stringtranslate.com

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия ( СГ ) — это генетическое заболевание , характеризующееся высоким уровнем холестерина , в частности очень высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-холестерина), в крови и ранними сердечно-сосудистыми заболеваниями . Наиболее распространенные мутации уменьшают количество функциональных рецепторов ЛПНП в печени или производят аномальные рецепторы ЛПНП, которые никогда не выходят на поверхность клетки, чтобы функционировать должным образом (аномальный трафик). [ необходима цитата ] Поскольку у людей с СГ биохимия организма немного отличается, их высокий уровень холестерина менее восприимчив к методам контроля холестерина, которые обычно более эффективны у людей без СГ (например, изменение диеты и таблетки статинов ). Тем не менее, лечение (включая более высокие дозы статинов) обычно эффективно.

FH классифицируется как семейная дислипидемия 2-го типа . [1] Существует пять типов семейной дислипидемии (не включая подтипы), и каждый из них классифицируется как по измененному профилю липидов, так и по генетической аномалии. Например, высокий уровень ЛПНП (часто из-за дефекта рецептора ЛПНП) относится к типу 2. Другие включают дефекты метаболизма хиломикронов , метаболизма триглицеридов и метаболизма других частиц, содержащих холестерин, таких как ЛПОНП и ЛПНП.

Примерно у 1 из 100–200 человек есть мутации в гене LDLR , который кодирует белок рецептора LDL , который обычно удаляет LDL из циркуляции, или гене APOB , который кодирует аполипопротеин B (ApoB), часть частиц LDL, которая связывается с рецепторами LDL. Мутации в других генах редки, но их важно знать, включая мутации усиления функции в гене PCSK9 , кодирующем фермент PCSK9 (который разрушает рецепторы LDL), что приводит к уменьшению количества доступных рецепторов LDL. Мутации PCSK9 вызывают менее 5% случаев СГ согласно большинству эпидемиологических исследований. [2] У людей, которые имеют одну аномальную копию ( гетерозиготны ) гена LDLR, могут преждевременно развиться сердечно-сосудистые заболевания в возрасте от 30 до 40 лет. Наличие двух аномальных копий (гомозиготны ) может вызвать тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в детстве. Гетерозиготная СГ — распространенное генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу и встречающееся у 1:250 человек в большинстве стран; [3] гомозиготная СГ встречается гораздо реже, у 1 из 300 000 человек. [ необходима ссылка ]

Гетерозиготная СГ обычно лечится статинами , секвестрантами желчных кислот или другими липидоснижающими средствами , которые снижают уровень холестерина. Новым случаям обычно предлагается генетическое консультирование . Гомозиготная СГ часто не реагирует на медикаментозную терапию и может потребовать других методов лечения, включая аферез ЛПНП (удаление ЛПНП методом, аналогичным диализу ) и иногда трансплантацию печени . [4]

Признаки и симптомы

Физические признаки

Высокий уровень холестерина обычно не вызывает никаких симптомов. Желтые отложения богатого холестерином жира могут быть видны в различных местах на теле, например, вокруг век (известные как ксантелазма пальпебрарум ), на внешнем крае радужной оболочки (известные как arcus senilis corneae ), а также в сухожилиях рук, локтей, коленей и стоп, особенно в ахилловом сухожилии (известные как ксантома сухожилия ). [4] [5]

Сердечно-сосудистые заболевания

Ускоренное отложение холестерина в стенках артерий приводит к атеросклерозу , основной причине сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее распространенной проблемой при СГ является развитие ишемической болезни сердца (атеросклероз коронарных артерий , снабжающих сердце ) в гораздо более молодом возрасте, чем можно было бы ожидать у населения в целом. Это может привести к стенокардии (боли в груди или стеснению при нагрузке) или сердечным приступам . Реже поражаются артерии мозга ; это может привести к транзиторным ишемическим атакам (кратковременным эпизодам слабости с одной стороны тела или неспособности говорить) или иногда к инсульту . Окклюзионная болезнь периферических артерий (непроходимость артерий ног) встречается в основном у людей с СГ, которые курят ; это может вызвать боль в икроножных мышцах во время ходьбы, которая проходит в покое ( перемежающаяся хромота ) и проблемы из-за снижения кровоснабжения стоп (например, гангрена ). [6] Риск атеросклероза увеличивается с возрастом, а также у тех, кто курит, страдает диабетом , высоким кровяным давлением и имеет семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний. [4] [7]

Диагноз

Примерно 85% людей с этим расстройством не были диагностированы и, следовательно, не получают лечения, снижающего уровень липидов. [9] Результаты физического обследования могут помочь врачу поставить диагноз СГ. Сухожильные ксантомы наблюдаются у 20-40% людей с СГ и являются патогномоничными для этого состояния. [9] Также могут наблюдаться ксантелазма или роговичная дуга. Эти общие признаки подтверждают диагноз, но являются неспецифическими. [9]

Измерение липидов

Уровень холестерина может быть определен в рамках медицинского скрининга для медицинского страхования или гигиены труда , когда замечаются внешние физические признаки, такие как ксантелазма, ксантома, дуга, развиваются симптомы сердечно-сосудистого заболевания или у члена семьи обнаруживается СГ. Обычно обнаруживается картина, совместимая с гиперлипопротеинемией типа IIa по классификации Фредриксона : повышенный уровень общего холестерина, заметно повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), нормальный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и нормальный уровень триглицеридов . Уровень общего холестерина 350–550 мг/дл типичен для гетерозиготной СГ, тогда как уровень общего холестерина 650–1000 мг/дл типичен для гомозиготной СГ. [9] Уровень ЛПНП обычно выше 75-го процентиля , то есть 75% здорового населения будет иметь более низкий уровень ЛПНП. [4] Уровень холестерина может быть значительно выше у людей с СГ, которые также страдают ожирением . [6]

Анализ мутаций

На основе изолированного высокого уровня ЛПНП и клинических критериев (которые различаются в зависимости от страны) можно провести генетическое тестирование на мутации рецептора ЛПНП, мутации ApoB и PCSK9 . Мутации обнаруживаются в 50–80% случаев; у тех, у кого нет мутации, часто наблюдается более высокий уровень триглицеридов, и на самом деле у них могут быть другие причины высокого уровня холестерина, такие как комбинированная гиперлипидемия из-за метаболического синдрома . [10]

Дифференциальная диагностика

СГ необходимо отличать от семейной комбинированной гиперлипидемии и полигенной гиперхолестеринемии . Уровни липидов и наличие ксантом могут подтвердить диагноз. Ситостеролемия и церебротендинозный ксантоматоз — два редких состояния, которые также могут сопровождаться преждевременным атеросклерозом и ксантомами. Как правило, измерение уровня холестерина не позволяет дифференцировать пациентов с СГ и ситостеролемией, при которой вместо холестерина животного происхождения накапливается растительный станол. Лечение этого состояния очень эффективно с помощью класса гиполипидемических средств: эзетимиб. Полигенная гиперхолестеринемия также может включать неврологические или психиатрические проявления, катаракту , диарею и скелетные аномалии. [11] Это состояние не сопровождается повышенным уровнем холестерина в крови, но накопление производного холестерина в сухожилиях может имитировать СГ.

Генетика

Наиболее распространенными генетическими дефектами при СГ являются мутации потери функции LDLR ( распространенность 1 из 250, в зависимости от популяции), [3] мутации потери функции ApoB (распространенность 1 из 1000), мутации приобретения функции PCSK9 (менее 1 из 2500) и LDLRAP1 . Родственное заболевание ситостеролемии , которое имеет много общего с СГ и также характеризуется накоплением холестерина в тканях, обусловлено мутациями ABCG5 и ABCG8 . [4]

Рецептор ЛПНП

Путь ЛПНП
Схематическое изображение белка-рецептора ЛПНП.

Ген рецептора ЛПНП расположен на коротком плече хромосомы 19 (19p13.1-13.3). [9] Он состоит из 18 экзонов и охватывает 45 кб , а продукт гена белка содержит 839 аминокислот в зрелой форме. Одна аномальная копия (гетерозигота) FH вызывает сердечно - сосудистое заболевание к 50 годам примерно в 40% случаев. Наличие двух аномальных копий (гомозигота) вызывает ускоренный атеросклероз в детстве, включая его осложнения. Уровни ЛПНП в плазме обратно пропорциональны активности рецептора ЛПНП (LDLR). У гомозигот активность LDLR составляет менее 2%, в то время как у гетерозигот дефектная обработка ЛПНП с активностью рецептора составляет 2–25% в зависимости от характера мутации. Известно более 1000 различных мутаций. [4]

Существует пять основных классов СГ, вызванных мутациями ЛПНП : [12]

Аполипопротеин В

Аполипопротеин B , в его форме ApoB100, является основным аполипопротеином , или белковой частью липопротеиновой частицы. Его ген расположен на второй хромосоме (2p24-p23) и имеет длину 46,2  кб . СГ часто ассоциируется с мутацией R3500Q, которая вызывает замену аргинина на глутамин в позиции 3500. Мутация расположена в части белка, которая обычно связывается с рецептором ЛПНП, и связывание снижается в результате мутации. Как и ЛПНП , количество аномальных копий определяет тяжесть гиперхолестеринемии. [4] [13]

PCSK9

Мутации в гене пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 ( PCSK9 ) были связаны с аутосомно-доминантной (т.е. требующей только одной аномальной копии) СГ в отчете 2003 года. [4] [14] Ген расположен на первой хромосоме (1p34.1-p32) и кодирует белок из 666 аминокислот, который экспрессируется в печени. Было высказано предположение, что PCSK9 вызывает СГ в основном за счет снижения количества рецепторов ЛПНП на клетках печени. [15]

LDLRAP1

Аномалии в гене ARH , также известном как LDLRAP1 , были впервые зарегистрированы в семье в 1973 году. [16] В отличие от других причин, для развития FH требуются две аномальные копии гена (аутосомно-рецессивный тип). Мутации в белке, как правило, вызывают выработку укороченного белка. Его истинная функция неясна, но, по-видимому, он играет роль в отношениях между рецептором LDL и ямками, покрытыми клатрином. Люди с аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемией, как правило, имеют более тяжелое заболевание, чем гетерозиготы LDLR , но менее тяжелое, чем гомозиготы LDLR . [4]

Патофизиология

Холестерин синтезируется в пути ГМГ-КоА-редуктазы .

Холестерин ЛПНП обычно циркулирует в организме в течение 2,5 дней, а затем часть аполипопротеина В холестерина ЛПНП связывается с рецептором ЛПНП на клетках печени , вызывая его поглощение и переваривание . [9] Этот процесс приводит к удалению ЛПНП из кровеносной системы. Синтез холестерина печенью подавляется в пути HMG-CoA-редуктазы . [17] При СГ функция рецептора ЛПНП снижена или отсутствует, [9] и ЛПНП циркулирует в течение средней продолжительности 4,5 дней, что приводит к значительному повышению уровня холестерина ЛПНП в крови при нормальных уровнях других липопротеинов. [6] При мутациях ApoB снижение связывания частиц ЛПНП с рецептором вызывает повышение уровня холестерина ЛПНП. Неизвестно, как мутация вызывает дисфункцию рецептора ЛПНП при мутациях PCSK9 и ARH . [4]

Хотя атеросклероз в определенной степени встречается у всех людей, у людей с СГ может развиться ускоренный атеросклероз из-за избыточного уровня ЛПНП. Степень атеросклероза приблизительно зависит от количества все еще экспрессируемых рецепторов ЛПНП и функциональности этих рецепторов. Во многих гетерозиготных формах СГ функция рецептора лишь слегка нарушена, и уровни ЛПНП останутся относительно низкими. В более серьезных гомозиготных формах рецептор вообще не экспрессируется. [4]

Некоторые исследования когорт пациентов с СГ предполагают, что при развитии у человека атеросклероза обычно действуют дополнительные факторы риска. [18] [19] В дополнение к классическим факторам риска, таким как курение, высокое кровяное давление и диабет, генетические исследования показали, что распространенная аномалия в гене протромбина (G20210A) увеличивает риск сердечно-сосудистых событий у людей с СГ. [20] Несколько исследований показали, что высокий уровень липопротеина(а) является дополнительным фактором риска ишемической болезни сердца. [21] [22] Также было обнаружено, что риск выше у людей с определенным генотипом ангиотензинпревращающего фермента ( АПФ). [23]

Скрининг

Скрининг холестерина и генетическое тестирование среди членов семей людей с известной СГ являются экономически эффективными . [24] Другие стратегии, такие как всеобщий скрининг в возрасте 16 лет, были предложены в 2001 году. [25] [26] Последний подход, однако, может быть менее экономически эффективным в краткосрочной перспективе. [27] Считалось, что скрининг в возрасте младше 16 лет может привести к неприемлемо высокому уровню ложноположительных результатов . [6]

Метаанализ 2007 года показал, что «предлагаемая стратегия скрининга детей и родителей на семейную гиперхолестеринемию может оказать значительное влияние на предотвращение медицинских последствий этого расстройства в двух поколениях одновременно». [28] «Использование только общего холестерина может наилучшим образом различить людей с семейной гиперхолестеринемией и без нее в возрасте от 1 до 9 лет». [29] [28]

Было предложено проводить скрининг детей ясельного возраста, и в 2016 году были опубликованы результаты исследования с участием 10 000 годовалых детей. Необходимо было провести работу, чтобы выяснить, является ли скрининг экономически эффективным и приемлемым для семей. [30] [31] Генетическое консультирование может помочь в генетическом тестировании после положительного результата скрининга на холестерин для СГ. [32]

Уход

Гетерозиготный СГ

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (HeFH) обычно лечится статинами . [9] Статины действуют путем ингибирования фермента гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы) в печени. В ответ печень вырабатывает больше рецепторов ЛПНП, которые удаляют циркулирующие ЛПНП из крови. Статины эффективно снижают уровни холестерина и ЛПНП, хотя иногда требуется дополнительная терапия другими препаратами, такими как секвестранты желчных кислот ( холестирамин или колестипол ), препараты никотиновой кислоты или фибраты. [33] [4] Требуется контроль других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку риск остается несколько повышенным даже при контроле уровня холестерина. Профессиональные рекомендации рекомендуют, чтобы решение о лечении человека с FH статинами не основывалось на обычных инструментах прогнозирования риска (например, полученных из исследования сердца во Фрамингеме ), поскольку они, вероятно, недооценивают риск сердечно-сосудистых заболеваний; В отличие от остальной части населения, у людей с СГ с рождения наблюдался высокий уровень холестерина, что, вероятно, увеличивало их относительный риск. [34] До появления статинов для снижения уровня холестерина ЛПНП использовались клофибрат (старый фибрат, который часто вызывал образование желчных камней ), пробукол (особенно при больших ксантомах) и тироксин .

Более спорным является добавление эзетимиба , который подавляет всасывание холестерина в кишечнике. Хотя он снижает уровень холестерина ЛПНП, он, по-видимому, не улучшает маркер атеросклероза, называемый толщиной интима-медиа . Означает ли это, что эзетимиб не приносит общей пользы при СГ, неизвестно. [35]

Нет никаких интервенционных исследований, которые бы напрямую показывали пользу снижения уровня холестерина в крови при СГ. Скорее, доказательства пользы получены из ряда испытаний, проведенных на людях с полигенной гиперхолестеринемией (в которой наследственность играет меньшую роль). Тем не менее, обсервационное исследование 1999 года большого британского реестра показало, что смертность у людей с СГ начала улучшаться в начале 1990-х годов, когда были введены статины. [36]

Когортное исследование показало, что лечение СГ статинами приводит к снижению смертности от ишемической болезни сердца на 48% до точки, когда люди не более склонны умирать от ишемической болезни сердца, чем население в целом. Однако, если у человека уже была ишемическая болезнь сердца, снижение составляло 25%. Результаты подчеркивают важность раннего выявления СГ и лечения статинами. [37]

Алирокумаб и эволокумаб , оба моноклональные антитела против PCSK9 , специально показаны в качестве дополнения к диете и максимально переносимой терапии статинами для лечения взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которым требуется дополнительное снижение холестерина ЛПНП. [38]

Совсем недавно Инклисиран был одобрен для лечения ГеСГ.

Хотя моноклональные антитела против PCSK9 очень эффективны для пациентов с FH, парентеральное введение делает его менее приемлемым для пациента. Существует много оральных PCSK9, изученных в клинических испытаниях (фаза 2 и фаза 3), и вскоре они будут приняты в качестве лечения гиперхолестеринемии.

Гомозиготный FH

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH) труднее поддается лечению. Рецепторы ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) минимально функциональны, если вообще функциональны. Только высокие дозы статинов, часто в сочетании с другими лекарствами, умеренно эффективны в улучшении уровня липидов. [39] Если медикаментозная терапия не эффективна в снижении уровня холестерина, можно использовать аферез ЛПНП ; он отфильтровывает ЛПНП из кровотока в процессе, напоминающем диализ . [4] Очень тяжелые случаи могут рассматриваться для трансплантации печени ; это обеспечивает печень нормально функциональными рецепторами ЛПНП и приводит к быстрому улучшению уровня холестерина, но с риском осложнений от любой трансплантации солидного органа (таких как отторжение , инфекции или побочные эффекты лекарств, необходимых для подавления отторжения). [40] [41] Другие хирургические методы включают частичное шунтирование подвздошной кишки , при котором часть тонкой кишки обходит, чтобы уменьшить всасывание питательных веществ и, следовательно, холестерина, и портокавальное шунтирование , при котором воротная вена соединяется с нижней полой веной, чтобы позволить крови с питательными веществами из кишечника обходить печень. [42] [43] [44]

Ломитапид , ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов , [45] был одобрен FDA США в декабре 2012 года в качестве орфанного препарата для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. [46] В январе 2013 года FDA США также одобрило мипомерсен , который ингибирует действие гена аполипопротеина B , для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. [47] [48] [49] Генная терапия является возможной будущей альтернативой. [50]

Эвинакумаб , моноклональное антитело, ингибирующее ангиопоэтин-подобный белок 3 , был одобрен в 2021 году для дополнительной терапии . [51]

Дети

Учитывая, что FH присутствует с рождения, а атеросклеротические изменения могут начаться в раннем возрасте, [52] иногда необходимо лечить подростков или даже подростков препаратами, которые изначально были разработаны для взрослых. Из-за проблем безопасности многие врачи предпочитают использовать секвестранты желчных кислот и фенофибрат , поскольку они лицензированы для детей. [53] Тем не менее, статины кажутся безопасными и эффективными, [54] [55] и у детей старшего возраста могут использоваться так же, как и у взрослых. [6] [53]

В 2006 году группа экспертов рекомендовала раннюю комбинированную терапию с использованием афереза ​​ЛПНП, статинов и ингибиторов абсорбции холестерина у детей с гомозиготной СГ из группы наибольшего риска. [56]

Эпидемиология

Распространенность СГ в мире составляет около 10 миллионов человек. [9] В большинстве изученных популяций гетерозиготная СГ встречается примерно у 1:250 человек, но не у всех развиваются симптомы. [3] Гомозиготная СГ встречается примерно у 1:1 000 000. [4] [6]

Мутации LDLR чаще встречаются в определенных популяциях, предположительно из-за генетического феномена, известного как эффект основателя — они были основаны небольшой группой людей, один или несколько из которых были носителями мутации. Африканеры , франкоканадцы , ливанские христиане и финны имеют высокие показатели специфических мутаций, которые делают FH особенно распространенной в этих группах. Мутации APOB чаще встречаются в Центральной Европе. [4]

История

Норвежский врач доктор Карл Мюллер впервые связал физические признаки, высокий уровень холестерина и аутосомно-доминантное наследование в 1938 году. [57] В начале 1970-х и 1980-х годов генетическая причина СГ была описана доктором Джозефом Л. Голдштейном и доктором Майклом С. Брауном из Далласа, штат Техас. Первоначально они обнаружили повышенную активность HMG-CoA-редуктазы, но исследования показали, что это не объясняет очень ненормальные уровни холестерина у людей с СГ. [58] Фокус сместился на связывание ЛПНП с его рецептором и влияние нарушенного связывания на метаболизм; это оказалось основным механизмом СГ. [59] Впоследствии многочисленные мутации в белке были напрямую идентифицированы путем секвенирования. [12] Позже они получили Нобелевскую премию по медицине 1985 года за открытие рецептора ЛПНП и его влияние на метаболизм липопротеинов. [60]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Pejic RN (2014). «Семейная гиперхолестеринемия». Ochsner Journal . 14 (4): 669–72. PMC  4295745. PMID  25598733 .
  2. ^ Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ, Robinson JG, Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD, Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM, Cromwell WC, Ross JL, Ziajka PE, Национальная липидная ассоциация Экспертная группа по семейной гиперхолестеринемии (июнь 2011 г.). "Семейная гиперхолестеринемия: скрининг, диагностика и лечение детей и взрослых: клиническое руководство Национальной липидной ассоциации Экспертная группа по семейной гиперхолестеринемии". Журнал клинической липидологии . 5 (3 Suppl): S1–8. doi :10.1016/j.jacl.2011.04.003. PMID  21600525.
  3. ^ abc Akioyamen LE, Genest J, Shan SD, Reel RL, Albaum JM, Chu A и др. (2017). «Оценка распространенности гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: систематический обзор и метаанализ». BMJ Open . 7 (9): e016461. doi :10.1136/bmjopen-2017-016461. PMC 5588988. PMID  28864697 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ abcdefghijklmno Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH (2003). «Моногенная гиперхолестеринемия: новые взгляды на патогенез и лечение». J. Clin. Invest . 111 (12): 1795–803. doi :10.1172/JCI18925. PMC 161432. PMID  12813012 . 
  5. ^ Tsouli SG, Kiortsis DN, Argyropoulou MI, Michaelidis DP, Elisaf MS (2005). «Патогенез, обнаружение и лечение ксантом ахиллова сухожилия». Eur. J. Clin. Invest . 35 (4): 236–44. doi : 10.1111/j.1365-2362.2005.01484.x . PMID  15816992. S2CID  38952905.
  6. ^ abcdef Даррингтон П. (2003). «Дислипидемия». Ланцет . 362 (9385): 717–31. дои : 10.1016/S0140-6736(03)14234-1. PMID  12957096. S2CID  208792416.
  7. ^ Янсен AC, ван Алст-Коэн ES, Танк MW, Trip MD, Lansberg PJ, Liem AH, Roeters Van Lennep HW, Sijbrands EJ, Kastelein JJ (2004). «Вклад классических факторов риска в сердечно-сосудистые заболевания при семейной гиперхолестеринемии: данные 2400 пациентов». Дж. Стажер. Мед . 256 (6): 482–90. дои : 10.1111/j.1365-2796.2004.01405.x . PMID  15554949. S2CID  25292760.
  8. ^ Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC и др. (1993). «Диагностика гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии с использованием новых практических критериев, подтвержденных молекулярной генетикой». Am J Cardiol . 2 (72): 171–76. doi :10.1016/0002-9149(93)90155-6. PMID  8328379.
  9. ^ abcdefghi Repas TB, Tanner JR (февраль 2014 г.). «Профилактика ранней сердечно-сосудистой смерти у пациентов с семейной гиперхолестеринемией». J Am Osteopath Assoc . 114 (2): 99–108. doi : 10.7556/jaoa.2014.023 . PMID  24481802.
  10. ^ ван Алст-Коэн Э.С., Янсен AC, Танк М.В., Дефеш Дж.К., Трип МД, Лансберг П.Дж., Сталенхоф А.Ф., Кастелеин Дж.Дж. (2006). «Диагностика семейной гиперхолестеринемии: актуальность генетического тестирования». Евро. Сердце Дж . 27 (18): 2240–6. doi : 10.1093/eurheartj/ehl113 . ПМИД  16825289.
  11. ^ Moghadasian MH, Salen G, Frohlich JJ, Scudamore CH (апрель 2002 г.). «Церебротендинозный ксантоматоз: редкое заболевание с разнообразными проявлениями». Arch. Neurol . 59 (4): 527–9. doi :10.1001/archneur.59.4.527. PMID  11939886.
  12. ^ ab Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL (1992). «Молекулярная генетика гена LDLR при семейной гиперхолестеринемии». Hum. Mutat . 1 (6): 445–66. doi : 10.1002/humu.1380010602 . PMID  1301956. S2CID  5756814.
  13. ^ Vega GL, Grundy SM (1986). «In vivo доказательства снижения связывания липопротеинов низкой плотности с рецепторами как причины первичной умеренной гиперхолестеринемии». J. Clin. Invest . 78 (5): 1410–4. doi :10.1172/JCI112729. PMC 423848. PMID  3771801 . 
  14. ^ Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L (2003). «Мутации в PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию». Nat. Genet . 34 (2): 154–6. doi :10.1038/ng1161. PMID  12730697. S2CID  19462210.
  15. ^ Seidah NG, Khatib AM, Prat A (2006). «Пропротеиновые конвертазы и их роль в метаболизме стеролов и/или липидов». Biol. Chem . 387 (7): 871–7. doi :10.1515/BC.2006.110. PMID  16913836. S2CID  22395543.
  16. ^ Хачадурян АК, Утман СМ (1973). «Опыт с гомозиготными случаями семейной гиперхолестеринемии. Отчет о 52 пациентах». Nutr Metab . 15 (1): 132–40. doi :10.1159/000175431. PMID  4351242.
  17. ^ Браун М.С., Голдштейн Дж.Л. (1974). «Семейная гиперхолестеринемия: дефектное связывание липопротеинов с культивируемыми фибробластами, связанное с нарушенной регуляцией активности 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента А редуктазы». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 71 (3): 788–92. Bibcode :1974PNAS...71..788B. doi : 10.1073/pnas.71.3.788 . PMC 388099 . PMID  4362634. 
  18. ^ Научный руководящий комитет от имени Группы регистра Саймона Брума (1991). «Риск фатальной ишемической болезни сердца при семейной гиперхолестеринемии». BMJ . 303 (6807): 893–6. doi :10.1136/bmj.303.6807.893. PMC 1671226 . PMID  1933004. 
  19. ^ Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, de Meier PH, Smelt AH, Kastelein JJ (2001). «Смертность на протяжении двух столетий в большой родословной с семейной гиперхолестеринемией: исследование смертности по генеалогическому древу». BMJ . 322 (7293): 1019–23. doi :10.1136/bmj.322.7293.1019. PMC 31037 . PMID  11325764. 
  20. ^ Янсен AC, ван Алст-Коэн ES, Танк MW, Ченг С., Фонтеча MR, Ли Дж, Дефеше JC, Кастелеин JJ (2005). «Генетические детерминанты риска сердечно-сосудистых заболеваний при семейной гиперхолестеринемии». Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 25 (7): 1475–81. CiteSeerX 10.1.1.498.4838 . дои : 10.1161/01.ATV.0000168909.44877.a7 . ПМИД  15879303. 
  21. ^ Wiklund O, Angelin B, Olofsson SO, Eriksson M, Fager G, Berglund L, Bondjers G (июнь 1990 г.). «Аполипопротеин(а) и ишемическая болезнь сердца при семейной гиперхолестеринемии». Lancet . 335 (8702): 1360–1363. doi :10.1016/0140-6736(90)91242-3. PMID  1971660. S2CID  27054208.
  22. ^ Seed M, Hoppichler F, Reaveley D, McCarthy S, Thompson GR, Boerwinkle E, Utermann G (май 1990 г.). "Связь концентрации сывороточного липопротеина(а) и фенотипа аполипопротеина(а) с ишемической болезнью сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией" (бесплатный полный текст) . The New England Journal of Medicine . 322 (21): 1494–1499. doi : 10.1056/NEJM199005243222104 . ISSN  0028-4793. PMID  2139920.
  23. ^ O'Malley JP, Maslen CL, Illingworth DR (19 мая 1998 г.). «Генотип DD ангиотензинпревращающего фермента и сердечно-сосудистые заболевания при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии». Circulation . 97 (18): 1780–3. doi : 10.1161/01.CIR.97.18.1780 . PMID  9603531.
  24. ^ Besseling J, Sjouke B, Kastelein JJ (август 2015 г.). «Скрининг и лечение семейной гиперхолестеринемии — уроки прошлого и возможности будущего (на основе лекции Аничкова 2014 г.)». Атеросклероз . 241 (2): 597–606. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.011. PMID  26115072.
  25. ^ Marks D, Wonderling D, Thorogood M, Lambert H, Humphries SE, Neil HA (июнь 2002 г.). «Анализ эффективности затрат при различных подходах к скринингу семейной гиперхолестеринемии». BMJ . 324 (7349): 1303. doi :10.1136/bmj.324.7349.1303. PMC 113765 . PMID  12039822. 
  26. ^ Уманс-Экенхаузен М.А., Дефеше Дж.К., Сийбрандс Э.Дж., Шеердер Р.Л., Кастелеин Дж.Дж. (январь 2001 г.). «Обзор первых 5 лет скрининга семейной гиперхолестеринемии в Нидерландах». Ланцет . 357 (9251): 165–8. doi : 10.1016/S0140-6736(00)03587-X. PMID  11213091. S2CID  25342898.
  27. ^ Marks D, Thorogood M, Neil HA, Wonderling D, Humphries SE (март 2003 г.). «Сравнение затрат и выгод за 10-летний период стратегий скрининга семейной гиперхолестеринемии». J Public Health Med . 25 (1): 47–52. doi : 10.1093/pubmed/fdg010 . PMID  12669918.
  28. ^ ab Wald DS, Bestwick JP, Wald NJ (22 сентября 2007 г.). «Детско-родительский скрининг семейной гиперхолестеринемии: стратегия скрининга на основе метаанализа». BMJ . 335 (7620): 599. doi :10.1136/bmj.39300.616076.55. PMC 1989026 . PMID  17855284. 
  29. ^ Saenger AK (1 августа 2012 г.). «Универсальный скрининг липидов у детей и подростков: первый шаг к первичной профилактике?». Клиническая химия . 58 (8): 1179–1181. doi : 10.1373/clinchem.2012.182287 . PMID  22510399.
  30. ↑ Кэролайн Паркинсон (27 октября 2016 г.). «Малыши должны пройти тест на риск сердечного приступа». BBC News . Получено 27 октября 2016 г.
  31. ^ Wald DS, Bestwick JP, Morris JK, Whyte K, Jenkins L, Wald NJ (2016). «Скрининг семейной гиперхолестеринемии у детей и родителей в первичной медицинской помощи». New England Journal of Medicine . 375 (17): 1628–1637. doi : 10.1056/NEJMoa1602777 . ISSN  0028-4793. PMID  27783906.Значок закрытого доступа
  32. ^ «Генетическое консультирование при семейной гиперхолестеринемии | CDC». www.cdc.gov . 2020-04-01 . Получено 2021-02-12 .
  33. ^ Nemati MH, Astaneh B (2010). «Оптимальное управление семейной гиперхолестеринемией: стратегии лечения и управления». Vasc Health Risk Manag . 6 : 1079–1088. doi : 10.2147/VHRM.S8283 . PMC 3004511. PMID  21191428 . 
  34. ^ Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства . Клиническое руководство 71: Семейная гиперхолестеринемия . Лондон, 2008.
  35. ^ Кастелеин Дж. Дж., Акдим Ф., Строес Э.С., Звиндерман А.Х., Ботс М.Л., Сталенхоф А.Ф., Виссерен Ф.Л., Сийбрандс Э.Дж., Trip MD (апрель 2008 г.). «Симвастатин с эзетимибом или без него при семейной гиперхолестеринемии» (PDF) . Н. англ. Дж. Мед . 358 (14): 1431–43. doi : 10.1056/NEJMoa0800742. PMID  18376000. S2CID  8085257. Архивировано из оригинала (PDF) 29 июня 2020 г.
  36. ^ Научный руководящий комитет от имени Группы регистра Саймона Брума (1999). «Смертность при леченной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: последствия для клинического ведения». Атеросклероз . 142 (1): 105–12. doi :10.1016/S0021-9150(98)00200-7. PMID  9920511.
  37. ^ Нил А., Купер Дж., Беттеридж Дж. и др. (ноябрь 2008 г.). «Снижение смертности от всех причин, рака и коронарной смертности у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих статины: проспективное исследование реестра». Eur. Heart J . 29 (21): 2625–33. doi :10.1093/eurheartj/ehn422. PMC 2577142 . PMID  18840879. 
  38. ^ Ito MK, Santos RD (16 мая 2016 г.). «Ингибирование PCSK9 моноклональными антителами — современное лечение гиперхолестеринемии». Журнал клинической фармакологии . Впервые онлайн (1): 7–32. doi :10.1002/jcph.766. PMC 5215586. PMID  27195910 . 
  39. ^ Marais AD, Blom DJ, Firth JC (январь 2002 г.). «Статины при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии». Curr Atheroscler Rep . 4 (1): 19–25. doi :10.1007/s11883-002-0058-7. PMID  11772418. S2CID  8075552.
  40. ^ Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SM, Starzl TE, Brown MS (декабрь 1984 г.). «Трансплантация печени для обеспечения рецепторов липопротеинов низкой плотности и снижения уровня холестерина в плазме у ребенка с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией». N. Engl. J. Med . 311 (26): 1658–64. doi :10.1056/NEJM198412273112603. PMC 2975980. PMID  6390206 . 
  41. ^ Revell SP, Noble-Jamieson G, Johnston P, Rasmussen A, Jamieson N, Barnes ND (ноябрь 1995 г.). «Трансплантация печени при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии». Arch. Dis. Child . 73 (5): 456–8. doi :10.1136/adc.73.5.456. PMC 1511367 . PMID  8554367. 
  42. ^ López-Santamaria M, Migliazza L, Gamez M, Murcia J, Diaz-Gonzalez M, Camarena C, Hierro L, De La Vega A, Frauca E (апрель 2000 г.). «Трансплантация печени у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, ранее леченных методом портокавального шунта «конец в бок» и подвздошного шунтирования». J. Pediatr. Surg . 35 (4): 630–3. doi :10.1053/jpsu.2000.0350630. PMID  10770402.
  43. ^ Buchwald H, Varco RL, Boen JR, Williams SE, Hansen BJ, Campos CT, Campbell GS, Pearce MB, Yellin AE (июнь 1998 г.). «Эффективная модификация липидов с помощью частичного подвздошного шунтирования снизила долгосрочную смертность и заболеваемость ишемической болезнью сердца: пятилетний отчет о последующем наблюдении от POSCH. Программа хирургического контроля гиперлипидемий». Arch. Intern. Med . 158 (11): 1253–61. doi :10.1001/archinte.158.11.1253. PMID  9625405. S2CID  27446759.
  44. ^ Bilheimer DW, Goldstein JL, Grundy SM, Brown MS (декабрь 1975 г.). «Снижение синтеза холестерина и липопротеинов низкой плотности после портокавального шунтирования у пациента с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией». J. Clin. Invest . 56 (6): 1420–30. doi :10.1172/JCI108223. PMC 333120. PMID  172531 . 
  45. ^ Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, Kolansky DM, Wolfe ML, Sarkis A, Millar JS, Ikewaki K, Siegelman ES (январь 2007 г.). «Ингибирование микросомального белка-переносчика триглицеридов при семейной гиперхолестеринемии». N. Engl. J. Med . 356 (2): 148–56. doi : 10.1056/NEJMoa061189 . PMID  17215532.
  46. ^ "FDA одобряет новый орфанный препарат для лечения редкого нарушения холестерина" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 26 декабря 2012 г. Архивировано из оригинала 31 декабря 2012 г.
  47. ^ Астанех Б., Махдами Н., Астанех В., Гайатт Г. (июль 2021 г.). «Эффект мипомерсена при лечении пациентов с семейной гиперхолестеринемией: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний». J Cardiovasc Dev Dis . 8 (7): 82. doi : 10.3390/jcdd8070082 . PMC 8304130. PMID  34357325. 
  48. ^ Поллак А. (29 января 2013 г.). «FDA одобряет генетический препарат для лечения редких заболеваний». The New York Times .
  49. ^ "FDA одобряет новый орфанный препарат Kynamro для лечения наследственного нарушения холестерина" (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 29 января 2013 г. Архивировано из оригинала 2 февраля 2013 г.
  50. ^ Grossman M, Rader DJ, Muller DW, Kolansky DM, Kozarsky K, Clark BJ, Stein EA, Lupien PJ, Brewer HB (ноябрь 1995 г.). «Пилотное исследование генной терапии ex vivo при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии». Nat. Med . 1 (11): 1148–54. doi :10.1038/nm1195-1148. PMID  7584986. S2CID  3194865.
  51. ^ "Одобрение новых лекарств в 2021 году". FDA . 13 мая 2022 г.
  52. ^ Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, Takeda R (февраль 1989). «Развитие ишемической болезни сердца при семейной гиперхолестеринемии». Circulation . 79 (2): 225–32. doi :10.1161/01.CIR.79.2.225. PMID  2914343.
  53. ^ ab Greene O, Durrington P (май 2004 г.). «Клиническое ведение детей и молодых взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в Великобритании». JR Soc Med . 97 (5): 226–9. doi :10.1177/014107680409700505. PMC 1079462. PMID  15121812 . 
  54. ^ Роденбург Дж., Виссерс М.Н., Вигман А., Трип М.Д., Баккер Х.Д., Кастелеин Дж.Дж. (август 2004 г.). «Семейная гиперхолестеринемия у детей». Курс. Мнение. Липидол . 15 (4): 405–11. doi :10.1097/01.mol.0000137228.92396.f3. PMID  15243213. S2CID  38754088.
  55. ^ Вигман А., Хуттен Б.А., де Гроот Э., Роденбург Дж., Баккер Х.Д., Бюллер Х.Р., Сийбрандс Э.Дж., Кастелеин Дж.Дж. (июль 2004 г.). «Эффективность и безопасность терапии статинами у детей с семейной гиперхолестеринемией: рандомизированное контролируемое исследование». ДЖАМА . 292 (3): 331–7. дои : 10.1001/jama.292.3.331. ПМИД  15265847.
  56. ^ Kavey RE, Allada V, Daniels SR, Hayman LL, McCrindle BW, Newburger JW, Parekh RS, Steinberger J, American Heart Association Expert Panel on Population Prevention Science (декабрь 2006 г.). «Снижение сердечно-сосудистого риска у детей с высоким риском: научное заявление American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research: approved by the American Academy of Pediatrics». Circulation . 114 (24): 2710–38. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.179568 . PMID  17130340.
  57. ^ Мюллер К (1938). «Ксантома, гиперхолестеринемия, стенокардия». Acta Medica Scandinavica . 95 Suppl (89): 75–84. doi :10.1111/j.0954-6820.1938.tb19279.x.
  58. ^ Goldstein JL, Brown MS (октябрь 1973 г.). «Семейная гиперхолестеринемия: идентификация дефекта в регуляции активности 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента А редуктазы, связанного с перепроизводством холестерина». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 70 (10): 2804–8. Bibcode :1973PNAS...70.2804G. doi : 10.1073/pnas.70.10.2804 . PMC 427113 . PMID  4355366. 
  59. ^ Браун М.С., Голдштейн Дж.Л. (январь 1976 г.). «Рецепторно-опосредованный контроль метаболизма холестерина». Science . 191 (4223): 150–4. Bibcode :1976Sci...191..150B. doi :10.1126/science.174194. PMID  174194.
  60. ^ Nobelprize.org. "Медицина 1985" . Получено 28.02.2008 .

Внешние ссылки