stringtranslate.com

ФОСБ

Белок fosB , также известный как FosB и G0/G1 переключатель регуляторного белка 3 (G0S3), представляет собой белок , который у людей кодируется геном гомолога вирусного онкогена остеосаркомы мышей FBJ B ( FOSB ) . [5] [6] [7]

Семейство генов FOS состоит из четырех членов: FOS , FOSB, FOSL1 и FOSL2 . Эти гены кодируют белки лейциновой молнии , которые могут димеризоваться с белками семейства JUN (например, c-Jun , JunD ), тем самым образуя комплекс факторов транскрипции AP-1 . Таким образом, белки FOS были вовлечены в качестве регуляторов пролиферации, дифференциации и трансформации клеток. [5] FosB и его укороченные варианты сплайсинга , ΔFosB и еще более укороченный Δ2ΔFosB , все участвуют в остеосклерозе , хотя Δ2ΔFosB не имеет известного домена трансактивации , что в свою очередь не позволяет ему влиять на транскрипцию через комплекс AP-1. [8]

Было установлено, что вариант сплайсинга ΔFosB играет центральную, решающую [9] [10] роль в развитии и поддержании зависимости . [9] [11] [12] Сверхэкспрессия ΔFosB (т. е. ненормально и чрезмерно высокий уровень экспрессии ΔFosB, который производит выраженный фенотип , связанный с геном ) запускает развитие нейропластичности, связанной с зависимостью, во всей системе вознаграждения и производит поведенческий фенотип , который характерен для зависимости. [9] [12] [13] ΔFosB отличается от полноразмерного FosB и дополнительно укороченного Δ2ΔFosB своей способностью производить эти эффекты, поскольку только аккумулирующая сверхэкспрессия ΔFosB связана с патологическими реакциями на наркотики. [14]

DeltaFosB

DeltaFosB  – чаще пишется как ΔFosB  – это укороченный вариант сплайсинга гена FOSB . [15] ΔFosB считается критическим фактором в развитии практически всех форм поведенческих и наркотических зависимостей . [10] [11] [16] В системе вознаграждения мозга он связан с изменениями в ряде других генных продуктов, таких как CREB и сиртуины . [17] [18] [19] В организме ΔFosB регулирует приверженность мезенхимальных клеток-предшественников к линии адипоцитов или остеобластов . [20]

В прилежащем ядре ΔFosB функционирует как «устойчивый молекулярный переключатель» и «главный контрольный белок» в развитии зависимости . [ 9] [21] [22] Другими словами, будучи «включенным» (достаточно сверхэкспрессированным), ΔFosB запускает ряд событий транскрипции , которые в конечном итоге вызывают состояние зависимости (т. е. компульсивный поиск вознаграждения, включающий определенный стимул); это состояние сохраняется в течение месяцев после прекращения употребления наркотиков из-за аномального и исключительно длительного периода полураспада изоформ ΔFosB. [9] [21] [22] Экспрессия ΔFosB в средних шипиковых нейронах прилежащего ядра типа D1 напрямую и положительно регулирует самостоятельный прием наркотиков и сенсибилизацию к вознаграждению посредством положительного подкрепления, одновременно снижая чувствительность к отвращению. [9] [12] На основании накопленных доказательств медицинский обзор конца 2014 года утверждал, что аккумулирующая экспрессия ΔFosB может использоваться в качестве биомаркера зависимости и что степень индуцирования аккумулирующей экспрессии ΔFosB препаратом является показателем того, насколько он вызывает привыкание по сравнению с другими препаратами. [9]

Установлено, что хроническое введение анандамида , или N-арахидонилэтаноламида (AEA), эндогенного каннабиноида , и добавок, таких как сукралоза , некалорийного подсластителя, используемого во многих пищевых продуктах ежедневного потребления, вызывает повышенную экспрессию ΔFosB в инфралимбической коре (Cx), ядре прилежащего ядра (NAc), оболочке и центральном ядре миндалевидного тела (Amy), что вызывает долгосрочные изменения в системе вознаграждения. [23]

Роль в зависимости

Хроническое привыкание к наркотикам вызывает изменения в экспрессии генов в мезокортиколимбической проекции , которые возникают через транскрипционные и эпигенетические механизмы. [10] [32] [33] Наиболее важными факторами транскрипции , которые вызывают эти изменения, являются ΔFosB, белок, связывающий элемент ответа циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ ) ( CREB ), и ядерный фактор каппа B ( NF-κB ). [10] ΔFosB является наиболее значимым биомолекулярным механизмом в зависимости, поскольку сверхэкспрессия ΔFosB в средних шипиковых нейронах типа D1 в прилежащем ядре необходима и достаточна для многих нейронных адаптаций и поведенческих эффектов (например, зависящее от экспрессии увеличение самостоятельного приема наркотиков и сенсибилизация к вознаграждению ), наблюдаемых при наркотической зависимости. [9] [10] [12] Повышенная экспрессия ΔFosB связана с зависимостью от алкоголя , каннабиноидов , кокаина , метилфенидата , никотина , опиоидов , фенциклидина , пропофола и замещенных амфетаминов , среди прочих. [9] [10] [32] [34] [35] ΔJunD , фактор транскрипции, и G9a , гистонметилтрансфераза , оба противодействуют функции ΔFosB и ингибируют увеличение его экспрессии. [10] [12] [36] Увеличение экспрессии ΔJunD в прилежащем ядре (через перенос генов, опосредованный вирусным вектором ) или экспрессии G9a (через фармакологические средства) уменьшает или, при значительном увеличении, может даже блокировать многие нейронные и поведенческие изменения, наблюдаемые при хроническом злоупотреблении наркотиками (т. е. изменения, опосредованные ΔFosB). [13] [10] Подавление c-Fos ΔFosB, которое впоследствии дополнительно вызывает экспрессию ΔFosB, образует положительную обратную связь, которая служит для бесконечного поддержания состояния зависимости.

ΔFosB также играет важную роль в регуляции поведенческих реакций на естественные вознаграждения , такие как вкусная еда, секс и физические упражнения. [10] [16] Естественные вознаграждения, подобно наркотикам, вызывают экспрессию гена ΔFosB в прилежащем ядре, и хроническое получение этих вознаграждений может привести к аналогичному патологическому аддиктивному состоянию через сверхэкспрессию ΔFosB. [10] [11] [16] Следовательно, ΔFosB также является ключевым механизмом, участвующим в зависимости от естественных вознаграждений (т. е. поведенческих зависимостей); [10] [11] [16] в частности, ΔFosB в прилежащем ядре имеет решающее значение для подкрепляющего эффекта сексуального вознаграждения. [16] Исследования взаимодействия между естественными и лекарственными вознаграждениями показывают, что дофаминергические психостимуляторы (например, амфетамин ) и сексуальное поведение действуют на схожие биомолекулярные механизмы, вызывая ΔFosB в прилежащем ядре и оказывая двунаправленные эффекты перекрестной сенсибилизации вознаграждения [примечание 1] , которые опосредуются через ΔFosB. [11] [37] Это явление примечательно, поскольку у людей синдром дисрегуляции дофамина , характеризующийся вызванным лекарственными средствами компульсивным вовлечением в естественные вознаграждения (в частности, сексуальная активность, покупки и азартные игры), также наблюдался у некоторых людей, принимающих дофаминергические препараты. [11]

Ингибиторы ΔFosB (лекарства или методы лечения, которые противодействуют его действию или снижают его экспрессию) могут быть эффективным средством лечения зависимости и аддиктивных расстройств. [38] Текущие медицинские обзоры исследований с участием лабораторных животных выявили класс препаратов — ингибиторы гистондеацетилазы класса I [примечание 2] — которые косвенно подавляют функцию и дополнительно увеличивают экспрессию аккумба ΔFosB, вызывая экспрессию G9a в прилежащем ядре после длительного использования. [13] [36] [39] [40] Эти обзоры и последующие предварительные доказательства, в которых использовалось пероральное введение или внутрибрюшинное введение натриевой соли масляной кислоты или других ингибиторов HDAC класса I в течение длительного периода, указывают на то, что эти препараты эффективны в снижении аддиктивного поведения у лабораторных животных [примечание 3], у которых развилась зависимость от этанола, психостимуляторов (например, амфетамина и кокаина), никотина и опиатов; [36] [40] [41] [42] Однако по состоянию на август 2015 года было проведено несколько клинических испытаний с участием людей с зависимостью и любых ингибиторов HDAC класса I для проверки эффективности лечения у людей или определения оптимального режима дозирования. [примечание 4]

Пластичность при кокаиновой зависимости

Было обнаружено, что уровни ΔFosB увеличиваются при употреблении кокаина. [44] Каждая последующая доза кокаина продолжает увеличивать уровни ΔFosB без видимого потолка толерантности. [ необходима цитата ] Повышенные уровни ΔFosB приводят к увеличению уровней нейротрофического фактора мозга ( BDNF ), что, в свою очередь, увеличивает количество дендритных ветвей и шипиков, присутствующих на нейронах, связанных с прилежащим ядром и префронтальными областями коры головного мозга. Это изменение можно обнаружить довольно быстро, и оно может сохраняться в течение недель после последней дозы препарата.

Трансгенные мыши, демонстрирующие индуцибельную экспрессию ΔFosB, в первую очередь в прилежащем ядре и дорсальном полосатом теле, демонстрируют сенсибилизированные поведенческие реакции на кокаин. [45] Они самостоятельно вводят себе кокаин в более низких дозах, чем контрольная группа, [46], но имеют большую вероятность рецидива , когда препарат прекращается. [22] [46] ΔFosB увеличивает экспрессию субъединицы рецептора AMPA GluR2 [45] , а также снижает экспрессию динорфина , тем самым повышая чувствительность к вознаграждению. [22]

Резюме пластичности, связанной с зависимостью

Другие функции мозга

Вирусная сверхэкспрессия ΔFosB в выходных нейронах нигростриатного дофаминового пути (т. е. средних шипиковых нейронах в дорсальном полосатом теле ) вызывает дискинезии, вызванные леводопой, в животных моделях болезни Паркинсона . [47] [48] Дорсальный стриатный ΔFosB сверхэкспрессируется у грызунов и приматов с дискинезиями; [48] посмертные исследования людей с болезнью Паркинсона, которые лечились леводопой, также наблюдали схожую сверхэкспрессию дорсального стриатного ΔFosB. [48] Было показано, что леветирацетам , противоэпилептический препарат, дозозависимо снижает индукцию дорсальной стриатной экспрессии ΔFosB у крыс при совместном введении с леводопой; [48] передача сигнала , участвующая в этом эффекте, неизвестна. [48]

Экспрессия ΔFosB в оболочке прилежащего ядра повышает устойчивость к стрессу и индуцируется в этой области острым воздействием стресса социального поражения . [49] [50] [51]

Было показано, что антипсихотические препараты также увеличивают ΔFosB, особенно в префронтальной коре . Было обнаружено, что это увеличение является частью путей негативных побочных эффектов , которые вызывают такие препараты. [52]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Проще говоря, это означает, что когда амфетамин или секс воспринимаются как «более привлекательные или желательные» посредством сенсибилизации вознаграждения , этот эффект возникает и с другим.
  2. ^ Ингибиторы ферментов гистондеацетилазы I класса (HDAC) — это препараты, которые ингибируют четыре специфических гистонмодифицирующих фермента : HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 и HDAC8 . Большинство исследований на животных с ингибиторами HDAC проводились с четырьмя препаратами: бутиратными солями (в основном бутиратом натрия ), трихостатином А , вальпроевой кислотой и SAHA ; [39] [40] масляная кислота — это естественно встречающаяся в организме человека короткоцепочечная жирная кислота , в то время как последние два соединения являются одобренными FDA препаратами с медицинскими показаниями , не связанными с зависимостью.
  3. ^ В частности, длительное введение ингибитора HDAC класса I, по-видимому, снижает мотивацию животного к приобретению и использованию наркотического средства, вызывающего привыкание, не влияя на мотивацию животного к получению других вознаграждений (т.е., по-видимому, не вызывает мотивационную ангедонию ) и уменьшает количество препарата, которое принимается самостоятельно , когда оно легко доступно. [36] [40] [41]
  4. ^ Среди немногих клинических испытаний, в которых использовался ингибитор HDAC I класса, в одном из них использовался вальпроат для лечения зависимости от метамфетамина. [43]
  5. ^ Другими словами, репрессия c-Fos позволяет ΔFosB накапливаться в средних шипиковых нейронах прилежащего ядра быстрее, поскольку он избирательно индуцируется в этом состоянии. [12]
  6. ^ В различных исследованиях было установлено, что ΔFosB может вызывать как увеличение, так и уменьшение экспрессии динорфина; [9] [17] эта запись в таблице отражает только уменьшение.
Легенда изображения
  1. ^
      Ионный канал
      G-белки и связанные с ними рецепторы
      (Цвет текста) Факторы транскрипции

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000125740 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000003545 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab «Ген Энтреза: гомолог B вирусного онкогена мышиной остеосаркомы FOSB FBJ» .
  6. ^ Siderovski DP, Blum S, Forsdyke RE, Forsdyke DR (октябрь 1990 г.). «Набор предполагаемых генов переключения лимфоцитов человека G0/G1 включает гены, гомологичные генам, кодирующим цитокин грызунов и белок цинкового пальца». DNA and Cell Biology . 9 (8): 579–87. doi :10.1089/dna.1990.9.579. PMID  1702972.
  7. ^ Martin-Gallardo A, McCombie WR, Gocayne JD, FitzGerald MG, Wallace S, Lee BM, Lamerdin J, Trapp S, Kelley JM, Liu LI (апрель 1992 г.). «Автоматизированное секвенирование ДНК и анализ 106 килобаз из человеческой хромосомы 19q13.3». Nature Genetics . 1 (1): 34–9. doi :10.1038/ng0492-34. PMID  1301997. S2CID  1986255.
  8. ^ Sabatakos G, Rowe GC, Kveiborg M, Wu M, Neff L, Chiusaroli R, Philbrick WM, Baron R (май 2008 г.). «Дважды укороченная изоформа FosB (Delta2DeltaFosB) вызывает остеосклероз у трансгенных мышей и модулирует экспрессию и фосфорилирование Smads в остеобластах независимо от внутренней активности AP-1». Journal of Bone and Mineral Research . 23 (5): 584–95. doi :10.1359/jbmr.080110. PMC 2674536 . PMID  18433296. 
  9. ^ abcdefghijk Ruffle JK (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: что это за (Δ)FosB?». The American Journal of Drug and Alcohol Abuse . 40 (6): 428–37. doi :10.3109/00952990.2014.933840. PMID  25083822. S2CID  19157711. ΔFosB как терапевтический биомаркер Сильная корреляция между хроническим воздействием наркотиков и ΔFosB открывает новые возможности для таргетной терапии при зависимости (118) и предлагает методы анализа их эффективности (119). За последние два десятилетия исследования продвинулись от выявления индукции ΔFosB к изучению его последующего действия (38). Вероятно, что исследования ΔFosB теперь перейдут в новую эру — использование ΔFosB в качестве биомаркера. Если обнаружение ΔFosB указывает на хроническое воздействие наркотиков (и, по крайней мере, частично отвечает за зависимость от вещества), то его мониторинг терапевтической эффективности в интервенционных исследованиях является подходящим биомаркером (рисунок 2). Примеры терапевтических направлений обсуждаются здесь. ... Выводы ΔFosB является существенным фактором транскрипции, вовлеченным в молекулярные и поведенческие пути зависимости после повторного воздействия наркотиков. Образование ΔFosB в нескольких областях мозга и молекулярный путь, ведущий к образованию комплексов AP-1, хорошо изучены. Установление функционального назначения ΔFosB позволило дополнительно определить некоторые ключевые аспекты его молекулярных каскадов, включающих такие эффекторы, как GluR2 (87,88), Cdk5 (93) и NFkB (100). Более того, многие из этих идентифицированных молекулярных изменений теперь напрямую связаны со структурными, физиологическими и поведенческими изменениями, наблюдаемыми после хронического воздействия наркотиков (60,95,97,102). Новые рубежи исследований, изучающих молекулярные роли ΔFosB, были открыты эпигенетическими исследованиями, и недавние достижения проиллюстрировали роль ΔFosB, действующего на ДНК и гистоны, действительно как молекулярный переключатель (34). В результате нашего улучшенного понимания ΔFosB при наркомании, стало возможным оценить аддиктивный потенциал современных лекарств (119), а также использовать его в качестве биомаркера для оценки эффективности терапевтических вмешательств (121,122,124). Некоторые из этих предлагаемых вмешательств имеют ограничения (125) или находятся в зачаточном состоянии (75). Однако есть надежда, что некоторые из этих предварительных результатов могут привести к инновационным методам лечения, которые крайне необходимы при наркомании.




  10. ^ abcdefghijk Robison AJ, Nestler EJ (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости». Nature Reviews. Neuroscience . 12 (11): 623–37. doi :10.1038/nrn3111. PMC 3272277 . PMID  21989194. ΔFosB напрямую связан с несколькими видами поведения, связанными с зависимостью ... Важно отметить, что генетическая или вирусная сверхэкспрессия ΔJunD, доминантного негативного мутанта JunD, который противодействует ΔFosB- и другой опосредованной AP-1 транскрипционной активности, в NAc или OFC блокирует эти ключевые эффекты воздействия наркотиков 14,22–24 . Это указывает на то, что ΔFosB необходим и достаточен для многих изменений, вызываемых в мозге хроническим воздействием наркотиков. ΔFosB также индуцируется в NAc MSNs D1-типа хроническим потреблением нескольких естественных вознаграждений, включая сахарозу, жирную пищу, секс, бег в колесе, где он способствует такому потреблению 14,26–30 . Это подразумевает участие ΔFosB в регуляции естественных вознаграждений в нормальных условиях и, возможно, во время патологических состояний, подобных аддиктивным. 
  11. ^ abcdefghijklmnopqrs Olsen CM (декабрь 2011 г.). «Естественные вознаграждения, нейропластичность и ненаркотическая зависимость». Neuropharmacology . 61 (7): 1109–22. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.03.010. PMC 3139704 . PMID  21459101. Перекрестная сенсибилизация также двунаправлена, поскольку история приема амфетамина облегчает сексуальное поведение и усиливает связанное с ним увеличение NAc DA ... Как описано для пищевого вознаграждения, сексуальный опыт также может приводить к активации каскадов сигнализации, связанных с пластичностью. Фактор транскрипции дельта FosB увеличивается в NAc, PFC, дорсальном полосатом теле и VTA после повторного сексуального поведения (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Это естественное увеличение дельта FosB или вирусная сверхэкспрессия дельта FosB в NAc модулирует сексуальную активность, а блокада дельта FosB NAc ослабляет это поведение (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b). Кроме того, вирусная сверхэкспрессия дельта FosB усиливает обусловленное предпочтение места для среды, сопряженной с сексуальным опытом (Hedges et al., 2009). ... У некоторых людей происходит переход от «нормального» к компульсивному вовлечению в естественные вознаграждения (такие как еда или секс), состояние, которое некоторые называют поведенческими или ненаркотическими зависимостями (Holden, 2001; Grant et al., 2006a). ... У людей роль дофаминовой сигнализации в процессах сенсибилизации стимулов недавно была подчеркнута наблюдением синдрома дисрегуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты. Этот синдром характеризуется вызванным лекарствами увеличением (или компульсивным) вовлечения в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, шопинг или секс (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008). 
    Таблица 1
  12. ^ abcdefg Nestler EJ (декабрь 2013 г.). «Клеточная основа памяти для зависимости». Dialogues in Clinical Neuroscience . 15 (4): 431–443. PMC 3898681. PMID 24459410.  Несмотря на важность многочисленных психосоциальных факторов, в своей основе наркотическая зависимость включает биологический процесс: способность многократного воздействия наркотика, вызывающего злоупотребление, вызывать изменения в уязвимом мозге, которые приводят к компульсивному поиску и приему наркотиков, а также к потере контроля над употреблением наркотиков, что определяет состояние зависимости. ... В большом объеме литературы показано, что такая индукция ΔFosB в нейронах типа D1 [nucleus accumbens] повышает чувствительность животного к наркотикам, а также к естественным вознаграждениям и способствует самостоятельному приему наркотиков, предположительно, через процесс положительного подкрепления ... Другой целью ΔFosB является cFos: поскольку ΔFosB накапливается при повторном воздействии наркотиков, он подавляет c-Fos и способствует молекулярному переключению, посредством которого ΔFosB избирательно индуцируется в состоянии хронического лечения наркотиками. 41  ... Более того, появляется все больше доказательств того, что, несмотря на ряд генетических рисков развития зависимости среди населения, воздействие достаточно высоких доз наркотика в течение длительного периода времени может превратить человека с относительно низкой генетической нагрузкой в ​​наркомана. 
  13. ^ abc Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T (2012). "Эпигенетическая регуляция при наркотической зависимости". Annals of Agricultural and Environmental Medicine . 19 (3): 491–6. PMID  23020045. По этим причинам ΔFosB считается первичным и причинным фактором транскрипции в создании новых нейронных связей в центре вознаграждения, префронтальной коре и других регионах лимбической системы. Это отражается в повышенном, стабильном и длительном уровне чувствительности к кокаину и другим наркотикам, а также в тенденции к рецидиву даже после длительных периодов воздержания. Эти вновь созданные сети функционируют очень эффективно через новые пути, как только наркотики, вызывающие злоупотребление, принимаются дальше... Таким образом, индукция экспрессии гена CDK5 происходит вместе с подавлением гена G9A, кодирующего диметилтрансферазу, действующую на гистон H3. Механизм обратной связи можно наблюдать в регуляции этих 2 важнейших факторов, которые определяют адаптивный эпигенетический ответ на кокаин. Это зависит от ΔFosB, ингибирующего экспрессию гена G9a, т.е. синтез H3K9me2, который, в свою очередь, ингибирует факторы транскрипции для ΔFosB. По этой причине наблюдаемая гиперэкспрессия G9a, которая обеспечивает высокие уровни диметилированной формы гистона H3, устраняет нейронные структурные и пластичные эффекты, вызванные кокаином, посредством этой обратной связи, которая блокирует транскрипцию ΔFosB
  14. ^ Ohnishi YN, Ohnishi YH, Vialou V, Mouzon E, LaPlant Q, Nishi A, Nestler EJ (январь 2015 г.). «Функциональная роль N-концевого домена ΔFosB в ответ на стресс и наркотики». Neuroscience . 284 : 165–70. doi :10.1016/j.neuroscience.2014.10.002. PMC 4268105 . PMID  25313003. 
  15. ^ Nakabeppu Y, Nathans D (февраль 1991 г.). «Естественно встречающаяся укороченная форма FosB, которая ингибирует транскрипционную активность Fos/Jun». Cell . 64 (4): 751–9. doi :10.1016/0092-8674(91)90504-R. PMID  1900040. S2CID  23904956.
  16. ^ abcde Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, Giordano J, Oscar-Berman M, Gold M (2012). «Секс, наркотики и рок-н-ролл: гипотеза общей мезолимбической активации как функции полиморфизма генов вознаграждения». Журнал психоактивных препаратов . 44 (1): 38–55. doi : 10.1080 /02791072.2012.662112. PMC 4040958. PMID  22641964. 
  17. ^ abc Nestler EJ (октябрь 2008 г.). "Обзор. Транскрипционные механизмы зависимости: роль DeltaFosB". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 363 (1507): 3245–55. doi :10.1098/rstb.2008.0067. PMC 2607320 . PMID  18640924. Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген c-fos, который помогает создать молекулярный переключатель — от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия наркотиков до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия наркотиков — цитировалось ранее (Renthal et al. в печати). Механизм, ответственный за подавление ΔFosB экспрессии c-fos, сложен и рассматривается ниже. ... Примеры проверенных целей для ΔFosB в прилежащем ядре ... GluR2 ... динорфин ... Cdk5 ... NFκB ... c-Fos 

    Таблица 3
  18. ^ Рентал В., Нестлер Э.Дж. (август 2008 г.). «Эпигенетические механизмы наркотической зависимости». Тенденции в молекулярной медицине . 14 (8): 341–50. doi :10.1016/j.molmed.2008.06.004. PMC 2753378. PMID  18635399 . 
  19. ^ Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ (май 2009 г.). «Геномный анализ регуляции хроматина кокаином выявляет роль сиртуинов». Neuron . 62 (3): 335–48. doi :10.1016/j.neuron.2009.03.026. PMC 2779727 . PMID  19447090. 
  20. ^ Сабатакос Г., Симс Н.А., Чен Дж., Аоки К., Келц М.Б., Амлинг М., Буали Ю., Мухопадьяй К., Форд К., Нестлер Э.Дж., Барон Р. (сентябрь 2000 г.). «Сверхэкспрессия транскрипционных факторов DeltaFosB увеличивает костеобразование и ингибирует адипогенез». Природная медицина . 6 (9): 985–90. дои : 10.1038/79683. PMID  10973317. S2CID  20302360.
  21. ^ abcde Robison AJ, Nestler EJ (ноябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости». Nature Reviews Neuroscience . 12 (11): 623–637. doi :10.1038/nrn3111. PMC 3272277 . PMID  21989194. ΔFosB служит одним из главных контрольных белков, управляющих этой структурной пластичностью. ... ΔFosB также подавляет экспрессию G9a, что приводит к снижению репрессивного метилирования гистонов в гене cdk5. Конечным результатом является активация гена и повышенная экспрессия CDK5. ... Напротив, ΔFosB связывается с геном c-fos и привлекает несколько корепрессоров, включая HDAC1 (гистондеацетилаза 1) и SIRT 1 (сиртуин 1). ... Конечным результатом является подавление гена c-fos . 
    Рисунок 4: Эпигенетическая основа лекарственной регуляции экспрессии генов
  22. ^ abcde Nestler EJ, Barrot M, Self DW (сентябрь 2001 г.). «DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель для зависимости». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (20): 11042–6. Bibcode : 2001PNAS ...9811042N. doi : 10.1073/pnas.191352698 . PMC 58680. PMID  11572966. 
  23. ^ Салая-Веласкес Н.Ф., Лопес-Мусиньо Л.А., Мехия-Чавес С., Санчес-Апарисио П., Домингес-Гуадаррама А.А., Венебра-Муньос А. (февраль 2020 г.). «Анандамид и сукралоза изменяют экспрессию ΔFosB в системе вознаграждения». НейроРепорт . 31 (3): 240–244. doi : 10.1097/WNR.0000000000001400. PMID  31923023. S2CID  210149592.
  24. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Глава 15: Подкрепление и аддиктивные расстройства». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической нейронауки (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 364–375. ISBN 978-0-07-148127-4.
  25. ^ Volkow ND, Koob GF, McLellan AT (январь 2016 г.). "Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction" (Нейробиологические достижения модели зависимости от заболеваний мозга). New England Journal of Medicine . 374 (4): 363–371. doi :10.1056/NEJMra1511480. PMC 6135257. PMID 26816013.  Расстройство , вызванное употреблением психоактивных веществ: диагностический термин в пятом издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-5), относящийся к рецидивирующему употреблению алкоголя или других наркотиков, которое вызывает клинически и функционально значимые нарушения, такие как проблемы со здоровьем, инвалидность и неспособность выполнять основные обязанности на работе, в школе или дома. В зависимости от степени тяжести это расстройство классифицируется как легкое, умеренное или тяжелое. Зависимость: Термин, используемый для обозначения наиболее тяжелой, хронической стадии расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, при которой наблюдается существенная потеря самоконтроля, на что указывает компульсивное употребление наркотиков, несмотря на желание прекратить их прием. В DSM-5 термин «зависимость» является синонимом классификации тяжелого расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ. 
  26. ^ abc Renthal W, Nestler EJ (сентябрь 2009 г.). "Регуляция хроматина при наркотической зависимости и депрессии". Dialogues in Clinical Neuroscience . 11 (3): 257–268. doi :10.31887/DCNS.2009.11.3/wrenthal. PMC 2834246 . PMID  19877494. [Психостимуляторы] повышают уровень цАМФ в полосатом теле, что активирует протеинкиназу А (PKA) и приводит к фосфорилированию ее мишеней. Это включает белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), фосфорилирование которого вызывает его связь с гистонацетилтрансферазой, белком, связывающим CREB (CBP), для ацетилирования гистонов и облегчения активации генов. Известно, что это происходит во многих генах, включая fosB и c-fos, в ответ на воздействие психостимуляторов. ΔFosB также повышается при хроническом лечении психостимуляторами и, как известно, активирует определенные гены (например, cdk5) и подавляет другие (например, c-fos ), где он рекрутирует HDAC1 в качестве корепрессора. ... Хроническое воздействие психостимуляторов усиливает глутаматергическую [сигнализацию] от префронтальной коры к NAc. Глутаматергическая сигнализация повышает уровни Ca2+ в постсинаптических элементах NAc, где она активирует сигнализацию CaMK (кальций/кальмодулин протеинкиназы), которая, в дополнение к фосфорилированию CREB, также фосфорилирует HDAC5. 
    Рисунок 2: Сигнальные события, вызванные психостимуляторами
  27. ^ Broussard JI (январь 2012 г.). "Совместная передача дофамина и глутамата". The Journal of General Physiology . 139 (1): 93–96. doi :10.1085/jgp.201110659. PMC 3250102 . PMID  22200950. Совпадающий и конвергентный вход часто вызывает пластичность на постсинаптическом нейроне. NAc интегрирует обработанную информацию об окружающей среде из базолатеральной миндалины, гиппокампа и префронтальной коры (PFC), а также проекции от дофаминовых нейронов среднего мозга. Предыдущие исследования продемонстрировали, как дофамин модулирует этот интегративный процесс. Например, высокочастотная стимуляция потенцирует входы гиппокампа в NAc, одновременно угнетая синапсы PFC (Goto and Grace, 2005). Обратное также оказалось верным: стимуляция в PFC усиливает синапсы PFC–NAc, но подавляет синапсы гиппокамп–NAc. В свете новых функциональных доказательств совместной передачи дофамина/глутамата в среднем мозге (ссылки выше) новые эксперименты по исследованию функции NAc должны будут проверить, смещают ли глутаматергические входы среднего мозга или фильтруют лимбические или кортикальные входы для управления целенаправленным поведением. 
  28. ^ Kanehisa Laboratories (10 октября 2014 г.). "Амфетамин – Homo sapiens (человек)". Путь KEGG . Получено 31 октября 2014 г. Большинство вызывающих привыкание препаратов увеличивают внеклеточную концентрацию дофамина (ДА) в прилежащем ядре (NAc) и медиальной префронтальной коре (mPFC), проекционных областях мезокортиколимбических нейронов ДА и ключевых компонентах "цепи вознаграждения мозга". Амфетамин достигает этого повышения внеклеточных уровней ДА, способствуя оттоку из синаптических окончаний. ... Хроническое воздействие амфетамина вызывает уникальный фактор транскрипции дельта FosB, который играет важную роль в долгосрочных адаптивных изменениях в мозге.
  29. ^ Cadet JL, Brannock C, Jayanthi S, Krasnova IN (2015). «Транскрипционные и эпигенетические субстраты зависимости от метамфетамина и отмены: доказательства из модели длительного самостоятельного введения у крыс». Молекулярная нейробиология . 51 (2): 696–717 (Рисунок 1). doi :10.1007/s12035-014-8776-8. PMC 4359351. PMID 24939695  . 
  30. ^ abcd Nestler EJ (декабрь 2012 г.). «Транскрипционные механизмы наркотической зависимости». Clinical Psychopharmacology and Neuroscience . 10 (3): 136–143. doi :10.9758/cpn.2012.10.3.136. PMC 3569166 . PMID  23430970. Изоформы ΔFosB массой 35–37 кДа накапливаются при хроническом воздействии наркотиков из-за их необычайно длительного периода полураспада. ... В результате своей стабильности белок ΔFosB сохраняется в нейронах в течение как минимум нескольких недель после прекращения воздействия наркотиков. ... Повышенная экспрессия ΔFosB в прилежащем ядре индуцирует NFκB ... Напротив, способность ΔFosB подавлять ген c-Fos происходит совместно с привлечением гистондеацетилазы и, предположительно, нескольких других репрессивных белков, таких как репрессивная гистонметилтрансфераза 
  31. ^ Nestler EJ (октябрь 2008 г.). «Транскрипционные механизмы зависимости: роль ΔFosB». Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 363 (1507): 3245–3255. doi :10.1098/rstb.2008.0067. PMC 2607320 . PMID  18640924. Недавние данные показали, что ΔFosB также подавляет ген c-fos , который помогает создать молекулярный переключатель — от индукции нескольких короткоживущих белков семейства Fos после острого воздействия наркотиков до преимущественного накопления ΔFosB после хронического воздействия наркотиков 
  32. ^ ab Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). «Нейронные механизмы зависимости: роль обучения и памяти, связанных с вознаграждением». Annual Review of Neuroscience . 29 : 565–98. doi : 10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009. PMID  16776597.
  33. ^ Steiner H, Van Waes V (январь 2013 г.). «Регуляция генов, связанная с зависимостью: риски воздействия усилителей когнитивных функций по сравнению с другими психостимуляторами». Progress in Neurobiology . 100 : 60–80. doi : 10.1016/j.pneurobio.2012.10.001. PMC 3525776. PMID  23085425 . 
  34. ^ Kanehisa Laboratories (29 октября 2014 г.). «Алкоголизм – Homo sapiens (человек)». Путь KEGG . Получено 31 октября 2014 г.
  35. ^ Kim Y, Teylan MA, Baron M, Sands A, Nairn AC, Greengard P (февраль 2009 г.). «Образование дендритных шипиков, вызванное метилфенидатом, и экспрессия DeltaFosB в прилежащем ядре». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (8): 2915–20. Bibcode : 2009PNAS..106.2915K. doi : 10.1073/pnas.0813179106 . PMC 2650365. PMID  19202072 . 
  36. ^ abcd Nestler EJ (январь 2014). "Эпигенетические механизмы наркотической зависимости". Neuropharmacology . 76 Pt B: 259–268. doi :10.1016/j.neuropharm.2013.04.004. PMC 3766384 . PMID  23643695. Кратковременное увеличение ацетилирования гистонов обычно способствует поведенческим реакциям на наркотики, в то время как устойчивое увеличение противодействует эффектам кокаина, основываясь на действиях системного или интра-NAc введения ингибиторов HDAC. ... Генетическая или фармакологическая блокада G9a в NAc потенцирует поведенческие реакции на кокаин и опиаты, тогда как увеличение функции G9a оказывает противоположный эффект (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). Такое вызванное лекарствами снижение регуляции G9a и H3K9me2 также сенсибилизирует животных к пагубным эффектам последующего хронического стресса (Covington et al., 2011). Снижение регуляции G9a увеличивает дендритное разветвление нейронов NAc и связано с повышенной экспрессией многочисленных белков, вовлеченных в синаптическую функцию, которая напрямую связывает измененный G9a/H3K9me2 в синаптической пластичности, связанной с зависимостью (Maze et al., 2010). G9a, по-видимому, является критической контрольной точкой для эпигенетической регуляции в NAc, поскольку мы знаем, что он функционирует в двух петлях отрицательной обратной связи. Он препятствует индукции ΔFosB, долгосрочного фактора транскрипции, важного для наркотической зависимости (Robison и Nestler, 2011), в то время как ΔFosB, в свою очередь, подавляет экспрессию G9a (Maze et al., 2010; Sun et al., 2012a). ... Кроме того, G9a индуцируется в NAc при длительном ингибировании HDAC, что объясняет парадоксальное ослабление поведенческих эффектов кокаина, наблюдаемых в этих условиях, как отмечено выше (Kennedy et al., 2013). Гены субъединиц рецептора GABAA входят в число тех, которые контролируются этой петлей обратной связи. Таким образом, хронический кокаин или длительное ингибирование HDAC индуцируют несколько субъединиц рецептора GABAA в NAc, что связано с повышенной частотой ингибирующих постсинаптических токов (IPSC). В разительном контрасте комбинированное воздействие кокаина и ингибирования HDAC, которое вызывает индукцию G9a и повышение глобальных уровней H3K9me2, приводит к блокаде рецептора GABAA и регуляции IPSC. 
  37. ^ Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (февраль 2013 г.). «Естественные и лекарственные вознаграждения действуют на общие механизмы нейронной пластичности с ΔFosB в качестве ключевого медиатора». The Journal of Neuroscience . 33 (8): 3434–42. doi :10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013. PMC 3865508 . PMID  23426671. 
  38. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Глава 15: Подкрепление и аддиктивные расстройства". В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической нейронауки (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 384–385. ISBN 9780071481274.
  39. ^ ab McCowan TJ, Dhasarathy A, Carvelli L (февраль 2015 г.). "Эпигенетические механизмы амфетамина". J. Addict. Prev . 2015 (Suppl 1). PMC 4955852 . PMID  27453897. Эпигенетические модификации, вызванные наркотиками, играют важную роль в пластичности нейронов и в поведенческих реакциях, вызванных наркотиками. Хотя лишь немногие исследования изучали влияние AMPH на регуляцию генов (таблица 1), текущие данные свидетельствуют о том, что AMPH действует на нескольких уровнях, изменяя взаимодействие гистонов/ДНК и привлекая факторы транскрипции, которые в конечном итоге вызывают репрессию некоторых генов и активацию других генов. Важно отметить, что некоторые исследования также коррелируют эпигенетическую регуляцию, вызванную AMPH, с поведенческими результатами, вызванными этим препаратом, что позволяет предположить, что эпигенетическое ремоделирование лежит в основе поведенческих изменений, вызванных AMPH. Если это подтвердится, то использование специфических препаратов, ингибирующих ацетилирование, метилирование гистонов или метилирование ДНК, может стать важной терапевтической альтернативой для предотвращения и/или устранения зависимости от АМФ и смягчения побочных эффектов, вызываемых АМФ при использовании для лечения СДВГ. 
  40. ^ abcd Walker DM, Cates HM, Heller EA, Nestler EJ (февраль 2015 г.). "Регулирование состояний хроматина наркотическими средствами". Curr. Opin. Neurobiol . 30 : 112–121. doi :10.1016/j.conb.2014.11.002. PMC 4293340 . PMID  25486626. Исследования, изучающие общее ингибирование HDAC в отношении поведенческих результатов, дали различные результаты, но, по-видимому, эффекты зависят от времени воздействия (до, во время или после воздействия наркотических средств), а также от продолжительности воздействия. 
  41. ^ ab Основные ссылки, включающие бутират натрия:

     • Kennedy PJ, Feng J, Robison AJ, Maze I, Badimon A, Mouzon E, Chaudhury D, Damez-Werno DM, Haggarty SJ, Han MH, Bassel-Duby R, Olson EN, Nestler EJ (апрель 2013 г.). «Ингибирование HDAC класса I блокирует пластичность, вызванную кокаином, путем целенаправленных изменений в метилировании гистонов». Nat. Neurosci . 16 (4): 434–440. doi :10.1038/nn.3354. PMC 3609040 . PMID  23475113. В то время как острое ингибирование HDAC усиливает поведенческие эффекты кокаина или амфетамина 1,3,4,13,14 , исследования показывают, что более хронические режимы блокируют пластичность, вызванную психостимуляторами 3,5,11,12 . ... Эффекты фармакологического ингибирования HDAC на пластичность, вызванную психостимуляторами, по-видимому, зависят от времени ингибирования HDAC. Исследования, использующие процедуры совместного введения, в которых ингибиторы вводятся остро, непосредственно перед введением психостимулятора, сообщают об усилении поведенческих реакций на препарат 1,3,4,13,14 . Напротив, экспериментальные парадигмы, подобные той, которая используется здесь, в которых ингибиторы HDAC вводятся более хронически, в течение нескольких дней до воздействия психостимулятора, показывают подавленную экспрессию 3 или сниженное приобретение поведенческих адаптаций к препарату 5,11,12 . Кластеризация, казалось бы, противоречивых результатов, основанных на экспериментальных методологиях, интересна в свете наших текущих результатов. Как ингибиторы HDAC, так и психостимуляторы повышают глобальные уровни ацетилирования гистонов в NAc. Таким образом, при совместном остром введении эти препараты могут иметь синергические эффекты, приводя к повышенной транскрипционной активации целевых генов, регулируемых психостимуляторами. Напротив, когда психостимулятор дается в контексте длительного гиперацетилирования, вызванного ингибитором HDAC, гомеостатические процессы могут направлять связывание AcH3 с промоторами генов (например, G9a), ответственных за индукцию конденсации хроматина и репрессию генов (например, через H3K9me2), чтобы ослабить уже повышенную транскрипционную активацию. Таким образом, наши текущие результаты демонстрируют четкие перекрестные помехи между гистоновыми PTM и предполагают, что сниженная поведенческая чувствительность к психостимуляторам после длительного ингибирования HDAC может быть опосредована снижением активности HDAC1 на промоторах H3K9 KMT и последующим увеличением H3K9me2 и репрессии генов. 

     • Simon-O'Brien E, Alaux-Cantin S, Warnault V, Buttolo R, Naassila M, Vilpoux C (июль 2015 г.). «Ингибитор гистондеацетилазы бутират натрия снижает чрезмерное потребление этанола у зависимых животных». Addict Biol . 20 (4): 676–689. doi :10.1111/adb.12161. PMID  25041570. S2CID  28667144. В целом наши результаты ясно продемонстрировали эффективность NaB в предотвращении чрезмерного потребления этанола и рецидивов и подтверждают гипотезу о том, что HDACi может иметь потенциальное применение в лечении алкогольной зависимости.

     • Castino MR, Cornish JL, Clemens KJ (апрель 2015 г.). «Ингибирование гистондеацетилаз облегчает угасание и ослабляет возобновление самостоятельного приема никотина у крыс». PLOS ONE . ​​10 (4): e0124796. Bibcode :2015PLoSO..1024796C. doi : 10.1371/journal.pone.0124796 . PMC 4399837 . PMID  25880762. лечение NaB значительно ослабило восстановление никотина и никотина + сигнал при немедленном введении ... Эти результаты впервые демонстрируют, что ингибирование HDAC облегчает угасание реакции на внутривенно вводимый самостоятельно наркотик, вызывающий злоупотребление, и дополнительно подчеркивают потенциал ингибиторов HDAC в лечении наркотической зависимости. 
  42. ^ Kyzar EJ, Pandey SC (август 2015 г.). «Молекулярные механизмы синаптического ремоделирования при алкоголизме». Neurosci. Lett . 601 : 11–9. doi :10.1016/j.neulet.2015.01.051. PMC 4506731 . PMID  25623036. Повышенная экспрессия HDAC2 снижает экспрессию генов, важных для поддержания плотности дендритных шипиков, таких как BDNF, Arc и NPY, что приводит к повышенной тревожности и поведению, направленному на поиск алкоголя. Снижение HDAC2 устраняет как молекулярные, так и поведенческие последствия алкогольной зависимости, тем самым предполагая, что этот фермент является потенциальной целью лечения (рис. 3). HDAC2 также имеет решающее значение для индукции и поддержания структурной синаптической пластичности в других неврологических областях, таких как формирование памяти [115]. В совокупности эти результаты подчеркивают потенциальную полезность ингибирования HDAC при лечении расстройств, связанных с употреблением алкоголя... Учитывая способность ингибиторов HDAC эффективно модулировать синаптическую пластичность обучения и памяти [118], эти препараты обладают потенциалом для лечения расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами. ... Наша лаборатория и другие широко публиковали данные о способности ингибиторов HDAC устранять дефициты экспрессии генов, вызванные множественными моделями алкоголизма и злоупотребления алкоголем, результаты которых обсуждались выше [25,112,113]. Эти данные подтверждают необходимость дальнейшего изучения агентов, модифицирующих гистоны, в качестве потенциальных терапевтических препаратов при лечении алкогольной зависимости... Будущие исследования должны продолжить изучение специфических эпигенетических механизмов, лежащих в основе компульсивного употребления алкоголя и алкоголизма, поскольку это, вероятно, предоставит новые молекулярные мишени для клинического вмешательства. 
  43. ^ Kheirabadi GR, Ghavami M, Maracy MR, Salehi M, Sharbafchi MR (2016). «Влияние дополнительного вальпроата на тягу у пациентов с зависимостью от метамфетамина: рандомизированное исследование». Advanced Biomedical Research . 5 : 149. doi : 10.4103/2277-9175.187404 . PMC 5025910 . PMID  27656618. 
  44. ^ Hope BT (май 1998). «Кокаин и комплекс факторов транскрипции AP-1». Annals of the New York Academy of Sciences . 844 (1): 1–6. Bibcode : 1998NYASA.844....1H. doi : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08216.x. PMID  9668659. S2CID  11683570.
  45. ^ ab Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ , Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ (сентябрь 1999 г.). "Экспрессия фактора транскрипции deltaFosB в мозге контролирует чувствительность к кокаину". Nature . 401 (6750): 272–6. Bibcode :1999Natur.401..272K. doi :10.1038/45790. PMID  10499584. S2CID  4390717.
  46. ^ ab Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (март 2003 г.). «Сверхэкспрессия DeltaFosB, специфичная для типа клеток полосатого тела, усиливает стимул к кокаину». The Journal of Neuroscience . 23 (6): 2488–93. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-06-02488.2003. PMC 6742034 . PMID  12657709. 
  47. ^ Cao X, Yasuda T, Uthayathas S, Watts RL, Mouradian MM, Mochizuki H, Papa SM (май 2010 г.). «Повышенная экспрессия DeltaFosB в полосатом теле воспроизводит хронические непроизвольные движения, вызванные леводопой». The Journal of Neuroscience . 30 (21): 7335–43. doi :10.1523/JNEUROSCI.0252-10.2010. PMC 2888489 . PMID  20505100. 
  48. ^ abcde Du H, Nie S, Chen G, Ma K, Xu Y, Zhang Z, Papa SM, Cao X (2015). "Levetiracetam Ameliorates L-DOPA-Induced Dyskinesia in Hemiparkinsonian Rats Inducing Critical Molecular Changes in the Stripatum". Болезнь Паркинсона . 2015 : 253878. doi : 10.1155/2015/253878 . PMC 4322303. PMID  25692070. Кроме того, трансгенная сверхэкспрессия ΔFosB воспроизводит AIM у крыс с гемипаркинсонизмом без хронического воздействия L-DOPA [13]. ... Иммунореактивные нейроны FosB/ΔFosB увеличились в дорсолатеральной части полосатого тела на стороне поражения с использованием антитела, распознающего всех членов семейства FosB. Все дозы леветирацетама снизили количество FosB/ΔFosB-позитивных клеток (с 88,7 ± 1,7/секция в контрольной группе до 65,7 ± 0,87, 42,3 ± 1,88 и 25,7 ± 1,2/секция в группах 15, 30 и 60 мг соответственно; Рисунок 2). Эти результаты указывают на дозозависимые эффекты леветирацетама на экспрессию FosB/ΔFosB. ... Кроме того, факторы транскрипции, экспрессируемые при хронических событиях, такие как ΔFosB (усеченный вариант сплайсинга FosB), сверхэкспрессируются в полосатом теле грызунов и приматов с дискинезиями [9, 10]. ... Более того, сверхэкспрессия ΔFosB наблюдалась в посмертных исследованиях полосатого тела пациентов с болезнью Паркинсона, хронически лечившихся L-ДОФА [26]. ... Следует отметить, что наиболее заметным эффектом леветирацетама было снижение экспрессии ΔFosB, что нельзя объяснить ни одним из его известных действий на везикулярный белок или ионные каналы. Таким образом, точный механизм(ы), лежащий в основе противоэпилептических эффектов леветирацетама, остается неопределенным. 
  49. ^ "ROLE OF ΔFOSB IN THE NUCLEUS ACCUMBENS". Медицинская школа Маунт-Синай . ЛАБОРАТОРИЯ NESTLER: ЛАБОРАТОРИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ПСИХИАТРИИ. Архивировано из оригинала 28 июня 2017 г. Получено 6 сентября 2014 г.
  50. ^ Furuyashiki T, Deguchi Y (август 2012 г.). «[Роль измененной функции полосатого тела при большой депрессии]». Мозг и нерв = Shinkei Kenkyū No Shinpo (на японском языке). 64 (8): 919–26. PMID  22868883.
  51. ^ Nestler EJ (апрель 2015 г.). "∆FosB: транскрипционный регулятор стрессовых и антидепрессивных реакций". European Journal of Pharmacology . 753 : 66–72. doi :10.1016/j.ejphar.2014.10.034. PMC 4380559 . PMID  25446562. В последние годы также наблюдалась длительная индукция ∆FosB в NAc в ответ на хроническое воздействие определенных форм стресса. Все больше доказательств указывает на то, что эта индукция представляет собой положительную гомеостатическую адаптацию к хроническому стрессу, поскольку повышенная экспрессия ∆FosB в этой области мозга способствует устойчивости к стрессу, тогда как блокада его активности способствует восприимчивости к стрессу. Хронический прием нескольких антидепрессантов также индуцирует ∆FosB в NAc, и эта индукция необходима для терапевтических действий этих препаратов в мышиных моделях. Подтверждением этих результатов на грызунах является демонстрация того, что у людей с депрессией, обследованных при вскрытии, наблюдаются сниженные уровни ∆FosB в NAc. Как фактор транскрипции, ΔFosB вызывает этот поведенческий фенотип, регулируя экспрессию определенных целевых генов, которые в настоящее время изучаются. Эти исследования ΔFosB дают новое представление о молекулярной основе депрессии и действия антидепрессантов, что определяет множество новых целей для возможной терапевтической разработки. 
  52. ^ Dietz DM, Kennedy PJ, Sun H, Maze I, Gancarz AM, Vialou V, Koo JW, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ (февраль 2014 г.). «Индукция ΔFosB в префронтальной коре антипсихотическими препаратами связана с негативными поведенческими результатами». Neuropsychopharmacology . 39 (3): 538–44. doi :10.1038/npp.2013.255. PMC 3895248 . PMID  24067299. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .