2018 г.). «Бластоид: предыстория формирования бластоцистоподобной структуры исключительно из стволовых клеток». The Node . The Company of Biologists Ltd.
  89. ^ "Blastoid". Лаборатория Николаса Риврона . Нидерланды.
  90. ^ Rivron NC, Frias-Aldeguer J, Vrij EJ, Boisset JC, Korving J, Vivié J, et al. (Май 2018). «Структуры, подобные бластоцистам, полученные исключительно из стволовых клеток». Nature . 557 (7703): 106–111. Bibcode :2018Natur.557..106R. doi :10.1038/s41586-018-0051-0. PMID  29720634. S2CID  13749109.
  91. ^ Rawlings TM, Makwana K, Tryfonos M, Lucas ES (июль 2021 г.). «Органоиды для моделирования эндометрия: имплантация и не только». Reproduction & Fertility . 2 (3): R85–R101. doi :10.1530/RAF - 21-0023. PMC 8801025. PMID  35118399. 
  92. ^ Lee EJ, Kim DE, Azeloglu EU, Costa KD (февраль 2008 г.). «Инженерные сердечные органоидные камеры: на пути к функциональной биологической модели желудочка». Тканевая инженерия. Часть A. 14 ( 2): 215–225. doi :10.1089/tea.2007.0351. PMID  18333774.
  93. ^ Molteni M (27.06.2018). «Эти бьющиеся мини-сердца могут сэкономить большие деньги — и, возможно, жизни». WIRED . Получено 30.06.2018 .
  94. ^ Wiley LA, Burnight ER, DeLuca AP, Anfinson KR, Cranston CM, Kaalberg EE и др. (июль 2016 г.). "cGMP-продукция пациент-специфичных iPSC и клеток-предшественников фоторецепторов для лечения ретинальной дегенеративной слепоты". Scientific Reports . 6 : 30742. Bibcode :2016NatSR...630742W. doi :10.1038/srep30742. PMC 4965859 . PMID  27471043. 
  95. ^ Zilova L, Weinhardt V, Tavhelidse T, Schlagheck C, Thumberger T, Wittbrodt J (июль 2021 г.). Arias AM, Stainier DY (ред.). «Первичные эмбриональные плюрипотентные клетки рыб собираются в сетчаточную ткань, отражая раннее развитие глаза in vivo». eLife . 10 : e66998. doi : 10.7554/eLife.66998 . PMC 8275126 . PMID  34252023. 
  96. ^ Sachs N, de Ligt J, Kopper O, Gogola E, Bounova G, Weeber F и др. (январь 2018 г.). «Живой биобанк органоидов рака молочной железы фиксирует гетерогенность заболевания». Cell . 172 (1–2): 373–386.e10. doi : 10.1016/j.cell.2017.11.010 . PMID  29224780.
  97. ^ van de Wetering M, Francies HE, Francis JM, Bounova G, Iorio F, Pronk A и др. (май 2015 г.). «Проспективное получение биобанка живых органоидов пациентов с колоректальным раком». Cell . 161 (4): 933–945. doi :10.1016/j.cell.2015.03.053. PMC 6428276 . PMID  25957691. 
  98. ^ Quereda V, Hou S, Madoux F, Scampavia L, Spicer TP, Duckett D (сентябрь 2018 г.). «Цитотоксический трехмерный сфероидный высокопроизводительный анализ с использованием стволовых клеток глиомы, полученных от пациентов». SLAS Discovery . 23 (8): 842–849. doi :10.1177/2472555218775055. PMC 6102052. PMID  29750582 . 
  99. ^ Dayton TL, Alcala N, Moonen L, den Hartigh L, Geurts V, Mangiante L и др. (декабрь 2023 г.). «Зависимости роста от лекарственных препаратов и анализ эволюции опухолей в органоидах нейроэндокринных новообразований, полученных от пациентов из нескольких участков тела». Cancer Cell . 41 (12): 2083–2099.e9. doi : 10.1016/j.ccell.2023.11.007 . PMID  38086335.
  100. ^ Zidarič T, Gradišnik L, Velnar T (сентябрь 2022 г.). «Астроциты и модели искусственного гематоэнцефалического барьера человека». Bosnian Journal of Basic Medical Sciences . 22 (5): 651–672. doi :10.17305/bjbms.2021.6943. PMC 9519155. PMID  35366791 . 
  101. ^ Zietek T, Rath E, Haller D, Daniel H (ноябрь 2015 г.). «Интестинальные органоиды для оценки транспорта питательных веществ, восприятия и секреции инкретина». Scientific Reports . 5 : 16831. Bibcode :2015NatSR...516831Z. doi :10.1038/srep16831. PMC 4652176 . PMID  26582215. 
  102. ^ abc Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK и др. (ноябрь 2017 г.). «Органоидный цистогенез выявляет критическую роль микроокружения при поликистозной болезни почек у человека». Nature Materials . 16 (11): 1112–1119. Bibcode :2017NatMa..16.1112C. doi :10.1038/nmat4994. PMC 5936694 . PMID  28967916. 
  103. ^ abc Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR и др. (декабрь 2017 г.). «Генетически отредактированные органоиды почек человека раскрывают механизмы заболеваний в развитии подоцитов». Stem Cells . 35 (12): 2366–2378. doi :10.1002/stem.2707. PMC 5742857 . PMID  28905451. 
  104. ^ Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K и др. (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из взрослых человеческих фибробластов определенными факторами». Cell . 131 (5): 861–872. doi :10.1016/j.cell.2007.11.019. hdl : 2433/49782 . PMID  18035408. S2CID  8531539.
  105. ^ abc Hsieh WC, Ramadesikan S, Fekete D, Aguilar RC (2018-02-14). "Дифференцированные почечные клетки, полученные из iPSC пациента с синдромом Лоу, демонстрируют дефекты цилиогенеза и задержку Six2 в комплексе Гольджи". PLOS ONE . ​​13 (2): e0192635. Bibcode :2018PLoSO..1392635H. doi : 10.1371/journal.pone.0192635 . PMC 5812626 . PMID  29444177. 
  106. ^ Howden SE, Thomson JA, Little MH (май 2018). «Одновременное перепрограммирование и редактирование генов человеческих фибробластов». Nature Protocols . 13 (5): 875–898. doi :10.1038/nprot.2018.007. PMC 5997775. PMID 29622803  . 
  107. ^ abcd Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L и др. (май 2018 г.). «Patient-iPSC-Derived Kidney Organoids Show Functional Validation of a Ciliopathic Renal Fenotype and Reveal Underlying Pathogenetic Mechanisms». American Journal of Human Genetics . 102 (5): 816–831. doi :10.1016/j.ajhg.2018.03.014. PMC 5986969 . PMID  29706353. 
  108. ^ ab Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F, et al. (сентябрь 2018 г.). «Органоиды из iPSC, полученных при нефротических заболеваниях, выявляют нарушение локализации NEPHRIN и формирование щелевой диафрагмы в подоцитах почек». Stem Cell Reports . 11 (3): 727–740. doi :10.1016/j.stemcr.2018.08.003. PMC 6135868 . PMID  30174315. 
  109. ^ Engle SJ, Blaha L, Kleiman RJ (ноябрь 2018 г.). «Лучшие практики моделирования трансляционных заболеваний с использованием нейронов, полученных из человеческих iPSC». Neuron . 100 (4): 783–797. doi : 10.1016/j.neuron.2018.10.033 . PMID  30465765.
  110. ^ Rath E, Chamaillard M (ред.). "Метаболиты". Специальный выпуск журнала Metabolites Journal . Получено 16 октября 2022 г.
  111. ^ аб Деккерс Дж. Ф., Вигеринк К. Л., де Йонге Х. Р., Бронсвельд I, Янссенс Х. М., де Винтер-де Гроот К. М. и др. (июль 2013 г.). «Функциональный анализ CFTR с использованием кишечных органоидов первичного муковисцидоза». Природная медицина . 19 (7): 939–945. дои : 10.1038/нм.3201. PMID  23727931. S2CID  5369669.
  112. ^ ab Dekkers JF, Berkers G, Kruisselbrink E, Vonk A, de Jonge HR, Janssens HM и др. (июнь 2016 г.). «Характеристика ответов на препараты, модулирующие CFTR, с использованием ректальных органоидов, полученных от субъектов с кистозным фиброзом». Science Translational Medicine . 8 (344): 344ra84. doi :10.1126/scitranslmed.aad8278. PMID  27334259. S2CID  19462535.
  113. ^ Schwank G, Koo BK, Sasselli V, Dekkers JF, Heo I, Demircan T и др. (декабрь 2013 г.). «Функциональное восстановление CFTR с помощью CRISPR/Cas9 в органоидах кишечных стволовых клеток пациентов с муковисцидозом». Cell Stem Cell . 13 (6): 653–658. doi : 10.1016/j.stem.2013.11.002 . PMID  24315439.
  114. ^ «Первая в мире мини-транспортировка органов пациенту с язвенным колитом». Токийский медицинский и стоматологический университет через medicalxpress.com . Получено 18 сентября 2022 г.
  115. ^ Ватанабэ С., Кобаяши С., Огасавара Н., Окамото Р., Накамура Т., Ватанабэ М. и др. (март 2022 г.). «Трансплантация кишечных органоидов в мышиную модель колита». Nature Protocols . 17 (3): 649–671. doi :10.1038/s41596-021-00658-3. PMID  35110738. S2CID  246488596.
  116. ^ abcde Ader M, Tanaka EM (декабрь 2014 г.). «Моделирование развития человека в 3D-культуре». Current Opinion in Cell Biology . 31 : 23–28. doi :10.1016/j.ceb.2014.06.013. PMID  25033469.
  117. ^ Мартинес-Моралес JR, Каводеасси F, Боволента P (2017) . «Скоординированные морфогенетические механизмы формируют глаз позвоночных». Frontiers in Neuroscience . 11 : 721. doi : 10.3389/fnins.2017.00721 . PMC 5742352. PMID  29326547. 
  118. ^ Gordon A, Yoon SJ, Tran SS, Makinson CD, Park JY, Andersen J, et al. (март 2021 г.). «Длительное созревание органоидов коры головного мозга человека соответствует ключевым ранним постнатальным переходам». Nature Neuroscience . 24 (3): 331–342. doi :10.1038/s41593-021-00802-y. PMC 8109149 . PMID  33619405. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки