stringtranslate.com

HNF1A

HNF1 гомеобокс A (гепатоцитарный ядерный фактор 1 гомеобокс A), также известный как HNF1A , является человеческим геном на хромосоме 12. [5] [6] [7] Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток. [ 8] Белок , кодируемый этим геном, является фактором транскрипции , который высоко экспрессируется в печени и участвует в регуляции экспрессии нескольких специфичных для печени генов. [9] Известно, что мутации в гене HNF1A вызывают диабет . [10] Ген HNF1A также содержит однонуклеотидный полиморфизм , связанный с повышенным риском ишемической болезни сердца . [11]

Структура

Ген

Ген HNF1A находится на хромосоме 12 в полосе 12q24.2 и содержит 10 [12] экзонов . [7] Этот ген производит 8 изоформ посредством альтернативного сплайсинга . [13]

Белок

Этот белок принадлежит к семейству гомеобоксов HNF1 . [13] Он содержит 3 функциональных домена: домен димеризации N-конца ( остатки 1–32), двудольный ДНК-связывающий мотив, содержащий атипичный POU-гомеодомен (остатки 98–280) и домен трансактивации C-конца (остатки 281–631). [14] [15] Также имеется гибкий линкер (остатки 33–97), который соединяет домены димеризации и связывания ДНК . [15] Кристаллические структуры были решены для домена димеризации, который образует четырехспиральный пучок , где две α-спирали разделены поворотом; мотива связывания ДНК, который образует структуру спираль-поворот-спираль ; и POU-гомеодомена, который состоит из трех α-спиралей, содержащихся в мотиве. Этот гомеодомен считается нетипичным из-за расширенной петли, вставленной между второй и третьей спиралями относительно канонической складки гомеодомена. Считается, что нетипичная вставка стабилизирует интерфейс для улучшения эффективности транскрипции . [14] Между тем, домен димеризации отвечает за гомо- и гетеродимеризацию HNF-1α. Полученный димер содержит жесткую «мини-молнию», включающую α-спирали 1 и 1′, соединенную неканоническим плотным поворотом с гибким C-концом, включающим α-спирали 2 и 2′. [15]

Функция

HNF-1α является фактором транскрипции, экспрессируемым в органах энтодермального происхождения, включая печень , почки , поджелудочную железу , кишечник , желудок , селезенку , тимус , яички , а также кератиноциты и меланоциты в коже человека . [16] Было показано, что он влияет на рост эпителиальных клеток кишечника и дифференцировку клеточных линий . Например, HNF1A является важным клеточно-внутренним фактором транскрипции во взрослом B-лимфопоэзе . [17] [18] [19] Сообщалось об участии HNF-1α в метаболизме глюкозы и диабете , включая участие в экспрессии транспортеров GLUT1 и GLUT2 в β-клетках поджелудочной железы и экспрессии гена ангиотензинпревращающего фермента 2 в островках поджелудочной железы . [20] [21] HNF-1α может способствовать транскрипции нескольких белков, участвующих в управлении диабетом II типа, включая дипептидилпептидазу-IV (DPP-IV/CD26). [22] [23] HNF-1α также участвует в различных метаболических путях других органов, например, являясь транскрипционным регулятором транспортеров желчных кислот в кишечнике и почках. [24] HNF-1α участвует в продвижении печеночных органических катионных транспортеров , которые поглощают определенные классы фармацевтических препаратов ; следовательно, потеря его функции может привести к проблемам с метаболизмом лекарств. [25] Кроме того, HNF-1α регулирует экспрессию белков острой фазы , таких как фибриноген , С-реактивный белок и рецептор интерлейкина 1 , которые участвуют в воспалении. [26] Более того, были обнаружены значительно более низкие уровни HNF-1α в опухолях поджелудочной железы и гепатоцеллюлярных аденомах , чем в нормальных соседних тканях, что позволяет предположить, что HNF-1α может играть возможную роль супрессора опухолей . [27] [28]

Клиническое значение

Мутации HNF1A могут вызывать диабет зрелого возраста молодого типа 3 , одну из форм « моногенного диабета », [6] , а также гепатоцеллюлярную аденому . Белок HNF-1 присутствует в светлоклеточной карциноме яичников . [29] [30]

У людей мутации в HNF1A вызывают диабет, который реагирует на низкие дозы сульфонилмочевинных препаратов. [31] Выявление крайней чувствительности к сульфонилмочевине у пациентов с сахарным диабетом из-за гетерозиготных мутаций в HNF1A представляет собой наглядный пример значимости HNF1A у пациентов с диабетом и того, как фармакогенетика может внести вклад в уход за пациентами. [32] Например, пациенты с диабетом зрелого возраста у молодых из-за мутаций в HNF1A (на долю которых приходится ~3% всех случаев сахарного диабета, диагностированных в возрасте до 30 лет) чрезвычайно чувствительны к лечению сульфонилмочевиной и могут успешно перейти с лечения инсулином. [10] Аналогичным образом, пациенты с диабетом, вызванным мутациями в гене HNF1A, были описаны как чувствительные к гипогликемическому эффекту сульфонилмочевин. Причина гипергликемии, по-видимому, изменяет реакцию на гипогликемические препараты. Соответственно, диабет, вызванный HNF-1α, имеет выраженную чувствительность к сульфонилмочевине. Этот фармакогенетический эффект согласуется с моделями дефицита HNF-1α, а генетическая основа гипергликемии может иметь значение для лечения пациентов. [10] Распространенная генетическая вариация в пределах HNF1A также связана с риском развития диабета 2 типа и повышенной пенетрантностью раннего диабета [33]

Клинический маркер

Исследование оценки генетического риска по нескольким локусам, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген HNF1A, выявило лиц с повышенным риском как инцидентных, так и рецидивирующих событий ишемической болезни сердца, а также улучшенную клиническую пользу от терапии статинами. Исследование было основано на исследовании когорт сообщества (исследование диеты Мальмё и рака) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых испытаниях первичных профилактических когорт (JUPITER и ASCOT) и вторичных профилактических когорт (CARE и PROVE IT-TIMI 22). [11]

Взаимодействия

Было показано, что HNF1A взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000135100 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029556 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Szpirer C, Riviere M, Cortese R, Nakamura T, Islam MQ, Levan G и др. (июнь 1992 г.). «Хромосомная локализация у человека и крысы генов, кодирующих обогащенные печенью факторы транскрипции C/EBP, DBP и HNF1/LFB-1 (CEBP, DBP и фактор транскрипции 1, TCF1, соответственно), и гена фактора роста гепатоцитов/фактора рассеяния (HGF)». Genomics . 13 (2): 293–300. doi :10.1016/0888-7543(92)90245-N. PMID  1535333.
  6. ^ ab Vaxillaire M, Boccio V, Philippi A, Vigouroux C, Terwilliger J, Passa P и др. (апрель 1995 г.). «Ген диабета зрелого возраста у молодых (MODY) картируется на хромосоме 12q». Природная генетика . 9 (4): 418–23. дои : 10.1038/ng0495-418. PMID  7795649. S2CID  665243.
  7. ^ ab "HNF1A HNF1 homeobox A [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 11 октября 2016 г.
  8. ^ "BioGPS - ваша система генного портала". biogps.org . Получено 11 октября 2016 г.
  9. ^ Куртуа Г, Морган Дж. Г, Кэмпбелл ЛА, Форель Г, Крэбтри ГР (октябрь 1987 г.). «Взаимодействие специфичного для печени ядерного фактора с промоторами фибриногена и альфа-1-антитрипсина». Science . 238 (4827): 688–92. Bibcode :1987Sci...238..688C. doi :10.1126/science.3499668. PMID  3499668.
  10. ^ abc Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT (октябрь 2003 г.). «Генетическая причина гипергликемии и ответ на лечение при диабете». Lancet . 362 (9392): 1275–81. doi :10.1016/S0140-6736(03)14571-0. PMID  14575972. S2CID  34914098.
  11. ^ ab Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ и др. (июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Lancet . 385 (9984): 2264–71. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367 . PMID  25748612. 
  12. ^ "Homo sapiens HNF1 homeobox A (HNF1A), RefSeqGene (LRG_522) на хромосоме 12". 13 июня 2021 г.
  13. ^ ab "HNF1A - Гепатоцитарный ядерный фактор 1-альфа - Homo sapiens (Человек) - Ген и белок HNF1A". www.uniprot.org . Получено 11 октября 2016 г.
  14. ^ ab Chi YI, Frantz JD, Oh BC, Hansen L, Dhe-Paganon S, Shoelson SE (ноябрь 2002 г.). «Мутации при диабете обрисовывают атипичный домен POU в HNF-1alpha». Molecular Cell . 10 (5): 1129–37. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00704-9 . PMID  12453420.
  15. ^ abc Narayana N, Phillips NB, Hua QX, Jia W, Weiss MA (сентябрь 2006 г.). «Сахарный диабет из-за неправильного сворачивания фактора транскрипции бета-клеток: стереоспецифическое расстройство мотива Шеллмана в HNF-1alpha». Журнал молекулярной биологии . 362 (3): 414–29. doi :10.1016/j.jmb.2006.06.086. PMID  16930618.
  16. ^ Real Hernandez LM, Fan J, Johnson MH, Gonzalez de Mejia E (01.01.2015). «Ягодные фенольные соединения увеличивают экспрессию ядерного фактора гепатоцитов-1α (HNF-1α) в клетках Caco-2 и нормальной толстой кишки из-за высокого сродства с доменами транскрипции и димеризации HNF-1α». PLOS ONE . ​​10 (9): e0138768. Bibcode :2015PLoSO..1038768R. doi : 10.1371/journal.pone.0138768 . PMC 4587667 . PMID  26413797. 
  17. ^ Lussier CR, Brial F, Roy SA, Langlois MJ, Verdu EF, Rivard N и др. (2010-01-01). "Потеря ядерного фактора гепатоцитов-1альфа влияет на рост эпителиальных клеток кишечника взрослых мышей и дифференциацию клеточных линий". PLOS ONE . ​​5 (8): e12378. Bibcode :2010PLoSO...512378L. doi : 10.1371/journal.pone.0012378 . PMC 2927538 . PMID  20808783. 
  18. ^ D'Angelo A, Bluteau O, Garcia-Gonzalez MA, Gresh L, Doyen A, Garbay S, et al. (Май 2010). "Ядерный фактор гепатоцитов 1альфа и бета контролируют терминальную дифференцировку и определение судьбы клеток в эпителии кишечника". Development . 137 (9): 1573–82. doi : 10.1242/dev.044420 . PMID  20388655.
  19. ^ фон Внук Липински К, Сэттлер К, Петерс С, Веске С, Кеул П, Кламп Х и др. (февраль 2016 г.). «Гепатоцитарный ядерный фактор 1А — это внутренний фактор транскрипции клеток, необходимый для дифференциации и развития В-клеток у мышей». Журнал иммунологии . 196 (4): 1655–65. doi : 10.4049/jimmunol.1500897 . PMID  26800876.
  20. ^ Luni C, Marth JD, Doyle FJ (2012-01-01). "Вычислительное моделирование транспорта глюкозы в β-клетках поджелудочной железы определяет метаболические пороги и терапевтические цели при диабете". PLOS ONE . ​​7 (12): e53130. Bibcode :2012PLoSO...753130L. doi : 10.1371/journal.pone.0053130 . PMC 3531366 . PMID  23300881. 
  21. ^ Pedersen KB, Chhabra KH, Nguyen VK, Xia H, Lazartigues E (ноябрь 2013 г.). «Транскрипционный фактор HNF1α индуцирует экспрессию ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) в островках поджелудочной железы из эволюционно консервативных промоторных мотивов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов . 1829 (11): 1225–35. doi :10.1016/j.bbagrm.2013.09.007. PMC 3838857. PMID  24100303 . 
  22. ^ Гу Н., Адачи Т., Мацунага Т., Такеда Дж., Цудзимото Г., Исихара А. и др. (август 2006 г.). «Мутант HNF-1альфа и мутант HNF-1бета, идентифицированные в MODY3 и MODY5, подавляют экспрессию гена DPP-IV в клетках Caco-2». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 346 (3): 1016–23. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.06.010. ПМИД  16781669.
  23. ^ Gu N, Tsuda M, Matsunaga T, Adachi T, Yasuda K, Ishihara A и др. (декабрь 2008 г.). «Регуляция глюкозой экспрессии гена дипептидилпептидазы IV опосредуется ядерным фактором гепатоцитов-1альфа в эпителиальных кишечных клетках». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 35 (12): 1433–9. doi :10.1111/j.1440-1681.2008.05015.x. PMID  18671716. S2CID  24464350.
  24. ^ Shih DQ, Bussen M, Sehayek E, Ananthanarayanan M, Shneider BL, Suchy FJ и др. (апрель 2001 г.). «Гепатоцитарный ядерный фактор-1альфа является важным регулятором метаболизма желчных кислот и холестерина плазмы». Nature Genetics . 27 (4): 375–82. doi :10.1038/86871. PMID  11279518. S2CID  22640762.
  25. ^ O'Brien VP, Bokelmann K, Ramírez J, Jobst K, Ratain MJ, Brockmöller J, et al. (Октябрь 2013 г.). «Гепатоцитарный ядерный фактор 1 регулирует экспрессию органического катионного транспортера 1 посредством связывания с эволюционно консервативной областью в интроне 1 гена OCT1». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 347 (1): 181–92. doi :10.1124/jpet.113.206359. PMC 3781413 . PMID  23922447. 
  26. ^ Армендарис AD, Краусс RM (апрель 2009 г.). «Печеночный ядерный фактор 1-альфа: воспаление, генетика и атеросклероз». Current Opinion in Lipidology . 20 (2): 106–11. doi : 10.1097/mol.0b013e3283295ee9 . PMID  19280766. S2CID  85192269.
  27. ^ Luo Z, Li Y, Wang H, Fleming J, Li M, Kang Y и др. (2015-01-01). "Гепатоцитарный ядерный фактор 1A (HNF1A) как возможный супрессор опухолей при раке поджелудочной железы". PLOS ONE . ​​10 (3): e0121082. Bibcode :2015PLoSO..1021082L. doi : 10.1371/journal.pone.0121082 . PMC 4368635 . PMID  25793983. 
  28. ^ Bluteau O, Jeannot E, Bioulac-Sage P, Marqués JM, Blanc JF, Bui H и др. (октябрь 2002 г.). «Биаллельная инактивация TCF1 в аденомах печени». Nature Genetics . 32 (2): 312–5. doi :10.1038/ng1001. PMID  12355088. S2CID  11919671.
  29. ^ Köbel M, Kalloger SE, Carrick J, Huntsman D, Asad H, Oliva E и др. (январь 2009 г.). «Ограниченная панель иммуномаркеров может надежно различать светлоклеточную и высокозлокачественную серозную карциному яичника». Американский журнал хирургической патологии . 33 (1): 14–21. doi :10.1097/PAS.0b013e3181788546. PMID  18830127. S2CID  19610205.
  30. ^ Offman SL, Longacre TA (сентябрь 2012 г.). «Светлоклеточная карцинома женских половых путей (не все так ясно, как кажется)». Advances in Anatomic Pathology . 19 (5): 296–312. doi :10.1097/PAP.0b013e31826663b1. PMID  22885379. S2CID  33159622.
  31. ^ Owen KR (июнь 2016 г.). «Лечение молодых взрослых с диабетом 2 типа или моногенным диабетом». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 30 (3): 455–67. doi :10.1016/j.beem.2016.05.002. PMID  27432078.
  32. ^ Zhou K, Pedersen HK, Dawed AY, Pearson ER (июнь 2016 г.). «Фармакогеномика при сахарном диабете: взгляд на действие лекарств и их открытие» (PDF) . Nature Reviews. Эндокринология . 12 (6): 337–46. doi :10.1038/nrendo.2016.51. PMID  27062931. S2CID  20405132.
  33. ^ «Распространенный вариант HNF1A I27L является модификатором возраста при диагностике диабета у лиц с HNF1A-MODY»
  34. ^ abcd Soutoglou E, Papafotiou G, Katrakili N, Talianidis I (апрель 2000 г.). «Транскрипционная активация гепатоцитарным ядерным фактором-1 требует синергизма между несколькими коактиваторными белками». Журнал биологической химии . 275 (17): 12515–20. doi : 10.1074/jbc.275.17.12515 . PMID  10777539.
  35. ^ Ban N, Yamada Y, Someya Y, Miyawaki K, Ihara Y, Hosokawa M и др. (май 2002 г.). «Гепатоцитарный ядерный фактор-1альфа рекрутирует транскрипционный коактиватор p300 на промоторе гена GLUT2». Диабет . 51 (5): 1409–18. doi : 10.2337/diabetes.51.5.1409 . PMID  11978637.
  36. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S и др. (2007). «Крупномасштабное картирование взаимодействий белок-белок человека с помощью масс-спектрометрии». Молекулярная системная биология . 3 : 89. doi : 10.1038/msb4100134. PMC 1847948. PMID 17353931  . 
  37. ^ Sourdive DJ, Transy C, Garbay S, Yaniv M (апрель 1997 г.). «Бифункциональный белок DCOH связывается с HNF1 независимо от его активности 4-альфа-карбиноламиндегидратазы». Nucleic Acids Research . 25 (8): 1476–84. doi :10.1093/nar/25.8.1476. PMC 146627. PMID  9092652 . 
  38. ^ Ficner R, Sauer UH, Stier G, Suck D (май 1995). "Трехмерная структура бифункционального белка PCD/DCoH, цитоплазматического фермента, взаимодействующего с фактором транскрипции HNF1". The EMBO Journal . 14 (9): 2034–2042. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb07195.x. hdl : 11858/00-001M-0000-0019-A7D6-3 . PMC 398303. PMID  7744010 . 
  39. ^ Rose RB, Bayle JH, Endrizzi JA, Cronk JD, Crabtree GR, Alber T (сентябрь 2000 г.). «Структурная основа димеризации, распознавания коактиваторов и мутаций MODY3 в HNF-1alpha». Nature Structural Biology . 7 (9): 744–748. doi :10.1038/78966. PMID  10966642. S2CID  22528806.
  40. ^ Hines RN, Luo Z, Cresteil T, Ding X, Prough RA, Fitzpatrick JL и др. (май 2001 г.). «Молекулярная регуляция генов, кодирующих ферменты, метаболизирующие ксенобиотики: механизмы, включающие эндогенные факторы». Drug Metabolism and Disposition . 29 (5): 623–33. PMID  11302926.
  41. ^ Rufibach LE, Duncan SA, Battle M, Deeb SS (июль 2006 г.). «Транскрипционная регуляция промотора гена липазы печени человека (LIPC)». Journal of Lipid Research . 47 (7): 1463–77. doi : 10.1194/jlr.M600082-JLR200 . PMID  16603721.
  42. ^ ab Bulla GA, Kraus DM (декабрь 2004 г.). «Диссоциация печеночного фенотипа от экспрессии HNF4 и HNF1alpha». Bioscience Reports . 24 (6): 595–608. doi :10.1007/s10540-005-2794-8. PMID  16158197. S2CID  55553843.

Дальнейшее чтение