stringtranslate.com

Интерлейкин 15

Интерлейкин-15 (IL-15) — это белок , который у человека кодируется геном IL-15 . IL-15 представляет собой воспалительный цитокин , структурно сходный с интерлейкином-2 (IL-2). Подобно IL-2, IL-15 связывается и передает сигналы через комплекс, состоящий из бета-цепи рецептора IL-2/IL-15 ( CD122 ) и общей гамма-цепи (гамма-C, CD132). IL-15 секретируется мононуклеарными фагоцитами (и некоторыми другими клетками) после заражения вирусом ( ами). Этот цитокин индуцирует пролиферацию естественных клеток-киллеров , то есть клеток врожденной иммунной системы , основная роль которых заключается в уничтожении инфицированных вирусом клеток.

Выражение

IL-15 был открыт в 1994 году двумя разными лабораториями и охарактеризован как фактор роста Т-клеток . [5] Вместе с интерлейкином-2 ( IL-2 ), интерлейкином-4 ( IL-4 ), интерлейкином-7 ( IL-7 ), интерлейкином-9 ( IL-9 ), гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( G-CSF). ) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора ( GM-CSF ), IL-15 принадлежит к семейству цитокинов из четырех пучков α-спиралей . [5] [6]

IL-15 конститутивно экспрессируется большим количеством типов клеток и тканей , включая моноциты , макрофаги , дендритные клетки ( ДК ), кератиноциты , фибробласты , миоциты и нервные клетки . [7] Как плейотропный цитокин, он играет важную роль во врожденном и адаптивном иммунитете . [8]

Ген

Рисунок 1. IL-15 представляет собой гликопротеин массой 14–15 кДа, кодируемый участком размером 34 т.п.н. на хромосоме 4q31 и центральным участком хромосомы 8 у мышей. Ген IL-15 человека состоит из девяти экзонов (1–8 и 4А) и восьми интронов, четыре из которых (экзоны с 5 по 8) кодируют зрелый белок.
Рисунок 2. Первоначально идентифицированная изоформа с длинным сигнальным пептидом из 48 аминокислот (IL-15 LSP) состояла из 5'-нетранслируемой области (UTR) длиной 316 п.о., кодирующей последовательности длиной 486 п.о. и на С-конце 400 п.н. 3'. -Регион УТР. Другая изоформа (IL-15 SSP) содержит короткий сигнальный пептид из 21 аминокислоты, кодируемый экзонами 4А и 5. Обе изоформы имеют общие 11 аминокислот между сигнальными последовательностями лидерных пептидов.

IL-15 представляет собой гликопротеин массой 14–15 кДа , кодируемый участком хромосомы 4q31 размером 34 т.п.н. у людей и центральным участком хромосомы 8 у мышей . [9] Ген IL-15 человека состоит из девяти экзонов (1–8 и 4А) и восьми интронов , четыре из которых (экзоны с 5 по 8) кодируют зрелый белок (рис. 1). [5]

Сообщалось о двух альтернативно сплайсированных вариантах транскрипта этого гена , кодирующих один и тот же белок . [10] Первоначально идентифицированная изоформа с длинным сигнальным пептидом из 48 аминокислот (IL-15 LSP) состояла из 5'-нетранслируемой области (UTR) длиной 316 п.н., кодирующей последовательности длиной 486 п.н. и С-конца длиной 400 п.о. 3'-. Регион УТР . Другая изоформа (IL-15 SSP) содержит короткий сигнальный пептид из 21 аминокислоты, кодируемый экзонами 4А и 5. [5] Обе изоформы имеют общие 11 аминокислот между сигнальными последовательностями N-конца. [11] Хотя обе изоформы производят один и тот же зрелый белок, они различаются по клеточному транспорту . [5] Изоформа IL-15 LSP была идентифицирована в аппарате Гольджи [GC], ранних эндосомах и в эндоплазматическом ретикулуме (ER). Он существует в двух формах: секретируемой и мембраносвязанной, особенно на дендритных клетках . С другой стороны, изоформа IL-15 SSP не секретируется и, по-видимому, ограничивается цитоплазмой и ядром , где играет важную роль в регуляции клеточного цикла . [5]

Показано, что путем альтернативного сплайсинга у мышей образуются две изоформы мРНК IL-15. Изоформа, которая имела альтернативный экзон 5, содержащий еще один 3'-сайт сплайсинга, продемонстрировала высокую эффективность трансляции , а у продукта отсутствуют гидрофобные домены в сигнальной последовательности N-конца. Это позволяет предположить, что белок, полученный из этой изоформы, локализован внутриклеточно. Другая изоформа с нормальным экзоном 5, которая образуется в результате интегрального сплайсинга альтернативного экзона 5, может высвобождаться внеклеточно. [12]

Хотя мРНК IL-15 можно обнаружить во многих клетках и тканях, включая тучные клетки , раковые клетки и фибробласты , этот цитокин вырабатывается в виде зрелого белка главным образом дендритными клетками , моноцитами и макрофагами . Это несоответствие между широким появлением мРНК IL-15 и ограниченным производством белка может быть объяснено наличием двенадцати у людей и пяти у мышей выше инициирующих кодонов, которые могут подавлять трансляцию мРНК IL-15. Трансляционная неактивная мРНК хранится внутри клетки и может индуцироваться специфическим сигналом. [13] Экспрессия IL-15 может стимулироваться цитокинами, такими как GM-CSF , двухцепочечной мРНК , неметилированными олигонуклеотидами CpG, липополисахаридом (LPS) через Toll-подобные рецепторы (TLR), гамма-интерфероном ( IFN-γ ) или после заражение моноцитов вирусом герпеса , микобактерией туберкулеза и Candida albicans (рис. 2). [14]

Сигнализация

Рисунок 3. Основным механизмом передачи сигналов IL-15 является транс-презентация, опосредованная мембраносвязанным комплексом IL-15/IL-15Rα. Сигнальный путь IL-15 начинается со связывания с рецептором IL-15Rα с последующим представлением окружающим клеткам, несущим комплекс IL-15Rβγc на своей клеточной поверхности.
Рисунок 4. IL-15 связывается только с рецептором IL-15Rα с аффинностью (K a = 1,10 11 /М). Он также может связываться с сигнальным комплексом IL-15Rβγc с более низким сродством (Ka = 1,10 9 /М).
Рисунок 5. Сигнальный путь IL-15 начинается со связывания с рецептором IL-15Rα с последующим представлением окружающим клеткам, несущим комплекс IL-15Rβγc на своей клеточной поверхности. При связывании субъединица IL-15β активирует Янус-киназу 1 (Jak1) и субъединицу γc Янус-киназу 3 (Jak3), что приводит к фосфорилированию и активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) и STAT5. Из-за совместного использования субъединиц рецептора IL-2 и IL-15 оба этих цитокина имеют сходные последующие эффекты, включая индукцию B-клеточной лимфомы (Bcl-2), киназный путь MAP (митоген-активируемой протеинкиназы) и фосфорилирование. Lck (лимфоцит-активируемая протеинтирозинкиназа) и Syk (тирозинкиназа селезенки) киназ, что приводит к пролиферации и созреванию клеток.
Рисунок 6. Второй механизм действия IL-15 — цис-презентация, когда IL-15 презентируется сигнальным комплексом IL-15Rα с 15Rβγc на той же клетке. Этот механизм опосредован гибкостью С-конца, которая обеспечивается линкером из 32 аминокислот и/или длиной PT-области из 74 аминокислот.

Преобладающим механизмом действия IL-15, по-видимому, является юкстакринная передача сигналов или также определяется межклеточный контакт. Он также включает интракринную и обратную передачу сигналов. Первоначально IL-15 характеризовался как растворимая молекула. Позже было показано, что IL-15 существует также в виде мембраносвязанной формы, которая представляет собой основную форму белка IL-15 . В мембраносвязанной форме он может быть связан непосредственно с клеточной мембраной или представлен рецептором IL-15Rα . [13]

Основным механизмом передачи сигналов IL-15 является транс-презентация, опосредованная мембраносвязанным комплексом IL-15/IL-15Rα (рис. 3). [15] IL-15 связывается только с рецептором IL-15Rα со сродством K a = 1,10 11 / М. Он также может связываться с сигнальным комплексом IL-15Rβγ c с более низкой аффинностью ( K a = 1,10 9 /M) (рис. 4). [8]

Сигнальный путь IL-15 начинается со связывания с рецептором IL-15Rα с последующим представлением окружающим клеткам, несущим комплекс IL-15Rβγc на своей клеточной поверхности. При связывании субъединица IL-15β активирует Янус-киназу 1 ( Jak1 ) и субъединицу γc Янус-киназу 3 ( Jak3 ), что приводит к фосфорилированию и активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 ( STAT3 ) и STAT5 . [16] Из-за совместного использования субъединиц рецептора IL-2 и IL-15 оба этих цитокина имеют сходные последующие эффекты, включая индукцию Bcl-2 , MAP ( митоген-активируемой протеинкиназы ) пути киназы и фосфорилирование Lck (16). активируемые лимфоцитами протеинтирозинкиназа) и Syk (тирозинкиназа селезенки) киназы, что приводит к пролиферации и созреванию клеток (рис. 5). [8] [17]

Было обнаружено, что в тучных клетках сигнальный путь IL-15R включает Jak2 и STAT5 вместо Jak1/3 и STAT3/5. STAT фосфорилирования образуют факторы транскрипции и активируют транскрипцию соответствующих генов. β-цепь IL-15R рекрутирует, а также активирует протеинтирозинкиназы семейства Src, включая Lck, Fyn и Lyn киназу. Он также активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) и сигнальный путь AKT и индуцирует экспрессию факторов транскрипции, включая c-Fos, c-Jun, c-Myc и NF-κB. [13]

IL-15 также способен связываться с сигнальным комплексом 15Rβγc с промежуточным сродством без необходимости в рецепторе IL-15Rα. При связывании IL-15 с сигнальным комплексом активируются киназы семейства Src, включая Lck и Fyn, и впоследствии активируются сигнальные пути PI3K и MAPK . [18] Вторым механизмом действия IL-15 является цис-презентация, когда IL-15 презентируется сигнальным комплексом IL-15Rα с 15Rβγc на той же клетке. Этот механизм опосредован гибкостью С-конца, которая обеспечивается линкером из 32 аминокислот и/или длиной PT-области из 74 аминокислот (рис. 6). [15]

Функция

IL-15 регулирует активацию и пролиферацию Т- клеток и естественных киллеров (NK). Сигналы выживания, которые поддерживают Т-клетки памяти в отсутствие антигена, обеспечиваются IL-15. Этот цитокин также участвует в развитии NK-клеток. В лимфоцитах грызунов IL-15 предотвращает апоптоз, индуцируя BCL2L1 /BCL-x(L), ингибитор пути апоптоза. [10] У людей с целиакией IL-15 аналогичным образом подавляет апоптоз Т-лимфоцитов, индуцируя Bcl-2 и/или Bcl-xL . [19]

Рецептор гематопоэтина , рецептор IL-15 , который связывает IL-15, распространяет свою функцию. Некоторые субъединицы рецептора IL-15 являются общими с рецептором структурно родственного цитокина, называемого интерлейкином 2 (IL-2), что позволяет обоим цитокинам конкурировать за активность друг друга и отрицательно регулировать ее. Количество CD8 + Т-клеток памяти контролируется балансом между IL-15 и IL-2. Когда IL-15 связывается со своим рецептором, киназа JAK , факторы транскрипции STAT3 , STAT5 и STAT6 активируются, вызывая последующие сигнальные события.

IL-15 и его рецепторная субъединица альфа (IL-15Rα) также вырабатываются скелетными мышцами в ответ на различные дозы физических упражнений ( миокин ), играя значительную роль в уменьшении висцерального (внутрибрюшного или интерстициального) жира [20] [21] и синтез миофибриллярного белка ( гипертрофия ). [22]

Эволюция

Все классы челюстных позвоночных, включая акул, имеют общий ген IL-15 в консервативном геномном месте. [23] Необычными особенностями IL-15, которые, по-видимому, сохраняются на протяжении всей эволюции челюстных позвоночных, являются (1) множественные AUG в 5'-нетранслируемой области транскрипта, [14] [24] (2) необычно длинный N-концевой гидрофобный (лидерный ) последовательность, [14] [23] и (3) зависимость от образования того, что можно было бы считать комплексами «гетеродимерных цитокинов» с IL-15Rα для стабильности. [25] Последнее, вероятно, помогает сохранить активность IL-15 на поверхности экспрессирующей клетки и, следовательно, в ограниченных тканевых нишах, хотя причины (1) и (2) до сих пор неизвестны. У рыб дупликация генов, приводящая к образованию IL-2Rα и IL-15Rα млекопитающих [26], еще не произошла [27] [28] , а молекулы IL-2, IL-15 и IL-15-подобные (IL -15) еще не произошли. 15L) имеют одну и ту же альфа-цепь рецептора [25] [29] , которая выглядит как IL-15Rα млекопитающих. [27] [30] У рыб, как и у млекопитающих, IL-15, по-видимому, стимулирует иммунитет 1 типа (Th1). [24] [25] [31]

У бесчелюстных рыб и беспозвоночных гомологи IL-15 не обнаружены.

Болезнь

Вирус Эпштейна-Барра

У людей, перенесших в анамнезе острый инфекционный мононуклеоз (синдром, связанный с первичной инфекцией вируса Эпштейна-Барр ), лимфоциты, экспрессирующие IL-15R, не обнаруживаются даже через 14 лет после заражения. [32]

Целиакия

Недавние исследования показали, что подавление IL-15 может быть потенциальным средством лечения целиакии и даже дает возможность предотвратить ее развитие. В одном исследовании на мышах блокирование IL-15 антителом привело к обращению вспять аутоиммунного повреждения кишечника. [33] В другом исследовании мыши могли есть глютен без развития симптомов. [34]

Неалкогольная жировая болезнь печени

Недавний отчет показал, что IL-15 способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени . [35]

Ревматоидный артрит

Недавнее исследование обнаружило, что IL-15 присутствует в синовиальной ткани пациентов с диагнозом ревматоидный артрит. Предварительные исследования показали функциональное участие IL-15 в развитии коллаген-индуцированного артрита. [36]

Иммунотерапия

Метастатический рак

В доклинических моделях было показано, что IL-15 усиливает противоопухолевый иммунитет CD8+ Т-клеток. [37] [38] В фазу I клинического исследования по оценке безопасности, дозировки и противоопухолевой эффективности IL-15 у пациентов с метастатической меланомой и почечно-клеточным раком (раком почки) начался набор пациентов в Национальных институтах Здоровье . [39]

Вакцины Адъюванты

Векторная терапия — нелитический вирус болезни Ньюкасла (NDV) был разработан для экспрессии рекомбинантного белка IL-15 для создания NDV-модифицированной противоопухолевой вакцины. Доклинические результаты противоопухолевой вакцины, модифицированной NDV, показали многообещающую способность контролировать рост опухоли меланомы у мышей. [40] Рекомбинантный вирус коровьей оспы, экспрессирующий белки гриппа А и IL-15, способствовал перекрестной защите CD4+ Т-клеток. [41] ДНК-вакцина бруцеллы, содержащая ген IL-15, усиливала иммунный ответ CD8+ Т-клеток у мышей. [42] IL-15 был необходим для гетеросубтипической защиты CD4+ Т-клеток при использовании мультивалентной вакцины против гриппа с использованием вектора на основе коровьей оспы. [41] Вирус гриппа А, экспрессирующий IL-15, стимулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные клетки, уменьшая рост опухоли у мышей. [43]

Транспрезентационные комплексы

В настоящее время доступны две разновидности суперагониста IL-15. Один из них объединяет IL-15 и IL-15Rα-Fc (R&D Systems) in vitro для создания комплекса. Его называют Ил-15 СА. Второй комплекс суперагонистов IL-15 под названием ALT-803 предлагает компания Altor BioScience.

Ил-15 СА

IL-15 SA в настоящее время оценивается на предмет противовирусной и противораковой активности, а также на усиление иммунотерапии и вакцинации. [44] [45] Одним из потенциальных недостатков IL-15 SA было усиление септического шока у мышей. [46]

АЛТ-803

ALT-803 представляет собой комплекс суперагонистов IL-15 IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc, который включает мутант IL-15 (IL-15N72D) и димерный слитый белок α-суши-домен рецептора IL-15-Fc IgG1. [47] [48]

ALT-803 получил ускоренный статус от FDA в 2017 году, и в то время готовились к III фазе исследований рака мочевого пузыря.

РЛИ-15

RLI-15 представляет собой слитый белок, состоящий из NH2-концевого (аминокислоты 1–77, суши+) цитокинсвязывающего домена IL-15Rα , соединенного с IL-15 через гибкий линкер из 20 аминокислот. Этот слитый белок, называемый белком рецептор-линкер-IL-15 (RLI), действует как суперагонист IL-15, который имеет увеличенный период полувыведения из сыворотки и биологическую активность, аналогичную комплексу IL-15/IL-15Rα-Fc. RLI продемонстрировал сильный противоопухолевый эффект на двух различных моделях опухолей. [49] RLI15 производится и тестируется компанией Cytune Pharma, дочерней компанией SOTIO , которая переименовала его в SO-C101. [50] Исследование первой фазы было начато в 2019 году. [51]

Ревматоидный артрит

Возможные последствия лечения IL-15 для людей с диагнозом ревматоидный артрит (РА). HuMax-IL15 был получен от трансгенных мышей, и индивидуумам с РА вводили HuMax-IL15 в течение двенадцати недель. После обработки синовиальной ткани HuMax-IL15 наблюдалось снижение пролиферации интерферона-y и подавление экспрессии CD69. Кроме того, 63% пациентов сообщили об улучшении на 20%, а 25% пациентов сообщили об улучшении на 70%. Для определения тяжести симптомов РА использовались критерии Американского колледжа ревматологии. [36]

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000164136 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031712 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdef Steel JC, Вальдманн Т.А., Моррис Дж.К. (январь 2012 г.). «Биология интерлейкина-15 и его терапевтическое значение при раке». Тенденции в фармакологических науках . 33 (1): 35–41. doi :10.1016/j.tips.2011.09.004. ПМЦ 3327885 . ПМИД  22032984. 
  6. ^ Ди Сабатино А, Каларота С.А., Видали Ф, Макдональд Т.Т., Корацца GR (февраль 2011 г.). «Роль IL-15 при иммуноопосредованных и инфекционных заболеваниях». Обзоры цитокинов и факторов роста . 22 (1): 19–33. doi :10.1016/j.cytogfr.2010.09.003. ПМИД  21074481.
  7. ^ Грабштейн К.Х., Эйзенман Дж., Шанебек К., Раух С., Шринивасан С., Фунг В. и др. (май 1994 г.). «Клонирование фактора роста Т-клеток, который взаимодействует с бета-цепью рецептора интерлейкина-2». Наука . 264 (5161): 965–968. Бибкод : 1994Sci...264..965G. дои : 10.1126/science.8178155. ПМИД  8178155.
  8. ^ abc Лодольче Дж.П., Беркетт П.Р., Кока Р.М., Бун Д.Л., Ма А. (декабрь 2002 г.). «Регуляция лимфоидного гомеостаза интерлейкином-15». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (6): 429–439. дои : 10.1016/S1359-6101(02)00029-1. ПМИД  12401478.
  9. ^ Вальдманн Т.А., Тагая Ю. (1999). «Многогранная регуляция экспрессии интерлейкина-15 и роль этого цитокина в дифференцировке NK-клеток и реакции хозяина на внутриклеточные патогены». Ежегодный обзор иммунологии . 17 :19–49. doi :10.1146/annurev.immunol.17.1.19. ПМИД  10358752.
  10. ^ ab «Ген Энтрез: интерлейкин IL15 15» .
  11. ^ Тагая Ю., Курис Г., Тиес Т.А., Лоси Дж.М., Азими Н., Ганновер Дж.А. и др. (декабрь 1997 г.). «Получение секретируемых и несекретируемых изоформ интерлейкина 15 путем попеременного использования сигнальных пептидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14444–14449. Бибкод : 1997PNAS...9414444T. дои : 10.1073/pnas.94.26.14444 . ПМК 25016 . ПМИД  9405632. 
  12. ^ Нисимура Х., Ядзима Т., Наики Ю., Цунобучи Х., Умемура М., Итано К. и др. (январь 2000 г.). «Дифференциальная роль изоформ мРНК интерлейкина 15, генерируемых путем альтернативного сплайсинга, в иммунных реакциях in vivo». Журнал экспериментальной медицины . 191 (1): 157–170. дои : 10.1084/jem.191.1.157. ПМК 2195806 . ПМИД  10620614. 
  13. ^ abc Якобисиак М, Голаб Дж, Ласек В (апрель 2011 г.). «Интерлейкин 15 как перспективный кандидат для иммунотерапии опухолей». Обзоры цитокинов и факторов роста . 22 (2): 99–108. doi :10.1016/j.cytogfr.2011.04.001. ПМИД  21531164.
  14. ^ abc Бэмфорд Р.Н., ДеФилиппис А.П., Азими Н., Курис Г., Вальдманн Т.А. (май 1998 г.). «5'-нетранслируемая область, сигнальный пептид и кодирующая последовательность карбоксильного конца IL-15 участвуют в его многогранном контроле трансляции». Журнал иммунологии . 160 (9): 4418–4426. дои : 10.4049/jimmunol.160.9.4418 . PMID  9574546. S2CID  21887678.
  15. ^ ab Олсен С.К., Ота Н., Кишишита С., Кукимото-Ниино М., Мураяма К., Утияма Х. и др. (декабрь 2007 г.). «Кристаллическая структура альфа-комплекса интерлейкина-15.интерлейкин-15: понимание транс- и цис-презентации». Журнал биологической химии . 282 (51): 37191–37204. дои : 10.1074/jbc.M706150200 . ПМИД  17947230.
  16. ^ Окада С., Хан С., Патель Э.С., Ян Л.Дж., Чанг Л.Дж. (2015). «Передача сигналов STAT3 способствует высокой эффекторной активности дендритных клеток, происходящих из интерлейкина-15». Иммунология и клеточная биология . 93 (5): 461–471. дои : 10.1038/icb.2014.103. ПМК 4450366 . ПМИД  25582338. 
  17. ^ Шлунс К.С., Стокласек Т., Лефрансуа Л. (август 2005 г.). «Роль рецептора интерлейкина-15 альфа: транспрезентация, компонент рецептора или и то, и другое?». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (8): 1567–1571. doi :10.1016/j.biocel.2005.02.017. ПМИД  15896666.
  18. ^ Перера П.Ю., Личи Дж.Х., Вальдманн Т.А., Перера Л.П. (март 2012 г.). «Роль интерлейкина-15 в воспалении и иммунном ответе на инфекцию: значение для его терапевтического использования». Микробы и инфекции . 14 (3): 247–261. doi :10.1016/j.micinf.2011.10.006. ПМК 3270128 . ПМИД  22064066. 
  19. ^ Маламут Г., Эль-Машур Р., Монкуке Н., Мартин-Ланнере С., Дюсантер-Фур I, Веркарр В. и др. (июнь 2010 г.). «IL-15 запускает антиапоптотический путь в интраэпителиальных лимфоцитах человека, который является потенциальной новой мишенью при воспалении и лимфомагенезе, связанном с целиакией». Журнал клинических исследований . 120 (6): 2131–2143. дои : 10.1172/JCI41344. ПМЦ 2877946 . ПМИД  20440074. 
  20. ^ Педерсен Б.К. (январь 2011 г.). «Мышцы и их миокины». Журнал экспериментальной биологии . 214 (Часть 2): 337–346. дои : 10.1242/jeb.048074 . ПМИД  21177953.
  21. ^ Перес-Лопес А., Валадес Д., Васкес Мартинес С., де Кос Бланко А.И., Бухан Дж., Гарсия-Хондувилла Н. (март 2018 г.). «Уровни IL-15 и IL-15Rα в сыворотке снижаются у худых и тучных физически активных людей». Скандинавский журнал медицины и науки в спорте . 28 (3): 1113–1120. дои : 10.1111/sms.12983. PMID  28940555. S2CID  3526909.
  22. ^ Перес-Лопес А., Маккендри Дж., Мартин-Ринкон М., Моралес-Аламо Д., Перес-Кёлер Б., Валадес Д. и др. (январь 2018 г.). «Скелетные мышцы IL-15/IL-15Rα и синтез миофибриллярного белка после упражнений с отягощениями» (PDF) . Скандинавский журнал медицины и науки в спорте . 28 (1): 116–125. дои : 10.1111/sms.12901. PMID  28449327. S2CID  41641289.
  23. ^ аб Дейкстра Дж. М. (февраль 2021 г.). «Метод выравнивания родственных белковых последовательностей, которые имеют очень мало общего; в качестве примера можно привести интерлейкин 2 акулы». Иммуногенетика . 73 (1): 35–51. дои : 10.1007/s00251-020-01191-5. PMID  33512550. S2CID  231770873.
  24. ^ Аб Ван Т, Холланд JW, Кэррингтон А, Цзоу Дж, Секомб CJ (август 2007 г.). «Молекулярная и функциональная характеристика IL-15 у радужной форели Oncorhynchus mykiss: мощный индуктор экспрессии IFN-гамма в лейкоцитах селезенки». Журнал иммунологии . 179 (3): 1475–1488. дои : 10.4049/jimmunol.179.3.1475 . PMID  17641013. S2CID  45106342.
  25. ^ abc Ямагути Т., Чанг С.Дж., Каргер А., Келлер М., Пфафф Ф., Вангкахарт Э. и др. (29 октября 2020 г.). «Древний цитокин, подобный интерлейкину 15 (IL-15L), вызывает иммунный ответ 2 типа». Границы в иммунологии . 11 : 549319. дои : 10.3389/fimmu.2020.549319 . ПМЦ 7658486 . ПМИД  33193315. 
  26. ^ Андерсон Д.М., Кумаки С., Ахди М., Бертлес Дж., Томецко М., Лумис А. и др. (декабрь 1995 г.). «Функциональная характеристика альфа-цепи рецептора интерлейкина-15 человека и тесная связь генов IL15RA и IL2RA». Журнал биологической химии . 270 (50): 29862–29869. дои : 10.1074/jbc.270.50.29862 . ПМИД  8530383.
  27. ^ аб Дейкстра Дж. М., Такизава Ф., Фишер У., Фридрих М., Сото-Лампе В., Лефевр С. и др. (Февраль 2014 года). «Идентификация гена древнего цитокина, подобного интерлейкину 15, у млекопитающих; интерлейкины 2 и 15 эволюционировали совместно с этим третьим членом семейства, и все они имеют общие мотивы связывания для IL-15Rα». Иммуногенетика . 66 (2): 93–103. дои : 10.1007/s00251-013-0747-0. ПМЦ 3894449 . ПМИД  24276591. 
  28. ^ Вэнь Ю, Фанг В, Сян LX, Пан РЛ, Шао JZ (август 2011 г.). «Идентификация Treg-подобных клеток у тетраодона: понимание происхождения регуляторных подмножеств Т во время ранней эволюции позвоночных». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (15): 2615–2626. дои : 10.1007/s00018-010-0574-5. PMID  21063894. S2CID  22936159.
  29. ^ Ван Дж, Ван В, Сюй Дж, Цзя З, Лю Ц, Чжу X и др. (февраль 2021 г.). «Структурные данные о совместной эволюции IL-2 и его частного рецептора у рыб». Развивающая и сравнительная иммунология . 115 : 103895. doi : 10.1016/j.dci.2020.103895. PMID  33065202. S2CID  223557924.
  30. ^ Фанг В., Шао JZ, Сян LX (июль 2007 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика гена IL-15R альфа у радужной форели (Oncorhynchus mykiss)». Иммунология рыб и моллюсков . 23 (1): 119–127. дои : 10.1016/j.fsi.2006.09.011. ПМИД  17101279.
  31. ^ Ван В, Ван Дж, Лэй Л, Сюй Дж, Цинь Ю, Гао Ц, Цзоу Дж (декабрь 2020 г.). «Характеристика IL-15 и IL-2Rβ у белого амура: IL-15 усиливает цитокины и транскрипционные факторы иммунного ответа 1 типа и активации NK-клеток». Иммунология рыб и моллюсков . 107 (Часть А): 104–117. дои : 10.1016/j.fsi.2020.09.029. PMID  32971272. S2CID  221917064.
  32. ^ Соус Д., Ларсен М., Курноу С.Дж., Лиз А.М., Мосс П.А., Хислоп А.Д. и др. (июль 2006 г.). «ЭБВ-ассоциированный мононуклеоз приводит к долгосрочному глобальному дефициту чувствительности Т-клеток к IL-15». Кровь . 108 (1): 11–18. дои : 10.1182/кровь-2006-01-0144 . ПМИД  16543467.
  33. ^ ДеПаоло Р.В., Абади В., Тан Ф., Фельнер-Пич Х., Холл Дж.А., Ван В. и др. (март 2011 г.). «Совместное действие ретиноевой кислоты и IL-15 вызывает воспалительный иммунитет к пищевым антигенам». Природа . 471 (7337): 220–224. Бибкод : 2011Natur.471..220D. дои : 10.1038/nature09849. ПМЦ 3076739 . ПМИД  21307853. 
    • Дениз Манн; Лаура Дж. Мартин (8 февраля 2011 г.). «Новое лечение целиакии?». ВебМД .
  34. ^ Ёкояма С., Ватанабэ Н., Сато Н., Перера П.Ю., Филкоски Л., Танака Т. и др. (сентябрь 2009 г.). «Опосредованная антителами блокада IL-15 обращает вспять аутоиммунное повреждение кишечника у трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют IL-15 в энтероцитах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (37): 15849–15854. Бибкод : 2009PNAS..10615849Y. дои : 10.1073/pnas.0908834106 . ПМК 2736142 . ПМИД  19805228. 
  35. ^ Сеперо-Донатес Ю, Лакраз Г, Гобади Ф, Ракотоаривело В, Орхис С, Мэйхью М и др. (июнь 2016 г.). «Воспаление, опосредованное интерлейкином-15, способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени». Цитокин . 82 : 102–111. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.020. ПМИД  26868085.
  36. ^ аб Баслунд Б., Тведе Н., Даннескиолд-Самсо Б., Ларссон П., Панайи Г., Петерсен Дж. и др. (сентябрь 2005 г.). «Нацеливание на интерлейкин-15 на пациентов с ревматоидным артритом: исследование, подтверждающее концепцию». Артрит и ревматизм . 52 (9): 2686–2692. дои : 10.1002/арт.21249 . ПМИД  16142748.
  37. ^ Клебанов К.А., Финкельштейн С.Е., Сурман Д.Р., Лихтман М.К., Гаттинони Л., Теорет М.Р. и др. (февраль 2004 г.). «IL-15 усиливает противоопухолевую активность in vivo опухолереактивных CD8+ Т-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (7): 1969–1974. Бибкод : 2004PNAS..101.1969K. дои : 10.1073/pnas.0307298101 . ПМК 357036 . ПМИД  14762166. 
  38. ^ Тиг Р.М., Сатер Б.Д., Сакс Дж.А., Хуанг М.З., Доссетт М.Л., Моримото Дж. и др. (март 2006 г.). «Интерлейкин-15 спасает толерантные CD8+ Т-клетки для использования в адоптивной иммунотерапии уже существующих опухолей». Природная медицина . 12 (3): 335–341. дои : 10.1038/нм1359. PMID  16474399. S2CID  44396600.
  39. ^ «Исследование фазы I внутривенного введения рекомбинантного человеческого IL-15 у взрослых с рефрактерной метастатической злокачественной меланомой и метастатическим почечно-клеточным раком». Клинические испытания . 7 ноября 2019 г.
  40. ↑ Сюй X, Сунь Q, Юй X, Чжао Л (апрель 2017 г.). «Спасение нелитического вируса болезни Ньюкасла (NDV), экспрессирующего IL-15, для иммунотерапии рака». Вирусные исследования . 233 : 35–41. doi :10.1016/j.virusres.2017.03.003. ПМИД  28286036.
  41. ^ аб Валкенбург С.А., Ли ОТ, Мак П.В., Мок К.К., Николлс Дж.М., Гуань Ю. и др. (апрель 2014 г.). «Универсальная вакцина против гриппа на основе коровьей оспы с адъювантом IL-15 требует CD4 + Т-клеток для гетеросубтипической защиты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (15): 5676–5681. Бибкод : 2014PNAS..111.5676V. дои : 10.1073/pnas.1403684111 . ПМЦ 3992686 . ПМИД  24706798. 
  42. ^ Ху XD, Чен С.Т., Ли Цзюй, Ю Д.Х., Цай Х (март 2010 г.). «Адъювант IL-15 повышает эффективность комбинированной ДНК-вакцины против бруцелл за счет увеличения ответа цитотоксических Т-клеток CD8+». Вакцина . 28 (12): 2408–2415. doi :10.1016/j.vaccine.2009.12.076. ПМИД  20064480.
  43. ^ Хок К., Лэнгл Дж., Кузнецова И., Егоров А., Хегедус Б., Купол Б. и др. (март 2017 г.). «Онколитический вирус гриппа А, экспрессирующий интерлейкин-15, снижает рост опухоли in vivo». Операция . 161 (3): 735–746. дои : 10.1016/j.surg.2016.08.045. PMID  27776794. S2CID  21802215.
  44. ^ Ахмад А., Ахмад Р., Янелло А., Тома Э., Мориссет Р., Синдху С.Т. (июль 2005 г.). «IL-15 и ВИЧ-инфекция: уроки иммунотерапии и вакцинации». Текущие исследования ВИЧ . 3 (3): 261–270. дои : 10.2174/1570162054368093. ПМИД  16022657.
  45. ^ Suck G, Oei VY, Linn YC, Ho SH, Chu S, Choong A и др. (сентябрь 2011 г.). «Интерлейкин-15 способствует образованию высокоэффективных естественных клеток-киллеров клинического уровня в долговременных культурах для борьбы с гематологическими злокачественными новообразованиями». Экспериментальная гематология . 39 (9): 904–914. дои : 10.1016/j.exphem.2011.06.003 . ПМИД  21703984.
  46. ^ Го Ю, Луан Л., Патил Н.К., Ван Дж., Боханнон Дж.К., Рабакал В. и др. (февраль 2017 г.). «IL-15 вызывает септический шок, поддерживая целостность и функцию NK-клеток». Журнал иммунологии . 198 (3): 1320–1333. doi : 10.4049/jimmunol.1601486. ПМК 5263185 . ПМИД  28031340. 
  47. ^ "Алтор Бионаука". altorbioscience.com . Архивировано из оригинала 09.11.2018 . Проверено 8 ноября 2018 г.
  48. ^ Лю Б., Конг Л., Хан К., Хун Х., Маркус В.Д., Чен X и др. (ноябрь 2016 г.). «Новый слияние ALT-803 (суперагониста интерлейкина (IL)-15) с антителом демонстрирует антиген-специфические противоопухолевые реакции». Журнал биологической химии . 291 (46): 23869–23881. дои : 10.1074/jbc.M116.733600 . ПМК 5104912 . ПМИД  27650494. 
  49. ^ Робинсон Т.О., Шлунс КС (октябрь 2017 г.). «Потенциал и перспективы IL-15 в иммуноонкогенной терапии». Письма по иммунологии . 190 : 159–168. doi :10.1016/j.imlet.2017.08.010. ПМК 5774016 . ПМИД  28823521. 
  50. ^ "SO-C101 - Сотио" . www.sotio.com . Архивировано из оригинала 24 июля 2019 года . Проверено 16 августа 2019 г.
  51. ^ «SOTIO начинает первое клиническое исследование на людях суперагониста IL-15 SO-C101» . www.sotio.com . Проверено 16 августа 2019 г.

дальнейшее чтение