stringtranslate.com

Эпоксигеназа

Эпоксигеназы представляют собой набор мембраносвязанных, гемсодержащих ферментов цитохрома P450 (CYP P450 или просто CYP), которые метаболизируют полиненасыщенные жирные кислоты до эпоксидных продуктов, обладающих рядом биологических активностей. [1] Наиболее изученным субстратом эпоксилгеназ CYP является арахидоновая кислота . Эта полиненасыщенная жирная кислота метаболизируется циклооксигеназами до различных метаболитов простагландина , тромбоксана и простациклина в так называемом первом пути производства эйкозаноидов ; он также метаболизируется различными липоксигеназами до гидроксиэйкозатетраеновых кислот (например, 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты , 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты , 15-гидроксиикозатетраеновой кислоты ) и лейкотриенов (например, лейкотриена B4 , лейкотриена C4 ) по так называемому второму пути производства эйкозаноидов. Метаболизм арахидоновой кислоты в эпоксиэйкозатриеновые кислоты с помощью эпоксигеназ CYP получил название третьего пути метаболизма эйкозаноидов. [2] Как и первые два пути производства эйкозаноидов, этот третий путь действует как сигнальный путь, в котором набор ферментов (эпоксигеназы) метаболизирует арахидоновую кислоту до набора продуктов ( эпоксиды эйкозатриеновой кислоты , сокращенно EET, которые классифицируются как как неклассические эйкозаноиды ), которые действуют как вторичные сигналы, активируя родительские или близлежащие клетки и тем самым организуя функциональные реакции. Однако ни один из этих трех путей не ограничивается метаболизмом арахидоновой кислоты до эйкозаноидов. Скорее, они также метаболизируют другие полиненасыщенные жирные кислоты до продуктов, которые структурно аналогичны эйкозаноидам, но часто имеют разные профили биологической активности. Это особенно верно для эпоксигеназ CYP, которые обычно действуют на более широкий спектр полиненасыщенных жирных кислот, образуя более широкий спектр метаболитов, чем первый и второй пути продукции эйкозаноидов. Более того, последние пути образуют метаболиты, многие из которых действуют на клетки, связываясь и тем самым активируя специфические и хорошо изученные рецепторы.белки; ни один такой рецептор не был полностью охарактеризован для метаболитов эпоксида. Наконец, в первом и втором путях относительно мало липоксигеназ и циклооксигеназ, образующих метаболиты, и эти ферменты оксигеназы имеют сходство между моделями человека и других животных-млекопитающих. Третий путь состоит из большого количества эпоксигеназ CYP, образующих метаболиты, и эпоксигеназы человека имеют важные отличия от таковых на животных моделях. Частично из-за этих различий было трудно определить четкую роль путей эпоксигеназа-эпоксид в физиологии и патологии человека.

CYP эпоксигеназы

Суперсемейство мембраносвязанных (обычно связанных с эндоплазматической сетью ) ферментов цитохрома P450 (CYP) содержит гем- кофактор и, следовательно, представляет собой гемопротеины . Суперсемейство включает более 11 000 генов, разделенных на 1 000 семейств, которые широко распространены среди бактерий, архей , грибов, растений, животных и даже вирусов (см. Цитохром P450 ). Ферменты CYP метаболизируют огромное количество малых и больших молекул, включая чужеродные химические вещества, например, ксенобиотики и фармацевтические препараты, а также множество эндогенно образующихся веществ, таких как различные стероиды , витамин D , билирубин , холестерин и жирные кислоты. [2] У людей имеется 57 предположительно активных генов CYP и 58 псевдогенов CYP , из которых лишь немногие представляют собой эпоксигеназы полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), то есть ферменты, способные присоединять атомарный кислород (см. Аллотропы кислорода#Атомный кислород ) к углероду. двойные связи углерода длинноцепочечных ПНЖК с образованием соответствующих эпоксидов. [2] Эти эпоксигеназы CYP представляют собой семейство ферментов, состоящее из нескольких членов подсемейств CYP1 и CYP2. Метаболизм 20-углеродной полиненасыщенной жирной эйкозатетраеновой кислоты и арахидоновой кислоты с помощью некоторых CYP-эпоксигеназ является хорошим примером их действия. Арахидоновая кислота имеет 4 двойные связи цис-конфигурации (см. Цис-транс-изомерия ), расположенные между двойными связями атомов углерода 5–6, 8–9, 11–12 и 14–15 . (Цисс-конфигурация обозначается Z в используемой здесь химической номенклатуре ИЮПАК .). Следовательно, это 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота. Некоторые эпоксигеназы CYP атакуют эти двойные связи с образованием соответствующих региоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (см. «Структурный изомер» , раздел, посвященный изомерии положения [региоизомерии]). Таким образом, продуктами являются 5,6-ЭЭТ (т.е. 5,6-эпокси-8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота), 8,9-ЭЭТ (т.е. 8,9-эпокси-5 Z ,11 Z ,14). Z -эйкозатетраеновая кислота), 11,12-EET (т.е. 11,12-эпокси-5 Z ,8 Z , 14 Z -эйкозатетраеновая кислота) и/или 14,15-EET (т.е. 14,15-эпокси-5 Z ,8 З ,11 З-эйкозатетраеновая кислота, строение которой показано на прилагаемом рисунке). Обратите внимание, что эйкозатетраеноатный субстрат теряет одну двойную связь, превращаясь в эйкозатриеновую кислоту с тремя двойными связями, и что эпоксигеназы обычно образуют смесь R / S- энантиомеров в атакованном положении двойной связи. Таким образом, эпоксигеназы CYP, которые атакуют двойную связь арахидоновой кислоты между атомами углерода 14 и 15, образуют смесь 14 R ,15 S -ETE и 14 S ,15 R -ETE. [1] Однако каждая эпоксигеназа CYP часто демонстрирует предпочтения в положении двойной связи, на которую они действуют, частичную селективность в соотношениях энантиомеров R / S , которые они создают в каждом положении двойной связи, а также различные предпочтения положения двойной связи и R / Коэффициенты селективности S с различными субстратами ПНЖК. [3] Наконец, образующиеся эпоксиды недолговечны в клетках и обычно существуют всего несколько секунд, прежде чем преобразуются растворимой эпоксидгидролазой (также называемой эпоксидгидролазой 2 или sEH) в соответствующие продукты дигидрокси-эйкозатетраеновой кислоты (диНЕТЕ), например, 14,15-НЕТЕ быстро превращается в смесь 14( S ),15( R )-диЭТЭ и 14( R ),15( S )-диЭТЭ. [1] Хотя есть исключения, продукты diHETE обычно гораздо менее активны, чем их эпоксидные предшественники; Таким образом, путь sEH рассматривается как инактивирующий путь, который ограничивает активность эпоксида. [1] [4]

Каталитическая активность ферментов цитохрома P450, связанных с эндоплазматическим ретикулумом, включая эпоксигеназы, зависит от цитохром-редуктазы P450 (POR); он переносит электроны и тем самым восстанавливает активность CYP. [2] Человеческий ген, экспрессирующий POR, является высокополиморфным (см. Полиморфизм генов ); многие из полиморфных вариантов POR вызывают значительное снижение или повышение активности CYP, включая эпоксигеназы. [2] [5]

Было показано, что множество лекарств либо ингибируют, либо индуцируют одну или несколько эпоксигеназ CYP; [2]

Субстраты и продукты эпоксигеназы CYP

Наиболее изученным субстратом эпоксигеназ CYP является жирная кислота омега-6 , арахидоновая кислота. Однако эпоксигеназы CYP также метаболизируют другие жирные кислоты омега-6, такие как линолевая кислота и жирные кислоты омега-3 , эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота . Различие между субстратами жирных кислот омега-6 и омега-3 важно, поскольку метаболиты жирных кислот омега-3 могут иметь меньшую или другую активность, чем метаболиты жирных кислот омега-6; более того, они конкурируют с жирными кислотами омега-6 за эпоксигеназы CYP, тем самым снижая выработку метаболитов жирных кислот омега-6. [1] [6] Ферменты CYP P450 человека, обладающие эпоксигеназной активностью в отношении одной или нескольких ПНЖК, включают CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP2S1 , CYP3A4 , CYP4F2 . , CYP4F3 А, CYP4F3 В , CYP4A11 , CYP4F8 и CYP4F12 . [3] [7] [8] [9] CYP2C8 и CYP2C9 образуют особенно большое количество супероксид- аниона (химическая формула O−
2) при метаболизме полиненасыщенных жирных кислот; эта активная форма кислорода токсична для клеток и может быть ответственна за некоторые действия, приписываемые эпоксидам, образуемым двумя CYP. [10]

Омега-6 жирные кислоты

Арахидоновая кислота

У людей изоформы CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18, CYP2C19, CYP2E1, CYP2J2 и CYP2S1 метаболизируют арахидоновую кислоту до эпоксиэйкозатриеновых кислот (т.е. EET), как это определено с использованием рекомбинантных CYP в микросомальном анализе In vitro . [2] [1] [6] [8] [10] CYP2C9 и CYP2J2, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, при этом CYPP2C9 ​​является основным производителем эпоксида ненасыщенных жирных кислот в сосудистых эндотелиальных клетках, а CYP2J2 имеет высокую экспрессию ( хотя он менее каталитически активен, чем CYP2C9), особенно в сердечной мышце, но также и в почках, поджелудочной железе, легких и мозге; CYP2C8, CYP2C19, CYP2J2 также участвуют в превращении арахидоновой кислоты в эпоксиды у человека. [11] Большинство этих CYP преимущественно образуют 14,15-ETE, несколько более низкие уровни 11,12-EET и гораздо более низкие, следовые или неопределяемые уровни 8,9-ETE и 4,5-ETE. Из этого правила есть исключения: например, CYPE1 почти всегда образует 14,15-EET, CYP2C19 образует 8,9-EET на несколько более высоких уровнях, чем 14,15-EET, а CYP3A4 образует 11,12-EET на несколько более высоких уровнях. уровни, чем 14,15-ЕТЭ. [1] [11] 14,15-EET и 11,12-EET являются основными EET, вырабатываемыми тканями млекопитающих, включая человека. [1] CYP2C9, CYP2JP и, возможно, недавно охарактеризованный CYP2S1, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, при этом CYPP2C9 ​​является основным продуцентом EET в сосудистых эндотелиальных клетках, а CYP2JP высоко экспрессируется (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C) у людей. сердечная мышца, почки, поджелудочная железа, легкие и мозг. [11] CYP2S1 экспрессируется в макрофагах , печени, легких, кишечнике и селезенке и широко распространен в атеросклерозных (т.е. атеромных ) бляшках человека и мышей, а также воспаленных миндалинах. [10] CYP2S1 экспрессируется в макрофагах , печени, легких, кишечнике и селезенке; распространен в бляшках атеросклероза (т.е. атеромы ) человека и мышей, а также в воспаленных миндалинах; и, помимо образования эпоксидов арахидоновой кислоты (и других полиненасыщенных жирных кислот), CYP2S1 метаболизирует простагландин G2 и простагландин H2 до 12-гидроксигептадекатриеновой кислоты . Возможно, из-за метаболизма и тем самым инактивации простагландинов и/или из-за образования биоактивного метаболита, 12-гидроксигептадекатриеновой кислоты, а не EET, CYP2S1 может ингибировать функцию моноцитов и тем самым ограничивать воспаление. а также другие иммунные реакции . [8] [10] Активность и клиническое значение EET приведены на странице , посвященной эпоксиэйкозатриеновой кислоте .

Линолевая кислота

Известно, что CYP2C9 и CYP2S1, а также многие или все другие CYP, которые действуют на арахидоновую кислоту, метаболизируют 18-углеродную незаменимую жирную кислоту , 9( Z ),12( Z )-октадекадиеновую кислоту, то есть линолевую кислоту , при представляет собой двойную связь 12,13 углерод-углерод с образованием (+) и (-) оптических изомеров эпоксидной смолы , а именно 12 S ,13 R -эпокси-9( Z )-октадеценовой кислоты и 12 R ,13 S -эпокси-9( Z )-октадеценовые кислоты; этот набор оптических изомеров также называют верноловой кислотой , 12:13-оксидом линолевой кислоты и лейкотоксином. CYPC2C9 известен, и считается, что другие CYP, метаболизирующие арахидоновую кислоту, аналогичным образом атакуют линолевую кислоту по ее двойной связи 9,10 углерод-углерод с образованием 9S , 10R - эпокси-12( Z )-октадеценовой кислоты и 9R , 10S . оптические изомеры -эпокси-12( Z )-октадеценовой кислоты; этот набор оптических изомеров также называют коронаровой кислотой , 9,10-оксидом линолевой кислоты и изолейкотоксином [1] [12] [13] Эти наборы оптических изомеров лейкотоксина и изолейкотоксина, полученные из линолевой кислоты, обладают активностью, аналогичной активности других молекул. называемые лейкотоксинами, такие как порообразующее семейство лейкотоксинов белков фактора вирулентности токсина RTX, секретируемых грамотрицательными бактериями , например Aggregatibacter actinomycetemcomitans и E. coli . То есть они токсичны для лейкоцитов, а также для многих других типов клеток, и при введении грызунам вызывают полиорганную недостаточность и респираторную недостаточность. [1] [14] [15] [16] Эти эффекты возникают вследствие превращения лейкотоксина в его дигидрокси-аналоги, 9 S ,10 R- и 9 R ,10 S -дигидрокси-12( Z )-октадеценовые кислоты и изолейкотоксин до его аналогов 12 R ,13S- и 12S , 13R - дигидрокси-9( Z )-октадеценовой кислоты с помощью растворимой эпоксидгидролазы . [17] Некоторые исследования предполагают, но не доказали, что лейкотоксин и изолейкотоксин, действуя в первую очередь, если не исключительно, через свои соответствующие дигидрокси-аналоги, ответственны или способствуют полиорганной недостаточности, респираторному дистрессу и некоторым другим катастрофическим заболеваниям у людей. [15] [18] [19]

Адрениновая кислота

Адреновая кислота или 7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-докозатетраеновая кислота, жирная кислота, которой много в надпочечниках, почках, сосудистой сети и раннем человеческом мозге, метаболизируется в основном до 7( Z ),10( Z ),13( Z )-16,17-эпоксидокозатриеновая кислота и меньшие количества ее 7,8-, 10,11- и 13,14-эпоксиддокозатриеновой кислоты коронарными артериями крупного рогатого скота и клетки клубочковой зоны надпочечников за счет очевидного действия неидентифицированной эпоксигеназы CYP; eSH-зависимый метаболизм этих эоксидов, 7,8-, 10,11- и 13,14-дигидроксидокозатриеновых кислот расслабляет предварительно сокращенные коронарные артерии и артерии надпочечников, что позволяет предположить, что дигидроксиметаболиты могут действовать как эндотелий, происходящий из сосудистого эндотелия . - производные расслабляющих факторов . [20]

Омега-3 жирные кислоты

Эйкозапентаеновая кислота

5( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z ),17( Z ) -эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) метаболизируется теми же CYP-эпоксигеназами, которые метаболизируют арахидоновую кислоту преимущественно до 17,18-эпокси-5. ( Z ),8( Z ),11( Z ),14( Z )-эйкозатетраноевая кислота и обычно гораздо меньшие или необнаружимые количества 5,6-, 8,9-, 11,12- или 14,15- ЭПК. эпоксиды; однако CYP2C9 метаболизирует ЭПК преимущественно до 14,15-эпокси-5( Z ),8( Z ),11( Z ),17( Z )-эйкозатетраноевой кислоты, CYP2C11 образует значительные количества этого 14,15-эпоксида в дополнение к 17,18-эпоксид и CYP2C18 образуют , кроме того, значительные количества 11,12-эпоксида (11,12-эпокси-5( Z ),8( Z ),14( Z ),17( Z )-эйкозатетраноевую кислоту. к 17,18-эпоксиду. Кроме того, CYP4A11, CYP4F8 и CYP4F12, которые являются монооксигеназой CYP, а не эпоксигеназой CYP, поскольку они метаболизируют арахидоновую кислоту в продукты моногидрокси-эйкозатетраеновой кислоты (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту ), т.е. 19-гидрокси- и/или 18-гидрокси-эйкозатетраеновые кислоты. , приобретает эпоксигеназную активность при превращении ЭПК преимущественно в ее 17,18-эпоксидный метаболит (см. эпоксиэйкозатетраеновую кислоту ). [7]

Докозагексаеновая кислота

4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z ),19( Z )- докозагексаеновая кислота (ДГК) метаболизируется теми же эпоксигеназами CYP, которые метаболизируют арахидоновую кислоту с образованием эпоксид- содержащие продукты докозапентаеновой кислоты , в частности 19,20-эпокси-4( Z ),7( Z ),10( Z ),13( Z ),16( Z )-докозапентененовую кислоту. [21] Эти эпоксиды докозапентаеновой кислоты или эпоксидокозапентаеновые кислоты (EDP) имеют несколько иной набор активностей, чем EET, и поэтому могут частично служить противовесом им; EDP ​​также могут быть ответственны за некоторые полезные эффекты, приписываемые продуктам, богатым омега-6 жирными кислотами, таким как рыбий жир (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ). [22]

α-линоленовая кислота

Незаменимая жирная кислота с 18 атомами углерода , 9 -альфа-линоленовая кислота или 9( Z ),12( Z ),15( Z )-октадекатриеновая кислота, метаболизируется преимущественно до 9( Z ),12( Z )-15,16-эпоксидной кислоты. -октадекадиеновой кислоты, но также и к меньшим количествам ее 8,10- и 12,13-эпоксидов в сыворотке, печени, легких и селезенке мышей, получавших препарат, который увеличивает экспрессию CYP1A1, CYP1A2 и/или CYP1B1. [20] [23] Эти эпоксиды также обнаруживаются в плазме человека, и их уровень значительно увеличивается у людей, получающих диету, богатую альфа-линоленовой кислотой. [24]

Генетический полиморфизм эпоксигеназ CYP

Гены эпоксигеназы CYP человека представлены во многих вариантах однонуклеотидного полиморфизма (SNP), некоторые из которых кодируют продукты эпоксигеназы с измененной активностью. Изучение влияния этих вариантов на здоровье носителей (т.е. фенотип ) является бесценной областью исследований, которая дает возможность определить функцию эпоксигеназ и их метаболитов полиненасыщенных жирных кислот у человека. Однако варианты SNP, которые вызывают измененный метаболизм полиненасыщенных жирных кислот, могут также вызывать измененный метаболизм других их субстратов, т.е. различных ксенобиотических (например, НПВП ) и эндотиотических (например, основной женский половой гормон, эстрадиол ) соединений: последние эффекты могут приводить к клиническим проявлениям. которые затмевают любые проявления, возникающие в результате изменений метаболизма полиненасыщенных жирных кислот.

Наиболее распространенные варианты эпоксигеназы SNP следующие. 1) CYP2C8*3 (30411A>G, rs10509681, [25] [ ненадежный источник? ] Lys399Arg) превращает арахидоновую кислоту в 11,12-EET и 14,15-EET со скоростью оборота менее половины от скорости CYP2C8 дикого типа; В одном недавнем отчете мужчины, но не женщины-носители аллели CYP2C8*3, имели повышенный риск эссенциальной гипертензии. [26] Носители этого SNP могут [27] или не могут [28] демонстрировать повышенный риск развития острого желудочно-кишечного кровотечения во время применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые являются его субстратами, таких как ацеклофенак , целекоксиб , диклофенак. , ибупрофен , индометацин , лорноксикам , мелоксикам , напроксен , пироксикам , теноксикам и валдекоксиб . 2) CYP2J2*7 (-76G>T, rs890293, [29] [ ненадежный источник? ] вышестоящий сайт промотора (генетика) ) снижает связывание транскрипционного фактора Sp1 , что приводит к снижению его экспрессии и снижению уровней EET в плазме. Носители этого SNP среди уйгурского населения Китая имели более высокий риск развития ишемической болезни сердца . [29] [ ненадежный источник? ] Однако носители CYP2J2*7 не выявили связи с гипертонией, сердечным приступом или инсультом в исследовании 5740 участников сердечно-сосудистой когорты исследования «Диета и рак Мальмё»; поскольку другие исследования дали противоречивые результаты, этот аллель в настоящее время считается не связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота#Клиническое значение ). [30] Носители этого SNP в китайской популяции имели более высокий риск возникновения диабета 2 типа в более молодом возрасте , а среди китайской ханьской популяции был более высокий риск болезни Альцгеймера . [29] [ ненадежный источник? ] 3) CYP2C8*2 (11054A>T, rs11572103, [31] [ ненадежный источник? ] Ile269Phe) и CYP2C8*4 (11041C>, rs1058930, [32] [ ненадежный источник? ]варианты снижают активность метаболизма арахидоновой кислоты, но не связаны явно с сердечно-сосудистыми или другими заболеваниями. [28] 4) CYPC28*4 (3608C>T, rs1058930, [32] [ ненадежный источник? ] Ile264Met) снижает активность метаболизма арахидоновой кислоты. Он не был связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но чаще встречается у пациентов с диабетом II типа в небольшой выборке европеоидов в Германии. [33] 5) Вариант CYP2C9*2 (3608C>T, rs1799853, [34] [ ненадежный источник? ] Arg144Cys) имеет 50% снижение активности метаболизма полиненасыщенных жирных кислот по сравнению с CYP2C9 дикого типа; у его носителей нет связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но наблюдается плохой метаболизм антикоагулянтного, разжижающего кровь агента варфарина . Эти носители чувствительны к побочным эффектам варфарина и НПВП, вызывающим желудочно-кишечные кровотечения, упомянутым выше. [34] [ ненадежный источник? ] 6 ) CYP2C9*3 (42624A>C, rs1057910, [35] [ ненадежный источник? ] Iso359Leu) кодирует эксоксигеназу со сниженной метаболизирующей активностью арахидоновой кислоты. Этот аллель не был напрямую связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но может быть связан с плохим метаболизмом и, следовательно, с побочными реакциями на варфарин, НПВП, пероральные гипогликемические средства , содержащие сульфонилмочевину , и противоэпилептический препарат фенитоин. [35] [ ненадежный источник? ] 7) CYP2C19*2 (19154G>A, rs4244285, [36] [ ненадежный источник? ] Il264Met) и CYP2C19*3 (17948G>A, rs4986893, [37] [ ненадежный источник? ] His212X) приводят к потере функции. нулевые аллели ; носители аллели CYP2C19*3, но не аллели CYP2C19*2, показали снижение риска развития эссенциальной гипертензии в крупном корейском популяционном исследовании. [38] Ожидается, что носители нулевых аллелей будут плохими метаболизаторами нескольких препаратов, которые являются субстратами CYP2C19*2 или CYP2C19*3. Особенно это касается клопидогрела., препарат, используемый для блокирования активации тромбоцитов, свертывания крови и, следовательно, сердечного приступа, инсульта и окклюзии периферических артерий у людей с высоким риском этих событий; CYP2C19 метаболизирует клопидогрель до его активной формы. Следовательно, пациенты с тяжелым дефицитом этого CYP, т.е. носители аллелей CYP2C19*3 или CYP2C19*2, не могут обеспечить защиту от клопидогреля и имеют более высокий риск указанных сердечно-сосудистых событий, чем пациенты, получающие клопидогрел, имеющие аллели CYP2C19 дикого типа. [39] 8) CYPC19*17 (-800C>T, rs12248560, сайт [40] [ ненадежный источник? ] верхний участок промотора гена ) вызывает перепроизводство своей эпоксигеназы и, следовательно, сверхбыстрый метаболизм арахидоновой кислоты. Носители этого аллеля не связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но явно демонстрируют снижение риска развития рака молочной железы и возможного эндометриоза , поскольку быстрый метаболизм эстрогена у них приводит к снижению уровня эстрогена и, следовательно, к снижению риска этих заболеваний, вызванных эстрогеном. [40] [ ненадежный источник? ] [41] [42] У этих носителей также более высокая скорость метаболизма и, следовательно, сниженная чувствительность к некоторым ингибиторам протонной помпы и антидепрессантам . [40] [ ненадежный источник? ]

Генетический полиморфизм цитохром-редуктазы P450

Как указано выше, цитохром P450 редуктаза (POR) отвечает за восстановление активности CYP, включая эпоксигеназы. Несколько генетических вариантов гена POR человека влияют на активность эпоксигеназы. Например, миссенс-мутации POR A287P [43] и R457H [44] приводят к снижению активности CYP2C19 и CYP2C9 соответственно, тогда как миссенс-мутации A503V [45] и Q153R [46] приводят к небольшому повышению активности CYP2C9. [2] Хотя эти и другие генетические варианты POR еще не были связаны с заболеваниями, связанными с эпоксигеназами, они способствуют заметной вариабельности активности эпоксигеназ между людьми.

Рекомендации

  1. ^ abcdefghij Спектор, А.А.; Ким, HY (2015). «Эпоксигеназный путь цитохрома P450 метаболизма полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.07.020. ПМК  4314516 . ПМИД  25093613.
  2. ^ abcdefgh Шахаби, П; Сист, Г; Мейер, Украина; Висвикис-Сист, С (2014). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: изменчивость экспрессии и роль в нарушениях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–61. doi :10.1016/j.pharmthera.2014.05.011. ПМИД  24882266.
  3. ^ аб Барбоза-Сикард, Э; Маркович, М; Хонек, Х; Христос, Б; Мюллер, Д.Н.; Шунк, WH (2005). «Метаболизм эйкозапентаеновой кислоты ферментами цитохрома P450 подсемейства CYP2C». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 329 (4): 1275–81. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.02.103. ПМИД  15766564.
  4. ^ Харрис, TR; Гамак, Б.Д. (2013). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура гена, экспрессия и делеция». Джин . 526 (2): 61–74. дои : 10.1016/j.gene.2013.05.008. ПМЦ 3733540 . ПМИД  23701967. 
  5. ^ Харт, СН; Чжун, XB (2008). «Оксиредуктаза P450: генетический полиморфизм и влияние на метаболизм и токсичность лекарств». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 4 (4): 439–52. дои : 10.1517/17425255.4.4.439. PMID  18433346. S2CID  86360121.
  6. ^ аб Фер, М; Дреано, Ю; Лукас, Д; Коркос, Л; Салаун, Япония; Берту, Ф; Амет, Ю (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными цитохромами человека P450». Архив биохимии и биофизики . 471 (2): 116–25. дои : 10.1016/j.abb.2008.01.002. ПМИД  18206980.
  7. ^ аб Вестфаль, C; Конкель, А; Шунк, WH (2011). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечно-сосудистыми заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. ПМИД  21945326.
  8. ^ abc Фремель, Т; Кольстедт, К; Попп, Р; Инь, Х; Аввад, К; Барбоза-Сикард, Э; Томас, AC; Либерц, Р; Майр, М; Флеминг, я (2013). «Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов / макрофагов в атеросклеротических бляшках человека». Фундаментальные исследования в кардиологии . 108 (1): 319. doi :10.1007/s00395-012-0319-8. PMID  23224081. S2CID  9158244.
  9. ^ Бишоп-Бейли, Д; Томсон, С; Аскари, А; Фолкнер, А; Уиллер-Джонс, К. (2014). «Липид-метаболизирующие CYP в регуляции и дисрегуляции метаболизма». Ежегодный обзор питания . 34 : 261–79. doi : 10.1146/annurev-nutr-071813-105747. ПМИД  24819323.
  10. ^ abcd Флеминг, I (2014). «Фармакология оси цитохром P450 эпоксигеназа/растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой и сердечно-сосудистой системе». Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. дои : 10.1124/пр.113.007781 . ПМИД  25244930.
  11. ^ abc Ян, L; Мяки-Петая, К; Чериян, Дж; МакЭниери, К; Уилкинсон, IB (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистой системе». Британский журнал клинической фармакологии . 80 (1): 28–44. дои : 10.1111/bcp.12603. ПМК 4500322 . ПМИД  25655310. 
  12. ^ Дрейпер, Эй Джей; Гамак, Б.Д. (2000). «Идентификация CYP2C9 как микросомальной эпоксигеназы линолевой кислоты печени человека». Архив биохимии и биофизики . 376 (1): 199–205. дои : 10.1006/abbi.2000.1705. ПМИД  10729206.
  13. ^ Конкель, А; Шунк, WH (2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 210–22. дои : 10.1016/j.bbapap.2010.09.009. ПМИД  20869469.
  14. ^ Моран, Дж. Х.; Вайзе, Р; Шнельманн, Р.Г.; Фриман, JP; Грант, Д.Ф. (1997). «Цитотоксичность диолов линолевой кислоты для клеток проксимальных канальцев почек». Токсикология и прикладная фармакология . 146 (1): 53–9. дои : 10.1006/taap.1997.8197. ПМИД  9299596.
  15. ^ аб Грин, Дж. Ф.; Гамак, Б.Д. (1999). «Токсичность метаболитов линолевой кислоты». Эйкозаноиды и другие биоактивные липиды при раке, воспалении и радиационном поражении, 4 . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 469. стр. 471–7. дои : 10.1007/978-1-4615-4793-8_69. ISBN 978-1-4613-7171-7. ПМИД  10667370.
  16. ^ Линхартова, И; Бумба, Л; Машин, Дж; Баслер, М; Осичка, Р; Каманова, Дж; Прохазкова, К; Адкинс, я; Гейнова-Голубова, Ю; Садилкова, Л; Морова, Дж; Себо, П. (2010). «Белки RTX: очень разнообразное семейство, секретируемое по общему механизму». Обзоры микробиологии FEMS . 34 (6): 1076–112. дои : 10.1111/j.1574-6976.2010.00231.x. ПМК 3034196 . ПМИД  20528947. 
  17. ^ Грин, Дж. Ф.; Ньюман, Дж.В.; Уильямсон, КК; Гамак, Б.Д. (2000). «Токсичность эпоксидных жирных кислот и родственных соединений для клеток, экспрессирующих растворимую эпоксидгидролазу человека». Химические исследования в токсикологии . 13 (4): 217–26. дои : 10.1021/tx990162c. ПМИД  10775319.
  18. ^ Чжэн, Дж; Плоппер, КГ; Лакриц, Дж; Стормс, ДХ; Гамак, Б.Д. (2001). «Лейкотоксин-диол: предполагаемый токсический медиатор, участвующий в остром респираторном дистресс-синдроме». Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 25 (4): 434–8. doi : 10.1165/ajrcmb.25.4.4104. PMID  11694448. S2CID  27194509.
  19. ^ Эдвардс, LM; Лоулер, штат Нью-Йорк; Николич, СБ; Питерс, Дж. М.; Хорн, Дж; Уилсон, Р; Дэвис, Северо-Запад; Шарман, Дж. Э. (2012). «Метаболомика обнаруживает повышенное содержание изолейкотоксина диола (12,13-DHOME) в плазме человека после острой инфузии интралипидов». Журнал исследований липидов . 53 (9): 1979–86. дои : 10.1194/jlr.P027706 . ПМЦ 3413237 . ПМИД  22715155. 
  20. ^ ab Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (2015). «Ферменты цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот и их роль в сердечно-сосудистых заболеваниях». В Хрикай Э.Г., Бандиера С.М. (ред.). Монооксигеназные, пероксидазные и пероксигеназные свойства и механизмы цитохрома P450 . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 851. стр. 151–87. дои : 10.1007/978-3-319-16009-2_6. ISBN 978-3-319-16008-5. ПМИД  26002735.
  21. ^ Вагнер, К; Инджеоглу, Б; Гамак, Б.Д. (2011). «Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы, эпоксигенированные жирные кислоты и ноцицепция». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 76–83. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.08.001. ПМК 3215909 . ПМИД  21854866. 
  22. ^ Чжан, Г; Кодани, С; Гамак, Б.Д. (2014). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 108–23. doi :10.1016/j.plipres.2013.11.003. ПМЦ 3914417 . ПМИД  24345640. 
  23. ^ Ян, Дж; Сулеймани, П; Донг, Х; Гамак, Б; Хэнкинсон, О (2013). «Обработка мышей 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксином заметно повышает уровень ряда метаболитов цитохрома Р450 полиненасыщенных жирных кислот омега-3 в печени и легких». Журнал токсикологических наук . 38 (6): 833–6. дои : 10.2131/jts.38.833. ПМК 4068614 . ПМИД  24213002. 
  24. ^ Холт, Р.Р.; Йим, С.Дж.; Ширер, GC; Хэкман, Р.М.; Джурика, Д; Ньюман, Дж.В.; Шиндел, AW; Кин, CL (2015). «Влияние кратковременного потребления грецких орехов на функцию микрососудистой системы человека и ее связь с содержанием эпоксида в плазме». Журнал пищевой биохимии . 26 (12): 1458–66. doi : 10.1016/j.jnutbio.2015.07.012. ПМИД  26396054.
  25. ^ "RS10509681 - SNPedia" .
  26. ^ Цвеова, Р; Найденова Г; Янева, Т; Димитров Г; Вандева, С; Матрозова Ю.; Пендичева-Дуленска, Д; Попов, И; Бельтева, О; Найденов, С; Тарновска-Кадрева, Р; Начев Г; Митев, В; Канева, Р (2015). «Гендер-специфическое влияние CYP2C8*3 на риск эссенциальной гипертензии у болгарских пациентов». Биохимическая генетика . 53 (11–12): 319–33. дои : 10.1007/s10528-015-9696-7. PMID  26404779. S2CID  16972541.
  27. ^ Агундес, JA; Гарсиа-Мартин, Э; Мартинес, К. (2009). «Генетические нарушения CYP2C8- и CYP2C9-зависимого метаболизма НПВП как фактор риска желудочно-кишечных кровотечений: требуется ли сочетание фармакогеномики и метаболомики для улучшения персонализированной медицины?». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 5 (6): 607–20. дои : 10.1517/17425250902970998. PMID  19422321. S2CID  57702101.
  28. ^ ab Daily, EB; Аквиланте, CL (2009). «Фармакогенетика цитохрома P450 2C8: обзор клинических исследований». Фармакогеномика . 10 (9): 1489–510. дои : 10.2217/стр.09.82. ПМК 2778050 . ПМИД  19761371. 
  29. ^ abc "Rs890293 - SNPedia".
  30. ^ Фава, С; Монтаньяна, М; Альмгрен, П; Хедблад, Б; Энгстрем, Г; Берглунд, Г; Минуз, П; Меландер, О (2010). «Общий функциональный полиморфизм -50G>T гена CYP2J2 не связан с ишемическими коронарными и цереброваскулярными событиями в городской выборке шведов». Журнал гипертонии . 28 (2): 294–9. дои : 10.1097/HJH.0b013e328333097e. PMID  19851119. S2CID  39344623.
  31. ^ "RS11572103 - SNPedia" .
  32. ^ ab "RS1058930 - SNPedia".
  33. ^ Вайзе, А; Прауз, С; Эйденс, М; Вебер, ММ; Канн, PH; Форст, Т; Пфютцнер, А (2010). «Распространенность вариаций гена CYP450 у пациентов с диабетом 2 типа». Клиническая лаборатория . 56 (7–8): 311–8. ПМИД  20857895.
  34. ^ ab "RS1799853 - SNPedia".
  35. ^ ab "RS1057910 - SNPedia".
  36. ^ "RS4244285 - SNPedia" .
  37. ^ "RS4986893 - SNPedia" .
  38. ^ Шин, диджей; Квон, Дж; Парк, Арканзас; Бэ, Ю; Шин, ES; Парк, С; Джанг, Ю (2012). «Связь генетических вариантов CYP2C19 * 2 и * 3 с эссенциальной гипертонией у корейцев». Медицинский журнал Йонсей . 53 (6): 1113–9. дои : 10.3349/ymj.2012.53.6.1113. ПМЦ 3481368 . ПМИД  23074110. 
  39. ^ Бейтельшис, Алабама; Горенштейн, РБ; Веселый, М.Р.; Мехра, MR; Шульдинер, А.Р. (2011). «Фармакогенетика и реакция на клопидогрел у пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 455–9. дои : 10.1038/clpt.2010.316. ПМЦ 3235907 . ПМИД  21270785. 
  40. ^ abc "RS12248560 - SNPedia".
  41. ^ Юстенховен, К; Хаманн, У; Пирл, CB; Байш, К; Харт, В; Рабштейн, С; Шпикенхойер, А; Пеш, Б; Брюнинг, Т; Зима, С; Ко, Ю.Д.; Браух, Х (2009). «CYP2C19*17 связан со снижением риска рака молочной железы» (PDF) . Исследование и лечение рака молочной железы . 115 (2): 391–6. дои : 10.1007/s10549-008-0076-4. PMID  18521743. S2CID  37483217.
  42. ^ Художник, JN; Нюхолт, ДР; Краузе, Л; Чжао, ZZ; Чепмен, Б; Чжан, К; Медланд, С; Мартин, Нью-Йорк; Кеннеди, С; Трелоар, С; Зондерван, К; Монтгомери, GW (2014). «Распространенные варианты гена CYP2C19 связаны с предрасположенностью к эндометриозу». Фертильность и бесплодие . 102 (2): 496–502.e5. doi :10.1016/j.fertnstert.2014.04.015. ПМК 4150687 . ПМИД  24796765. 
  43. ^ "Страница обзора мутации NTNG1 - p.A287P (Замена - Миссенс)" .
  44. ^ "Страница обзора мутации ZNF439 - p.R457H (Замена - Миссенс)" .
  45. ^ "RS1057868 - SNPedia" .
  46. ^ "Страница обзора мутации SLC22A2 - p.Q153R (Замена - Миссенс)" .