stringtranslate.com

Фармакодинамика

Темы фармакодинамики

Фармакодинамика ( ФД ) — это изучение биохимических и физиологических эффектов лекарственных средств (особенно фармацевтических препаратов ). Эффекты могут проявляться у животных (включая людей), микроорганизмов или комбинаций организмов (например, инфекции ).

Фармакодинамика и фармакокинетика являются основными разделами фармакологии , которая сама по себе является разделом биологии, изучающим взаимодействие как эндогенных, так и экзогенных химических веществ с живыми организмами.

В частности, фармакодинамика — это изучение того, как лекарство влияет на организм, тогда как фармакокинетика — это изучение того, как организм влияет на лекарство. Оба вместе влияют на дозировку , пользу и побочные эффекты . Фармакодинамику иногда сокращают до PD, а фармакокинетику — до PK, особенно в комбинированном использовании (например, когда речь идет о моделях PK/PD ).

Фармакодинамика уделяет особое внимание взаимосвязи доза-реакция , то есть взаимосвязи между концентрацией препарата и эффектом. [1] Одним из основных примеров является взаимодействие препарата с рецептором, смоделированное

где L , R , и LR представляют концентрации лиганда (лекарства), рецептора и комплекса лиганд-рецептор соответственно. Это уравнение представляет собой упрощенную модель динамики реакции , которую можно изучать математически с помощью таких инструментов, как карты свободной энергии .

Определение ИЮПАК

Фармакодинамика : изучение фармакологического воздействия на живые системы, включая реакции с клеточными компонентами и связывание с ними, а также биохимические и физиологические последствия этих воздействий. [2]

Основы

Существует четыре основных белковых мишени, с которыми могут взаимодействовать лекарственные препараты:

NMBD = нейромышечные блокаторы; NMDA = N-метил-d-аспартат; EGF = эпидермальный фактор роста. [3]

Воздействие на организм

Большинство лекарств либо

  1. индуцировать (имитировать) или ингибировать (предотвращать) нормальные физиологические/биохимические процессы и патологические процессы у животных или
  2. подавляют жизненные процессы эндо- или эктопаразитов и микробных организмов.

Существует 7 основных видов действия наркотиков: [4]

Некоторые молекулярные механизмы действия фармакологических средств

Желаемая активность

Желаемая активность препарата в основном обусловлена ​​успешным воздействием на один из следующих механизмов:

Когда-то считалось, что общие анестетики действуют, нарушая работу нейронных мембран, тем самым изменяя приток Na + . Антациды и хелатирующие агенты химически объединяются в организме. Связывание фермента с субстратом — это способ изменить выработку или метаболизм ключевых эндогенных химических веществ, например, аспирин необратимо ингибирует фермент простагландинсинтетазу (циклооксигеназу), тем самым предотвращая воспалительную реакцию. Колхицин , препарат от подагры, нарушает функцию структурного белка тубулина , в то время как дигиталис , препарат, все еще используемый при сердечной недостаточности, ингибирует активность молекулы-носителя, насоса Na-K-АТФазы . Самый широкий класс препаратов действует как лиганды, которые связываются с рецепторами, определяющими клеточные эффекты. При связывании препарата рецепторы могут вызывать свое нормальное действие (агонист), заблокированное действие (антагонист) или даже действие, противоположное нормальному (обратный агонист).

В принципе, фармаколог будет стремиться к целевой концентрации препарата в плазме для желаемого уровня ответа. В действительности существует множество факторов, влияющих на эту цель. Фармакокинетические факторы определяют пиковые концентрации, и концентрации не могут поддерживаться с абсолютной постоянством из-за метаболического распада и выведения. Могут существовать генетические факторы, которые изменят метаболизм или само действие препарата, а непосредственное состояние пациента также может влиять на указанную дозировку.

Нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты препарата включают:

Терапевтическое окно

Терапевтическое окно — это количество лекарства между количеством, которое дает эффект ( эффективная доза ), и количеством, которое дает больше побочных эффектов , чем желаемые эффекты. Например, лекарство с небольшим фармацевтическим окном должно назначаться с осторожностью и контролем, например, путем частого измерения концентрации лекарства в крови, поскольку оно легко теряет эффект или дает побочные эффекты.

Продолжительность действия

Продолжительность действия препарата — это период времени, в течение которого данный препарат эффективен. [5] Продолжительность действия зависит от нескольких параметров, включая период полувыведения из плазмы , время установления равновесия между плазмой и целевыми компартментами, а также скорость отделения препарата от его биологической цели . [6]

Употребление наркотиков в рекреационных целях

В рекреационных психоактивных наркотических пространствах длительность относится к периоду времени, в течение которого проявляются субъективные эффекты психоактивного вещества . Длительность можно разбить на 6 частей: (1) общая длительность (2) начало (3) наступление (4) пик (5) смещение и (6) эффекты после. В зависимости от потребляемого вещества, каждый из них происходит отдельно и непрерывно.

Общий

Общую продолжительность действия вещества можно определить как количество времени, необходимое для того, чтобы эффект от вещества полностью исчез и наступила трезвость , начиная с момента первого приема вещества .

Начало

Начальную фазу можно определить как период, пока не станут заметны самые первые изменения в восприятии (т. е. «первые сигналы тревоги»).

Появиться

Фазу «come up» можно определить как период между первыми заметными изменениями в восприятии и точкой наивысшей субъективной интенсивности. Это в разговорной речи называется «coming up».

Пик

Пиковую фазу можно определить как период времени, в течение которого интенсивность воздействия вещества достигает пика.

Компенсировать

Фазу смещения можно определить как количество времени между завершением пика и переходом в трезвое состояние. Это в разговорной речи называется «спуск».

Последствия

Последействия можно определить как любые остаточные эффекты, которые могут остаться после того, как опыт достиг своего завершения. Последействия зависят от вещества и его использования. Это в разговорной речи известно как «похмелье» для негативных последствий употребления таких веществ, как алкоголь , кокаин и МДМА , или «послесвечение» для описания типично положительного, приятного эффекта, обычно встречающегося у таких веществ, как каннабис , ЛСД в низких и высоких дозах и кетамин .

Связывание рецепторов и эффект

Связывание лигандов (лекарства) с рецепторами регулируется законом действующих масс , который связывает крупномасштабный статус со скоростью многочисленных молекулярных процессов. Скорости образования и распада могут быть использованы для определения равновесной концентрации связанных рецепторов. Константа равновесной диссоциации определяется как:

                     

где L = лиганд, R = рецептор, квадратные скобки [] обозначают концентрацию. Доля связанных рецепторов равна

Где - доля рецептора, связанная лигандом.

Это выражение является одним из способов рассмотрения эффекта препарата, в котором ответ связан с долей связанных рецепторов (см.: уравнение Хилла ). Доля связанных рецепторов известна как занятость. Связь между занятостью и фармакологическим ответом обычно нелинейна. Это объясняет так называемый феномен резерва рецептора , т. е. концентрация, вызывающая 50% занятости, обычно выше, чем концентрация, вызывающая 50% максимального ответа. Точнее, резерв рецептора относится к феномену, при котором стимуляция только части всей популяции рецепторов, по-видимому, вызывает максимальный эффект, достижимый в конкретной ткани.

Самая простая интерпретация резерва рецептора заключается в том, что это модель, которая утверждает, что на поверхности клетки имеется избыточное количество рецепторов, превышающее необходимое для полного эффекта. При более сложном подходе резерв рецептора является интегративной мерой способности агониста вызывать ответ ( в некоторых моделях рецепторов это называется внутренней эффективностью или внутренней активностью ) и способностью усиления сигнала соответствующего рецептора (и его нисходящих сигнальных путей). Таким образом, существование (и величина) резерва рецептора зависит от агониста ( эффективности ), ткани (способности усиления сигнала) и измеренного эффекта (путей, активированных для усиления сигнала). Поскольку резерв рецептора очень чувствителен к внутренней эффективности агониста, он обычно определяется только для полных (высокоэффективных) агонистов. [7] [8] [9]

Часто реакция определяется как функция log[ L ], чтобы учесть много порядков величины концентрации. Однако не существует биологической или физической теории, которая связывала бы эффекты с log концентрации. Это просто удобно для графических целей. Полезно отметить, что 50% рецепторов связаны, когда [ L ]= K d .

Представленный график представляет собой conc-ответ для двух гипотетических агонистов рецепторов, построенный в полулогарифмическом масштабе. Кривая влево представляет более высокую эффективность (стрелка эффективности не указывает направление увеличения), поскольку для данного ответа требуются более низкие концентрации. Эффект увеличивается как функция концентрации.

Фармакодинамика многоклеточных организмов

Концепция фармакодинамики была расширена и теперь включает в себя многоклеточную фармакодинамику (MCPD). MCPD — это изучение статических и динамических свойств и взаимосвязей между набором лекарств и динамической и разнообразной многоклеточной четырехмерной организацией. Это изучение работы лекарства в минимальной многоклеточной системе (mMCS), как in vivo , так и in silico . Сетевая многоклеточная фармакодинамика (Net-MCPD) еще больше расширяет концепцию MCPD для моделирования регуляторных геномных сетей вместе с путями передачи сигнала, как части комплекса взаимодействующих компонентов в клетке. [10]

Токсикодинамика

Токсикодинамика (ТД) и фармакодинамика (ФД) связывают дозировку терапевтического агента или токсиканта, или токсина (ксенобиотика) с особенностями, количеством и временным ходом его биологического действия. [11] Механизм действия является решающим фактором в определении эффекта и токсичности препарата, принимая во внимание фармакокинетические (ФК) факторы. [12] Вид и степень измененной клеточной физиологии будут зависеть от комбинации присутствия препарата (как установлено фармакокинетическими (ФК) исследованиями) и/или его механизма и продолжительности действия (ПД). Типы взаимодействия ксенобиотика с мишенью могут быть описаны либо обратимым, необратимым, неконкурентным и аллостерическим взаимодействием, либо агонистическим, частичным агонистическим, антагонистическим и обратным взаимодействием.

Исследования агонистов in vitro, ex vivo или in vivo могут использоваться для оценки PD и TD от уровня молекулы до уровня всего организма.

Механизм действия лекарственных препаратов и побочных реакций на них основан либо на физико-химических свойствах, либо на биохимических свойствах.

Нежелательные реакции на лекарства можно классифицировать как идиосинкразические (тип B) или внутренние (тип A). Идиосинкразическая токсичность не зависит от дозировки и не подчиняется закону массы-действия. Иммуноопосредованные процессы часто упоминаются как источник реакций типа B. [13] Их невозможно точно описать в доклинических исследованиях или клинических испытаниях из-за их низкой частоты. Реакции типа A зависят от дозировки (концентрации). Обычно этот вид побочного эффекта является продолжением текущего лечения.

Фармакокинетика и фармакодинамика называются токсикокинетикой и токсикодинамикой в ​​области экотоксикологии . Здесь основное внимание уделяется токсическим эффектам на широкий спектр организмов. Соответствующие модели называются токсикокинетико-токсикодинамическими моделями. [14]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Лис П., Каннингем Ф.М., Эллиотт Дж. (2004). «Принципы фармакодинамики и их применение в ветеринарной фармакологии». J. Vet. Pharmacol. Ther . 27 (6): 397–414. doi :10.1111/j.1365-2885.2004.00620.x. PMID  15601436.
  2. ^ IUPAC Compendium of Chemical Terminology (ред. 3.0.1). Международный союз теоретической и прикладной химии. 2019. doi :10.1351/goldbook.P04526.
  3. ^ Ламберт, Д.Г. (01.12.2004). «Лекарства и рецепторы». Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain . 4 (6): 181–184. ISSN  2058-5357 . Получено 15.01.2023 .
  4. ^ "Введение в фармакологию". PsychDB . 25 марта 2018 г.
  5. ^ Carruthers SG (февраль 1980). «Продолжительность действия препарата». Am. Fam. Physician . 21 (2): 119–26. PMID  7352385.
  6. ^ Vauquelin G, Charlton SJ (октябрь 2010 г.). «Длительное связывание и повторное связывание мишени как механизмы продления действия лекарств in vivo». Br. J. Pharmacol . 161 (3): 488–508. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00936.x. PMC 2990149. PMID  20880390 . 
  7. ^ Ruffolo RR Jr (декабрь 1982 г.). «Обзор важных концепций теории рецепторов». Журнал автономной фармакологии . 2 (4): 277–295. doi :10.1111/j.1474-8673.1982.tb00520.x. PMID  7161296.
  8. ^ Dhalla AK, Shryock JC, Shreeniwas R, Belardinelli L (2003). «Фармакология и терапевтическое применение лигандов аденозинового рецептора A1». Curr. Top. Med. Chem . 3 (4): 369–385. doi :10.2174/1568026033392246. PMID  12570756.
  9. ^ Гестели Р., Кисс З., Вачал З., Юхас Б., Бомбич М., Чепаньи Е., Пак К., Жуга Дж., Папп С., Галайда З., Бранцанюк К., Поршас Р., Сентмиклоши А.Дж., Тосаки А. (2013). «Преодолимое влияние FSCPX, необратимого антагониста аденозиновых рецепторов A (1), на отрицательное инотропное действие полных агонистов аденозиновых рецепторов A (1) в изолированном левом предсердии морской свинки». Арх. Фарм. Рез . 36 (3): 293–305. doi : 10.1007/s12272-013-0056-z. PMID  23456693. S2CID  13439779.
  10. ^ Чжао, Шань; Айенгар, Рави (2012). «Системная фармакология: сетевой анализ для выявления многомасштабных механизмов действия лекарств». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 52 : 505–521. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010611-134520. ISSN  0362-1642. PMC 3619403. PMID 22235860  . 
  11. ^ Ривьер, Джим Эдмонд; Папич, Марк Г. (2009). Ветеринарная фармакология и терапия (9-е изд.). Эймс (Айова): Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-8138-2061-3.
  12. ^ Ван, Джин; Стрессер, Дэвид М. (2022-01-01), Хашек, Ванда М.; Руссо, Колин Г.; Уоллиг, Мэтью А.; Болон, Брэд (ред.), «Глава 5 — Принципы фармакодинамики и токсикодинамики», Справочник Хашека и Руссо по токсикологической патологии (четвертое издание) , Academic Press, стр. 101–112, doi : 10.1016/b978-0-12-821044-4.00027-3, ISBN 978-0-12-821044-4, получено 2024-11-05
  13. ^ Рот, Роберт А.; Гейни, Патрисия Э. (март 2010 г.). «Внутренняя и идиосинкразическая лекарственная гепатотоксичность — два злодея или один?». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 332 (3): 692–697. doi :10.1124/jpet.109.162651. ISSN  0022-3565. PMC 2835443. PMID 20019161  . 
  14. ^ Ли Кью, Хикман М (2011). «Токсикокинетическая и токсикодинамическая (TK/TD) оценка для определения и прогнозирования нейротоксичности артемизининов». Токсикология . 279 (1–3): 1–9. Bibcode : 2011Toxgy.279....1L. doi : 10.1016/j.tox.2010.09.005. PMID  20863871.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Фармакодинамика» .