Хлоралгидрат — это геминальный диол с формулой Cl 3 C −C H ( O H) 2 . Впервые он был использован в качестве седативного и снотворного средства в Германии в 1870-х годах. Со временем его заменили более безопасные и эффективные альтернативы, но он оставался в употреблении в Соединенных Штатах по крайней мере до 1970-х годов. [4] Иногда он используется в качестве лабораторного химического реагента и прекурсора. Его получают из хлораля (трихлорацетальдегида) путем добавления одного эквивалента воды.
Хлоралгидрат не был одобрен FDA в Соединенных Штатах и EMA в Европейском Союзе для каких-либо медицинских показаний и находится в списке FDA неодобренных препаратов, которые все еще назначаются врачами. [5] Использование препарата в качестве седативного или снотворного может нести определенный риск, учитывая отсутствие клинических испытаний . Тем не менее, продукты хлоралгидрата, лицензированные для краткосрочного лечения тяжелой бессонницы, доступны в Соединенном Королевстве. [6] Хлоралгидрат был добровольно снят с рынка всеми производителями в Соединенных Штатах в 2012 году . [ необходима цитата ] До этого хлоралгидрат мог продаваться как «устаревший» или «дедушкин» препарат; то есть препарат, который существовал до того, как вступили в силу определенные правила FDA, и поэтому, как утверждают некоторые фармацевтические компании, никогда не требовал одобрения FDA. Новые лекарства не требовали одобрения на предмет безопасности до тех пор, пока Конгресс не принял Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах («Закон FD&C») в 1938 году. Кроме того, эффективность нового лекарства не требовалась до 1962 года, когда Конгресс внес поправки в Закон. Производители утверждают, что такие «устаревшие лекарства», в силу того, что их назначали десятилетиями, приобрели историю безопасности и эффективности.
Хлоралгидрат использовался для краткосрочного лечения бессонницы и как седативное средство перед незначительным медицинским или стоматологическим лечением. Он был в значительной степени вытеснен в середине 20-го века барбитуратами [ 7] и впоследствии бензодиазепинами . Он также ранее использовался в ветеринарии в качестве общего анестетика , но не считается приемлемым для анестезии или эвтаназии мелких животных из-за побочных эффектов. [8] Он также до сих пор используется как седативное средство перед процедурами ЭЭГ , поскольку это один из немногих доступных седативных средств, который не подавляет эпилептиформные разряды. [9]
В терапевтических дозах при бессоннице хлоралгидрат действует в течение 20–60 минут. [10] У людей он метаболизируется в течение 7 часов в трихлорэтанол и трихлорэтанолглюкуронид эритроцитами и плазменными эстеразами, а в трихлоруксусную кислоту — в течение 4–5 дней. [11] Он имеет очень узкое терапевтическое окно, что затрудняет использование этого препарата. Более высокие дозы могут угнетать дыхание и артериальное давление . Толерантность к препарату развивается через несколько дней использования. [4]
Хлоралгидрат является исходным материалом для синтеза других органических соединений. Он является исходным материалом для производства хлораля , который получают путем перегонки смеси хлоралгидрата и серной кислоты , которая служит осушителем .
В частности, он используется для синтеза изатина . В этом синтезе хлоралгидрат реагирует с анилином и гидроксиламином, давая продукт конденсации, который циклизуется в серной кислоте, давая целевое соединение: [12]
Кроме того, хлоралгидрат используется в качестве реагента для снятия защиты с ацеталей, дитиоацеталей и тетрагидропираниловых эфиров в органических растворителях. [13]
Соединение может кристаллизоваться в различных полиморфных модификациях . [14]
Хлоралгидрат также является ингредиентом, используемым для раствора Хойера, монтажной среды для микроскопического наблюдения за различными типами растений, такими как бриофиты , папоротники , семена и мелкие членистоногие (особенно клещи ). Другие ингредиенты могут включать гуммиарабик и глицерин . Преимущество этой среды заключается в высоком показателе преломления и очищающих (мацерирующих) свойствах мелких образцов (особенно выгодно, если образцы требуют наблюдения с помощью дифференциальной интерференционной контрастной микроскопии ). [ необходима цитата ]
Из-за своего статуса регулируемого вещества хлоралгидрат может быть труднодоступным. Это привело к замене хлоралгидрата альтернативными реагентами [15] [16] в процедурах микроскопии.
Хлоралгидрат — это ингредиент, используемый для приготовления реагента Мельцера , водного раствора , который используется для идентификации определенных видов грибов . Другими ингредиентами являются йодид калия и йод . Реакция тканей или спор на этот реагент имеет решающее значение для правильной идентификации некоторых грибов.
Хлоралгидрат обычно вводился в граммовых количествах. Длительное воздействие его паров вредно для здоровья, с LD 50 для 4-часового воздействия 440 мг/м 3 . Длительное использование хлоралгидрата связано с быстрым развитием толерантности к его воздействию и возможной зависимостью, а также побочными эффектами, включая сыпь, желудочный дискомфорт и тяжелую почечную, сердечную и печеночную недостаточность. [17]
Острая передозировка часто характеризуется тошнотой , рвотой, спутанностью сознания, судорогами , медленным и нерегулярным дыханием, сердечной аритмией и комой . Концентрации хлоралгидрата и/или трихлорэтанола, его основного активного метаболита, в плазме , сыворотке или крови могут быть измерены для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании случаев смерти. Произошла случайная передозировка у маленьких детей, подвергавшихся простым стоматологическим или хирургическим процедурам. Гемодиализ успешно использовался для ускорения выведения препарата у жертв отравления. [18] Он указан как имеющий «условный риск» вызвать torsades de pointes . [19]
Хлоралгидрат получают из хлора и этанола в кислом растворе.
В основных условиях происходит галоформная реакция , и хлоралгидрат разлагается путем гидролиза с образованием хлороформа . [20]
Хлоралгидрат метаболизируется in vivo в трихлорэтанол , который отвечает за вторичные физиологические и психологические эффекты. [21] Метаболит хлоралгидрата проявляет свои фармакологические свойства посредством усиления комплекса рецепторов ГАМК [22] и, следовательно, аналогичен по действию бензодиазепинам , небензодиазепинам и барбитуратам . Он может вызывать умеренное привыкание , поскольку известно, что хроническое использование вызывает зависимость и симптомы отмены . Химическое вещество может усиливать действие различных антикоагулянтов и является слабо мутагенным in vitro и in vivo . [ необходима цитата ]
Хлоралгидрат ингибирует алкогольдегидрогеназу печени in vitro . Это может быть объяснением синергического эффекта, наблюдаемого с алкоголем. [23]
Хлоралгидрат структурно и в некоторой степени фармакодинамически похож на этхлорвинол , фармацевтический препарат, разработанный в 1950-х годах, который продавался как седативное и снотворное средство под торговым названием Плацидил. В 1999 году компания Abbott, единственный производитель препарата в Соединенных Штатах в то время, решила прекратить выпуск продукта. После того, как Abbott прекратил производство, препарат оставался доступным около года. Несмотря на то, что его можно было производить как дженерик, ни одна другая компания в Соединенных Штатах не решила этого сделать.
Хлоралгидрат метаболизируется как в 2,2,2-трихлорэтанол (TCE), так и в 2,2,2-трихлоруксусную кислоту (TCA) алкогольдегидрогеназой . TCE далее преобразуется в свой глюкуронид. 2,2-дихлоруксусная кислота (DCA) была обнаружена как метаболит у детей, но неизвестно, как она образуется. [24] Глюкуронид TCE, TCA и очень небольшое количество свободного TCE выделяются с мочой у взрослых мужчин. Это исследование не обнаружило значительных количеств DCA; авторы отметили, что DCA может образовываться при неправильной подготовке образца. И TCA, и DCA вызывают опухоли печени у мышей. [25]
ТСА выводится почками со скоростью, которая ниже ожидаемой скорости фильтрации, что позволяет предположить, что происходит эффективная реабсорбция отфильтрованного ТСА. [25]
В Соединенных Штатах хлоралгидрат является контролируемым веществом IV списка и требует рецепта врача. Его свойства иногда приводили к его использованию в качестве препарата для изнасилования на свидании . [26] [27] Фраза « slipping a mickey » изначально относилась конкретно к добавлению хлоралгидрата в ( алкогольный ) напиток человека без его ведома. [ требуется цитата ]
Хлоралгидрат был впервые синтезирован химиком Юстусом фон Либихом в 1832 году в Гиссенском университете. Либих открыл молекулу, когда была проведена реакция хлорирования ( галогенирования ) этанола . [28] [29] [30] Его седативные свойства были обнаружены Рудольфом Бухгеймом в 1861 году, но подробно описаны и опубликованы только в 1869 году Оскаром Либрайхом ; [31] впоследствии, из-за простоты синтеза, его использование стало широко распространенным. [32] Экспериментально физиолог Клод Бернар выяснил, что хлоралгидрат является снотворным, а не анальгетиком . [33] Это был первый из длинной череды седативных средств, в первую очередь барбитуратов , производимых и продаваемых немецкой фармацевтической промышленностью. [30] Исторически хлоралгидрат использовался в основном как психиатрическое лекарство . В 1869 году немецкий врач и фармаколог Оскар Либрайх начал пропагандировать его использование для снятия беспокойства, особенно когда оно вызывало бессонницу. [34] [33] Хлоралгидрат имел определенные преимущества перед морфином в этом применении, так как он действовал быстро без инъекций и имел постоянную силу. [ необходима цитата ]
Это соединение получило широкое распространение как в приютах , так и в домах тех, кто был достаточно социально благополучен, чтобы избегать приютов. Женщины из высшего и среднего класса, широко представленные в последней категории, были особенно подвержены зависимости от хлоралгидрата . После изобретения в 1904 году барбитала , первого из семейства барбитуратов , хлоралгидрат начал исчезать из употребления среди тех, у кого были средства. [30] Он оставался распространенным в приютах и больницах до Второй мировой войны, поскольку был довольно дешевым. У хлоралгидрата были и другие важные преимущества, которые позволяли использовать его в течение пяти десятилетий, несмотря на существование более совершенных барбитуратов . Он был самым безопасным доступным седативным средством до середины двадцатого века и, таким образом, был особенно популярен среди детей. [33] Он также оставлял пациентов гораздо более освеженными после глубокого сна, чем недавно изобретенные седативные средства. Его частота использования сделала его ранним и постоянным элементом в The Merck Manual . [35]
Хлоралгидрат также был важным объектом изучения в различных ранних фармакологических экспериментах. В 1875 году Клод Бернар попытался определить, оказывал ли хлоралгидрат свое действие посредством метаболического превращения в хлороформ . Это была не только первая попытка определить, превращаются ли различные препараты в один и тот же метаболит в организме, но и первая попытка измерить концентрацию конкретного фармацевтического препарата в крови. Результаты оказались неубедительными. [36] В 1899 и 1901 годах Ганс Хорст Мейер и Эрнест Овертон соответственно сделали важное открытие, что общее анестезирующее действие препарата тесно связано с его липидной растворимостью . Однако хлоралгидрат был довольно полярным, но тем не менее мощным снотворным. Овертон не смог объяснить эту загадку. Таким образом, хлоралгидрат оставался одним из главных и постоянных исключений из этого прорывного открытия в фармакологии. Эта аномалия была в конечном итоге разрешена в 1948 году, когда эксперимент Клода Бернара был повторен. Хотя хлоралгидрат был преобразован в другой метаболит, нежели хлороформ, было обнаружено, что он был преобразован в более липофильную молекулу 2,2,2-трихлорэтанол . Этот метаболит гораздо лучше соответствовал корреляции Мейера-Овертона, чем хлорал. До этого не было продемонстрировано, что общие анестетики могут подвергаться химическим изменениям, чтобы оказывать свое действие в организме. [37]
Хлоралгидрат был первым снотворным, который использовался внутривенно в качестве общего анестетика. В 1871 году Пьер-Сиприен Оре начал эксперименты на животных, а затем и на людях. Хотя состояние общего наркоза могло быть достигнуто, эта техника так и не прижилась, поскольку ее введение было более сложным и менее безопасным, чем пероральное введение хлоралгидрата, и менее безопасным для внутривенного применения, чем более поздние общие анестетики, которые были обнаружены. [38]
Хлоралгидрат использовался как один из самых ранних синтетических препаратов для лечения бессонницы . В 1912 году Bayer представил препарат фенобарбитал под торговой маркой Luminal. В 1930-х годах были синтезированы пентобарбитал и секобарбитал (более известные по своим первоначальным торговым маркам Nembutal и Seconal соответственно). Хлоралгидрат по-прежнему назначался, хотя его преобладание как седативного и снотворного средства в значительной степени затмили барбитураты.
Хлоралгидрат растворяется как в воде, так и в этаноле, легко образуя концентрированные растворы. Раствор хлоралгидрата в этаноле, называемый «нокаутными каплями», использовался для приготовления Микки Финна . [39]
В 1897 году в эпистолярном романе Брэма Стокера « Дракула » один из его персонажей, доктор Джон Сьюард , записал способ употребления и молекулярную формулу в своем фонографическом дневнике :
Я не могу не думать о Люси и о том , как все могло бы быть по-другому. Если я сейчас же не усну, хлорал, современный Морфеус — C2HCl3O·H2O ! Я должен быть осторожен , чтобы это не вошло у меня в привычку. Нет, сегодня я ничего не приму ! Я думал о Люси и не опозорю ее, смешав их. [40]
В заключении романа Эдит Уортон «Дом веселья» , написанного в 1905 году, героиня романа Лили Барт становится зависимой от хлоралгидрата и принимает слишком большую дозу этого вещества:
Она протянула руку и отмерила успокоительные капли в стакан; но, делая это, она знала, что они будут бессильны против сверхъестественной ясности ее мозга. Она давно уже подняла дозу до самого высокого предела, но сегодня вечером она чувствовала, что должна ее увеличить. Она знала, что пошла на небольшой риск, делая это; она помнила предупреждение химика. Если сон вообще придет, это может быть сон без пробуждения. [41]
Он, вместе с хлороформом , является второстепенным побочным продуктом хлорирования воды, когда присутствуют органические остатки, такие как гуминовые кислоты. Он был обнаружен в питьевой воде в концентрациях до 100 микрограммов на литр (мкг/л), но концентрации обычно находятся ниже 10 мкг/л. Уровни обычно обнаруживаются выше в поверхностных водах, чем в грунтовых водах . [57]
Примечания
{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite web}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )Источники
Медиа, связанные с Хлоралгидратом на Wikimedia Commons