stringtranslate.com

Липидная сигнализация

Общие липидные сигнальные молекулы:
лизофосфатидная кислота (LPA),
сфингозин-1-фосфат (S1P),
фактор активации тромбоцитов (PAF),
анандамид или арахидоноилэтаноламин (AEA).

Передача сигналов липидов в широком смысле относится к любому событию передачи сигналов биологических клеток , включающему липидный мессенджер, который связывает белок-мишень, такой как рецептор , киназа или фосфатаза , которые, в свою очередь, опосредуют влияние этих липидов на специфические клеточные реакции. Считается, что передача сигналов липидов качественно отличается от других классических парадигм передачи сигналов (таких как нейротрансмиссия моноаминов ), поскольку липиды могут свободно диффундировать через мембраны ( см. Осмос ). Одним из последствий этого является то, что липидные посредники не могут храниться в везикулах до высвобождения, и поэтому часто биосинтезируются «по требованию» в предполагаемом месте действия. По существу, многие липидные сигнальные молекулы не могут свободно циркулировать в растворе, а скорее существуют в сыворотке связанными со специальными белками-переносчиками .

Сфинголипидные вторичные мессенджеры

Сфинголипидные вторичные мессенджеры. Керамид находится в центре метаболизма, что приводит к образованию других сфинголипидов.

Керамид

Церамид (Cer) может образовываться в результате расщепления сфингомиелина (SM) сфингомиелиназами (SMases), которые представляют собой ферменты , которые гидролизуют фосфохолиновую группу из основной цепи сфингозина . Альтернативно, этот липид , производный сфингозина ( сфинголипид ), может быть синтезирован с нуля ( de novo ) с помощью ферментов серинпальмитоилтрансферазы (SPT) и церамидсинтазы в таких органеллах , как эндоплазматический ретикулум (ER) и, возможно, в митохондриально -ассоциированных мембранах . (МАМ) и перинуклеарные мембраны. Находясь в метаболическом центре, церамид приводит к образованию других сфинголипидов с гидроксильной группой C1 (-OH) в качестве основного места модификации. Сахар может быть присоединен к церамиду ( гликозилирование ) под действием ферментов, глюкозил- или галактозилцерамидсинтаз . [1] Керамид также может расщепляться ферментами, называемыми церамидазами , что приводит к образованию сфингозина , [2] [3] Кроме того, фосфатная группа может быть присоединена к церамиду (фосфорилирование) с помощью фермента церамидкиназы . [4] Также возможно регенерировать сфингомиелин из церамида путем присоединения головной группы фосфохолина от фосфатидилхолина (PC) под действием фермента, называемого сфингомиелинсинтазой . [5] Последний процесс приводит к образованию диацилглицерина (ДАГ) из ПК. [ нужна цитата ]

Керамид содержит две гидрофобные («водоопасные») цепи и нейтральную головную группу. Следовательно, он имеет ограниченную растворимость в воде и ограничен внутри органеллы , где он образовался. Кроме того, из-за своей гидрофобной природы церамид легко перемещается через мембраны, что подтверждается исследованиями на моделях мембран и мембран красных кровяных телец ( эритроцитов ). [6] Однако церамид может взаимодействовать с другими липидами, образуя более крупные области, называемые микродоменами, которые ограничивают его способность к переворачиванию. Это может иметь огромное влияние на сигнальные функции церамида, поскольку известно, что церамид , генерируемый кислыми ферментами SMase во внешнем листке мембраны органеллы, может играть разные роли по сравнению с церамидом , который образуется во внутреннем листке под действием нейтральной SMase. ферменты. [7]

Керамид опосредует многие реакции клеточного стресса, включая регуляцию запрограммированной гибели клеток ( апоптоз ) [8] и старения клеток ( старение ). [9] Многочисленные исследовательские работы сосредоточили интерес на определении прямых белковых мишеней действия церамидов. К ним относятся ферменты, называемые церамид - активируемыми Ser-Thr фосфатазами (CAPP), такие как протеинфосфатаза 1 и 2А (PP1 и PP2A), которые, как было обнаружено, взаимодействуют с церамидами в исследованиях, проведенных в контролируемой среде вне живого организма ( in vitro). ). [10] С другой стороны, исследования на клетках показали, что агенты, индуцирующие церамиды, такие как фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) и пальмитат, индуцируют церамид-зависимое удаление фосфатной группы (дефосфорилирование) продукта гена ретинобластомы RB. [11] и ферменты, протеинкиназы B ( семейство белков AKT ) и Cα (PKB и PKCα). [12] Более того, имеется также достаточно доказательств того, что церамид участвует в активации супрессора киназы Ras (KSR), [13] PKCζ, [14] [15] и катепсина D. [16] Катепсин D был предложен в качестве основной мишени для церамидов , образующихся в органеллах, называемых лизосомами , что делает лизосомальные кислые ферменты SMase одним из ключевых игроков в митохондриальном пути апоптоза . Также было показано , что церамид активирует PKCζ , что способствует ингибированию AKT , регулированию разницы напряжений между внутренней и внешней частью клетки (мембранный потенциал) и сигнальным функциям, которые способствуют апоптозу. [17] Химиотерапевтические агенты , такие как даунорубицин и этопозид [18] [19], усиливают синтез церамидов de novo в исследованиях, проведенных на клетках млекопитающих. Те же результаты были получены для некоторых индукторов апоптоза, особенно стимуляторов рецепторов класса лимфоцитов (типа лейкоцитов), называемых В-клетками . [20] Регуляция синтеза церамидов de novo пальмитатом. может играть ключевую роль в развитии диабета и метаболического синдрома . Экспериментальные данные показывают, что при добавлении пальмитата наблюдается существенное увеличение уровня церамидов . Накопление церамидов активирует PP2A и последующее дефосфорилирование и инактивацию AKT , [21] важнейшего медиатора метаболического контроля и передачи сигналов инсулина . Это приводит к существенному снижению чувствительности к инсулину (т.е. к глюкозе) и гибели инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, называемых островками Лангерганса . [22] Ингибирование синтеза церамидов у мышей с помощью медикаментозного лечения или методов генного нокаута предотвращало резистентность к инсулину, вызванную жирными кислотами , глюкокортикоидами или ожирением . [23]

Увеличение активности кислой SMase in vitro наблюдалось после применения множественных стрессовых раздражителей, таких как ультрафиолетовое (УФ) и ионизирующее излучение, связывание рецепторов смерти и химиотерапевтических агентов , таких как платина , ингибиторы гистондеацетилазы и паклитаксел . [24] В некоторых исследованиях активация SMase приводит к ее транспорту к плазматической мембране и одновременному образованию церамида. [24]

Белок-переносчик церамидов (CERT) транспортирует церамиды из ЭР в Гольджи для синтеза СМ. [25] Известно, что CERT связывает фосфатидилинозитолфосфаты , что указывает на его потенциальную регуляцию посредством фосфорилирования , этапа метаболизма церамидов, который может ферментативно регулироваться протеинкиназами и фосфатазами , а также метаболическими путями инозитоллипидов . [26] На сегодняшний день существует по меньшей мере 26 различных ферментов с различной субклеточной локализацией, которые действуют на церамиды либо как субстрат , либо как продукт. Таким образом, регулирование уровней церамидов может осуществляться одним из этих ферментов в различных органеллах с помощью определенных механизмов в разное время. [27]

Сфингозин

Сфингозин (Sph) образуется под действием ферментов церамидазы (CDase) на церамиды в лизосомах . Sph также может образовываться на внеклеточной (наружной створке) стороне плазматической мембраны под действием нейтрального фермента CDазы. Затем Sph либо перерабатывается обратно в церамид, либо фосфорилируется одним из ферментов сфингозинкиназы , SK1 и SK2. [28] Продукт сфингозин-1-фосфат (S1P) может быть дефосфорилирован в ЭР для регенерации сфингозина с помощью определенных ферментов фосфатазы S1P внутри клеток, где спасенный Sph перерабатывается в церамид . [29] Сфингозин представляет собой одноцепочечный липид (обычно 18 атомов углерода в длину), что делает его достаточно растворимым в воде. Это объясняет его способность перемещаться между мембранами и переворачиваться через мембрану. Оценки, проведенные при физиологическом pH, показывают, что примерно 70% сфингозина остается в мембранах, а остальные 30% растворимы в воде. [30] Образующийся Sph имеет достаточную растворимость в жидкости, находящейся внутри клеток ( цитозоль ). Таким образом, Sph может выходить из лизосомы и перемещаться в ЭР без необходимости транспорта через белки или закрытые мембраной мешочки, называемые везикулами . Однако его положительный заряд способствует разделению в лизосомах . Предполагается, что роль SK1, расположенного рядом или в лизосоме, заключается в «ловушке» Sph посредством фосфорилирования . [31]

Важно отметить, что, поскольку сфингозин проявляет поверхностно-активную активность, он является одним из сфинголипидов, обнаруженных на самых низких клеточных уровнях. [31] Низкие уровни Sph и их увеличение в ответ на стимуляцию клеток, в первую очередь за счет активации церамидазы белками, индуцирующими рост, такими как фактор роста тромбоцитов и инсулиноподобный фактор роста , согласуются с его функцией в качестве второго фактора роста. посланник . Было обнаружено, что немедленный гидролиз только от 3 до 10% вновь образовавшегося церамида может удвоить уровни Sph. [31] Обработка клеток HL60 (тип клеточной линии лейкемии) органическим соединением растительного происхождения, называемым эфиром форбола , повышала уровень Sph в три раза, в результате чего клетки дифференцировались в лейкоциты, называемые макрофагами . Обработка тех же клеток экзогенным Sph вызывала апоптоз . Специфическая протеинкиназа фосфорилирует 14-3-3, иначе известную как сфингозин-зависимая протеинкиназа 1 (SDK1), только в присутствии Sph. [32]

Также известно, что Sph взаимодействует с белковыми мишенями, такими как гомолог протеинкиназы H (PKH) и протеинкиназа дрожжей (YPK). Эти мишени, в свою очередь, опосредуют эффекты Sph и связанных с ним сфингоидных оснований, с известной ролью в регуляции актинового цитоскелета , эндоцитоза , клеточного цикла и апоптоза . [33] Однако важно отметить, что функция второго мессенджера Sph еще не установлена ​​однозначно. [34]

Сфингозин-1-фосфат

Сфингозин-1-фосфат (S1P), как и Sph, состоит из одной гидрофобной цепи и обладает достаточной растворимостью для перемещения между мембранами. S1P образуется в результате фосфорилирования сфингозина сфингозинкиназой ( SK ) . Фосфатная группа продукта может быть отсоединена (дефосфорилирована) для регенерации сфингозина с помощью ферментов фосфатазы S1P или S1P может расщепляться ферментами S1P- лиазой до фосфата этаноламина и гексадеценаля. [35] Как и в случае со Sph, его функция второго мессенджера пока не ясна. [34] Однако существуют существенные доказательства того, что S1P участвует в выживании клеток, миграции клеток и воспалении . Определенные белки, индуцирующие рост, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуют образованию ферментов SK, что приводит к повышению уровня S1P. Другие факторы, индуцирующие СК, включают молекулы клеточной связи, называемые цитокинами , такие как фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин-1 (IL-1), гипоксия или недостаток поступления кислорода в клетки, окисленные липопротеины низкой плотности (oxLDL) и некоторые другие факторы, индуцирующие СК. иммунные комплексы . [31]

S1P, вероятно, образуется во внутреннем листке плазматической мембраны в ответ на TNFα и другие соединения, изменяющие активность рецепторов, называемые агонистами . [36] [37] S1P, присутствующий в клетке в низких наномолярных концентрациях, должен взаимодействовать с рецепторами с высоким сродством, которые способны воспринимать их низкие уровни. На данный момент единственными идентифицированными рецепторами S1P являются высокоаффинные рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), также известные как рецепторы S1P (S1PR). S1P необходим для достижения внеклеточной стороны (внешнего листка) плазматической мембраны для взаимодействия с S1PR и запуска типичных сигнальных путей GPCR. [38] [39] Однако цвиттерионная головная группа S1P делает маловероятным самопроизвольный триггер. Чтобы преодолеть эту трудность, транспортер C1 АТФ-связывающей кассеты (ABC) (ABCC1) служит «выходной дверью» для S1P. [40] С другой стороны, трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR) служит средством проникновения S1P в клетку. [41] В отличие от его низкой внутриклеточной концентрации, S1P обнаруживается в высоких наномолярных концентрациях в сыворотке , где он связывается с альбумином и липопротеинами . [42] Внутри клетки S1P может вызывать высвобождение кальция независимо от S1PR, механизм которого остается неизвестным. На сегодняшний день внутриклеточные молекулярные мишени для S1P все еще не идентифицированы. [31]

Путь SK1-S1P был тщательно изучен в отношении действия цитокинов, при этом многочисленные функции связаны с эффектами TNFα и IL-1, способствующими воспалению . Исследования показывают, что нокдаун ключевых ферментов, таких как S1P- лиаза и S1P-фосфатаза, увеличивает выработку простагландинов параллельно с увеличением уровней S1P. [37] Это убедительно свидетельствует о том, что S1P является медиатором действия SK1, а не последующих соединений. Исследования, проведенные на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, согласуются с гипотезой о том, что S1P играет решающую роль в регуляции роста и движения эндотелиальных клеток. [43] Недавняя работа по аналогу сфингозина , FTY270, демонстрирует его способность действовать как мощное соединение, которое изменяет активность рецепторов S1P ( агонист ). В ходе клинических испытаний было подтверждено, что FTY270 играет роль в иммунной модуляции, например, при рассеянном склерозе . [44] Это подчеркивает важность S1P в регуляции функции лимфоцитов и иммунитета . Большинство исследований по S1P используются для дальнейшего понимания таких заболеваний, как рак , артрит и воспаление , диабет , иммунная функция и нейродегенеративные расстройства . [31]

Глюкозилцерамид

Глюкозилцерамиды (GluCer) являются наиболее широко распространенными гликосфинголипидами в клетках, служащими предшественниками для образования более 200 известных гликосфинголипидов. GluCer образуется путем гликозилирования церамида в органелле, называемой Гольджи, с помощью ферментов, называемых глюкозилцерамидсинтазой (GCS), или путем расщепления сложных гликосфинголипидов (GSL) под действием специфических ферментов гидролазы . В свою очередь, некоторые β-глюкозидазы гидролизуют эти липиды с целью регенерации церамидов. [45] [46] GluCer, по-видимому, синтезируется во внутреннем листке Гольджи. Исследования показывают, что GluCer должен переместиться внутрь Гольджи или перенестись в место синтеза GSL, чтобы инициировать синтез сложных GSL. Перенос к месту синтеза GSL осуществляется с помощью транспортного белка, известного как четырехфосфатный адапторный белок 2 (FAPP2), в то время как переворот внутрь аппарата Гольджи становится возможным благодаря транспортеру P- гликопротеина ABC , также известному как мультифосфатный адаптер. -транспортер лекарственной устойчивости 1 ( MDR1 ). [47] GluCer участвует в трафике после Гольджи и лекарственной устойчивости, особенно к химиотерапевтическим агентам . [48] ​​[49] Например, исследование продемонстрировало корреляцию между клеточной устойчивостью к лекарствам и изменениями в метаболизме GluCer . [50]

Помимо своей роли в качестве строительных блоков биологических мембран, гликосфинголипиды уже давно привлекают внимание из-за их предполагаемого участия в росте клеток, дифференцировке и образовании опухолей. [31] Было обнаружено, что производство GluCer из Cer важно для роста нейронов или клеток головного мозга. [51] С другой стороны, фармакологическое ингибирование синтазы GluCer считается методом предотвращения резистентности к инсулину . [52]

Керамид-1-фосфат

Церамид-1-фосфат (C1P) образуется под действием ферментов церамидкиназы (CK) на Cer. C1P несет ионный заряд при нейтральном pH и содержит две гидрофобные цепи, что делает его относительно нерастворимым в водной среде. Т.о., C1P находится в органелле, где он был сформирован, и маловероятно, что он спонтанно перемещается через бислой мембраны. [31]

C1P активирует фосфолипазу A2 и, как обнаружено, наряду с CK является медиатором арахидоновой кислоты , высвобождаемой в клетках в ответ на белок, называемый интерлейкином -1β (IL-1β), и жирорастворимую молекулу, которая транспортирует ионы кальция (Ca 2+ ) через бислой, также известный как ионофор кальция . [53] Ранее сообщалось также, что C1P стимулирует деление клеток ( митогенное ) в фибробластах , блокирует апоптоз путем ингибирования кислой SMазы в лейкоцитах внутри тканей ( макрофагах ) [54] и увеличивает внутриклеточную концентрацию свободного кальция в клетках щитовидной железы . [55] C1P также играет известную роль в везикулярном транспорте, выживании клеток, фагоцитозе («поедание клеток») и дегрануляции макрофагов . [56] [57]

Фосфатидилинозитбисфосфат (PIP2 ) Липидный агонист

PIP 2 напрямую связывается с ионными каналами и модулирует их активность. Было показано, что PIP 2 напрямую агонизирует внутренние выпрямляющие калиевые каналы ( Kir ). [58] В этом отношении интактный PIP 2 сигнализирует как настоящий нейротрансмиттероподобный лиганд. [59] Взаимодействие PIP 2 со многими ионными каналами позволяет предположить, что интактная форма PIP 2 играет важную сигнальную роль, независимую от передачи сигналов вторичного мессенджера. [ нужна цитата ]

Вторичные мессенджеры фосфатидилинозитола

Фосфатидилинозитбисфосфат (PIP2 ) Системы второго мессенджера

Мультфильм о системах вторичных сообщений. Рисунок адаптирован из Института Барбрахама Майка Берриджа. https://web.archive.org/web/20090323190124/http://www.babraham.ac.uk/emeritus/berridge.html (по состоянию на 21 января 2008 г.).

Общий механизм системы вторичных сообщений можно разбить на четыре этапа. Сначала агонист активирует мембраносвязанный рецептор. Во-вторых, активированный G-белок производит первичный эффектор. В-третьих, первичный эффект стимулирует синтез вторичного мессенджера. В-четвертых, второй мессенджер активирует определенный клеточный процесс.

Рецепторы , связанные с G-белком, для информационной системы PIP 2 продуцируют два эффектора: фосфолипазу C (PLC) и фосфоинозитид-3-киназу (PI3K). PLC в качестве эффектора продуцирует два разных вторичных мессенджера: инозитолтрифосфат (IP 3 ) и диацилглицерин (DAG).

IP 3 растворим и свободно диффундирует в цитоплазму. В качестве вторичного мессенджера он распознается рецептором инозитолтрифосфата (IP3R), Ca 2+ -каналом в мембране эндоплазматического ретикулума (ER), который хранит внутриклеточный Ca 2+ . Связывание IP 3 с IP3R высвобождает Ca 2+ из ER в обычно бедную Ca 2+ цитоплазму, которая затем запускает различные события передачи сигналов Ca 2+ . В частности, в кровеносных сосудах увеличение концентрации Ca 2+ из-за IP 3 высвобождает оксид азота, который затем диффундирует в гладкомышечную ткань и вызывает расслабление. [34]

DAG остается связанным с мембраной своими «хвостами» жирных кислот , где он рекрутирует и активирует как обычных, так и новых членов семейства протеинкиназ C. Таким образом, и IP 3 , и DAG способствуют активации PKC. [60] [61]

Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) в качестве эффектора фосфорилирует фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP 2 ) с образованием фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфата (PIP 3 ). Было показано, что PIP 3 активирует протеинкиназу B , увеличивает связывание с внеклеточными белками и, в конечном итоге, повышает выживаемость клеток. [34]

Активаторы рецепторов, связанных с G-белком

См. основную статью о рецепторах, связанных с G-белком.

Лизофосфатидная кислота (LPA)

LPA является результатом действия фосфолипазы А2 на фосфатидную кислоту . Положение SN-1 может содержать либо сложноэфирную связь, либо эфирную связь, причем повышенные уровни эфирного LPA обнаруживаются при некоторых видах рака. LPA связывает высокоаффинные рецепторы, связанные с G-белком, LPA1 , LPA2 и LPA3 (также известные как EDG2 , EDG4 и EDG7 соответственно). [ нужна цитата ]

Сфингозин-1-фосфат (S1P)

S1P присутствует в высоких концентрациях в плазме и секретируется локально в повышенных концентрациях в участках воспаления. Он образуется в результате регулируемого фосфорилирования сфингозина . Он действует через пять специализированных рецепторов, связанных с G-белком, с высоким сродством , S1P1 - S1P5 . Направленное удаление S1P1 приводит к летальности мышей, а удаление S1P2 приводит к судорогам и глухоте. Кроме того, простое повышение концентрации S1P в сыворотке крови в 3–5 раз вызывает внезапную сердечную смерть по механизму, специфичному для S1P3 -рецептора.

Фактор активации тромбоцитов (PAF)

ПАФ является мощным активатором агрегации тромбоцитов, воспаления и анафилаксии. Он похож на вездесущий мембранный фосфолипид фосфатидилхолин, за исключением того, что он содержит ацетильную группу в положении SN-2, а положение SN-1 содержит эфирную связь. PAF сигнализирует через специальный рецептор, связанный с G-белком , PAFR, и инактивируется ацетилгидролазой PAF.

Эндоканнабиноиды

Эндогенные каннабиноиды , или эндоканнабиноиды , представляют собой эндогенные липиды, которые активируют каннабиноидные рецепторы . Первым таким липидом, который был выделен, был анандамид , который представляет собой арахидоноиламид этаноламина . Анандамид образуется посредством ферментативного высвобождения из N-арахидоноилфосфатидилэтаноламина с помощью N-ацилфосфатидилэтаноламинфосфолипазы D (NAPE-PLD). [62] Анандамид активирует как рецептор CB1, обнаруженный преимущественно в центральной нервной системе , так и рецептор CB2, обнаруженный преимущественно в лимфоцитах и ​​на периферии. Он обнаруживается в очень низких концентрациях (нМ) в большинстве тканей и инактивируется гидролазой амидов жирных кислот . Впоследствии был выделен еще один эндоканнабиноид, 2-арахидоноилглицерин , который образуется, когда фосфолипаза С высвобождает диацилглицерин , который затем превращается в 2-АГ под действием диацилглицеринлипазы . 2-AG также может активировать оба каннабиноидных рецептора и инактивируется моноацилглицеринлипазой . Его концентрация в большинстве тканей примерно в 100 раз превышает концентрацию анандамида . Повышение уровня любого из этих липидов вызывает аналгезию , противовоспалительное действие и защиту тканей во время состояний ишемии, но точная роль, которую играют эти различные эндоканнабиноиды, до сих пор полностью не известна, и интенсивные исследования их функции, метаболизма и регуляции продолжаются. Одним из насыщенных липидов этого класса, часто называемым эндоканнабиноидом, но не имеющим соответствующего сродства к рецепторам CB1 и CB2, является пальмитоилэтаноламид . Этот сигнальный липид имеет большое сродство к рецептору GRP55 и рецептору альфа PPAR. Он был идентифицирован как противовоспалительное соединение уже в 1957 году, а как болеутоляющее - в 1975 году. Рита Леви-Монтальчини впервые определила один из его биологических механизмов действия - ингибирование активированных тучных клеток. Пальмитоилэтаноламид — единственный эндоканнабиноид, доступный на рынке для лечения в качестве пищевой добавки.

Простагландины

Простагландины образуются в результате окисления арахидоновой кислоты циклооксигеназами и другими простагландинсинтазами . В настоящее время известно девять рецепторов, связанных с G-белком ( эйкозаноидных рецепторов ), которые в значительной степени опосредуют физиологию простагландинов (хотя некоторые простагландины активируют ядерные рецепторы , см. ниже).

ФАХФА

FAHFA (эфиры жирных кислот и гидроксижирных кислот) образуются в жировой ткани, улучшают толерантность к глюкозе, а также уменьшают воспаление жировой ткани. Эфиры пальмитиновой кислоты и гидроксистеариновой кислоты (PAHSA) являются одними из наиболее биологически активных членов, способных активировать рецепторы, связанные с G-белком 120. [63] Эфир докозагексаеновой кислоты и гидроксилинолевой кислоты (DHAHLA) проявляет противовоспалительные и способствующие рассасыванию свойства. . [64]

Производные ретинола

Ретинальдегид — производное ретинола ( витамина А ), отвечающее за зрение. Он связывает родопсин , хорошо изученный GPCR , который связывает полностью цис- ретиналь в его неактивном состоянии. При фотоизомеризации фотоном цис -ретиналь превращается в транс-ретиналь, вызывая активацию родопсина , что в конечном итоге приводит к деполяризации нейрона , тем самым обеспечивая зрительное восприятие .

Активаторы ядерных рецепторов

См. основную статью о ядерных рецепторах.

Стероидные гормоны

Этот большой и разнообразный класс стероидов биосинтезируется из изопреноидов и по структуре напоминает холестерин . Стероидные гормоны млекопитающих можно разделить на пять групп по рецепторам, с которыми они связываются: глюкокортикоиды , минералокортикоиды , андрогены , эстрогены и прогестагены .

Ретиноевая кислота

Ретинол ( витамин А ) может метаболизироваться до ретиноевой кислоты , которая активирует ядерные рецепторы, такие как RAR, для контроля дифференцировки и пролиферации многих типов клеток во время развития. [65]

Простагландины

Большая часть передачи сигналов простагландинов происходит через GPCR (см. выше), хотя некоторые простагландины активируют ядерные рецепторы семейства PPAR . ( Дополнительную информацию см. в статье «Эйкозаноидные рецепторы» ).

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Раас-Ротшильд, А.; Панкова-Холмянский И.; Качер, Ю.; Футерман, А.Х. (2004). «Гликосфинголипидозы: за пределами ферментативного дефекта». Гликокондж. Дж . 21 (6): 295–304. doi :10.1023/B:GLYC.0000046272.38480.ef. PMID  15514478. S2CID  19898617.
  2. ^ Сюй, Р.; и другие. (2006). «Щелочная церамидаза Гольджи регулирует пролиферацию и выживаемость клеток, контролируя уровни сфингозина и S1P». ФАСЕБ Дж . 20 (11): 1813–1825. дои : 10.1096/fj.05-5689com . PMID  16940153. S2CID  20973940.
  3. ^ Галадари, С.; и другие. (2006). «Идентификация нового мотива амидазы в нейтральной церамидазе». Биохим. Дж . 393 (Часть 3): 687–695. дои : 10.1042/BJ20050682. ПМЦ 1360721 . ПМИД  16229686. 
  4. ^ Виджесингхе Д.С. и др. (2005). «Субстратная специфичность церамидкиназы человека». Дж. Липид Рес . 46 (12): 2706–2716. doi : 10.1194/jlr.M500313-JLR200 . ПМИД  16170208.
  5. ^ Тафесс, ФГ; Тернес, П.; Холтуис, Дж. К. (2006). «Мультигенное семейство сфингомиелинсинтаз». Ж. Биол. Хим . 281 (40): 29421–29425. дои : 10.1074/jbc.R600021200 . ПМИД  16905542.
  6. ^ Лопес-Монтеро, И.; и другие. (2005). «Быстрое трансбислойное движение церамидов в фосфолипидных везикулах и эритроцитах человека». Ж. Биол. Хим . 280 (27): 25811–25819. дои : 10.1074/jbc.M412052200 . ПМИД  15883154.
  7. ^ Маркезини, Н.; Ханнун, Ю.А. (2004). «Кислые и нейтральные сфингомиелиназы: роль и механизмы регуляции». Биохим. Клеточная Биол . 82 (1): 27–44. дои : 10.1139/o03-091. ПМИД  15052326.
  8. ^ Обейд, Л.М., Линардик, К.М., Каролак, Л.А. и Ханнун, Ю.А. (1993) Запрограммированная гибель клеток, индуцированная церамидом. Наука . 259 , 1769–1771.
  9. ^ Венейбл, Мэн; Ли, JY; Смит, MJ; Белявская, А.; Обейд, Л.М. (1995). «Роль церамидов в клеточном старении». Ж. Биол. Хим . 270 (51): 30701–30708. дои : 10.1074/jbc.270.51.30701 . ПМИД  8530509.
  10. ^ Чалфант, CE; Шульц, З.; Родди, П.; Белявская, А.; Ханнун, Ю.А. (2004). «Структурные требования для активации церамидов серин-треониновых протеинфосфатаз». Дж. Липид Рес . 45 (3): 496–506. doi : 10.1194/jlr.M300347-JLR200 . ПМИД  14657198.
  11. ^ Дбайбо, Г.; и другие. (1995). «Rb как последующая мишень для церамид-зависимого пути остановки роста». Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (5): 1347–1351. дои : 10.1073/pnas.92.5.1347 . ПМК 42516 . ПМИД  7877980. 
  12. ^ Ли, JY; Ханнун, Ю.А.; Обейд, Л.М. (1996). «Церамид инактивирует клеточную протеинкиназу Cα». Ж. Биол. Хим . 271 (22): 13169–13174. дои : 10.1074/jbc.271.22.13169 . ПМИД  8662781.
  13. ^ Чжан Ю.Х. и др. (1997). «Киназный супрессор Ras представляет собой протеинкиназу, активируемую церамидами». Клетка . 89 (1): 63–72. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80183-X . ПМИД  9094715.
  14. ^ Мюллер, Г.; и другие. (1995). «PKCζ представляет собой молекулярный переключатель передачи сигнала TNF-α, бифункционально регулируемый церамидом и арахидоновой кислотой». ЭМБО Дж . 14 (9): 1961–1969. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb07188.x. ПМК 398295 . ПМИД  7744003. 
  15. ^ Бурбон, Северная Каролина; Сандирасегаран, Л.; Кестер, М. (2002). «Ингибирование Akt, индуцированное церамидами, опосредовано протеинкиназой Cζ: последствия для остановки роста». Ж. Биол. Хим . 277 (5): 3286–3292. дои : 10.1074/jbc.M110541200 . ПМИД  11723139.
  16. ^ Генрих, М.; и другие. (2004). «Катепсин D связывает кислую сфингомиелиназу, индуцированную TNF, с Bid-опосредованной активацией каспаз-9 и -3». Гибель клеток отличается . 11 (5): 550–563. дои : 10.1038/sj.cdd.4401382 . ПМИД  14739942.
  17. ^ Ван, Г.; и другие. (2005). «Прямое связывание с церамидом активирует протеинкиназу Cζ перед образованием проапоптотического комплекса с PAR-4 в дифференцирующихся стволовых клетках». Ж. Биол. Хим . 280 (28): 26415–26424. дои : 10.1074/jbc.M501492200 . ПМИД  15901738.
  18. ^ Бозе, Р.; и другие. (1995). «Церамидсинтаза опосредует апоптоз, индуцированный даунорубицином: альтернативный механизм генерации сигналов смерти». Клетка . 82 (3): 405–414. дои : 10.1016/0092-8674(95)90429-8 . ПМИД  7634330.
  19. ^ Перри Д.К. и др. (2000). «Серинпальмитоилтрансфераза регулирует образование церамидов de novo во время апоптоза, индуцированного этопозидом». Ж. Биол. Хим . 275 (12): 9078–9084. дои : 10.1074/jbc.275.12.9078 . ПМИД  10722759.
  20. ^ Кроесен Б.Дж. и др. (2003). «BcR-индуцированный апоптоз включает дифференциальную регуляцию образования C16 и C24-церамидов и сфинголипид-зависимую активацию протеасомы». Ж. Биол. Хим . 278 (17): 14723–14731. дои : 10.1074/jbc.M210756200 . ПМИД  12578840.
  21. ^ Чжоу, HL; Саммерс, СК; Бирнбаум, MJ; Питтман, Р.Н. (1998). «Ингибирование киназы Akt церамидом, проницаемым для клеток, и его влияние на апоптоз, индуцированный церамидами». Ж. Биол. Хим . 273 (26): 16568–16575. дои : 10.1074/jbc.273.26.16568 . ПМИД  9632728.
  22. ^ Унгер, Р.Х. (2003). «Мини-обзор: оружие разрушения мышечной массы тела: роль эктопических липидов в метаболическом синдроме». Эндокринология . 144 (12): 5159–5165. дои : 10.1210/en.2003-0870 . ПМИД  12960011.
  23. ^ Холланд WL и др. (2007). «Ингибирование синтеза церамидов улучшает резистентность к инсулину, вызванную глюкокортикоидами, насыщенными жирами и ожирением». Клеточные метаб . 5 (3): 167–179. дои : 10.1016/j.cmet.2007.01.002 . ПМИД  17339025.
  24. ^ ab Rotolo JA и др. (2005). «Каспаза-зависимая и независимая активация передачи сигналов кислой сфингомиелиназы». Ж. Биол. Хим . 280 (28): 26425–26434. дои : 10.1074/jbc.M414569200 . ПМИД  15849201.
  25. ^ Ханада, К.; и другие. (2003). «Молекулярная техника невезикулярного транспорта церамидов». Природа . 426 (6968): 803–809. Бибкод : 2003Natur.426..803H. дои : 10.1038/nature02188. PMID  14685229. S2CID  4406741.
  26. ^ Фугманн, Т.; и другие. (2007). «Регуляция секреторного транспорта посредством протеинкиназы D-опосредованного фосфорилирования белка-переносчика церамидов». Дж. Клеточная Биол . 178 (1): 15–22. дои : 10.1083/jcb.200612017. ПМК 2064413 . ПМИД  17591919. 
  27. ^ Ханнун, Ю.А.; Обейд, LM (2008). «Принципы передачи сигналов биоактивных липидов: уроки сфинголипидов». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 9 (2): 139–150. дои : 10.1038/nrm2329. PMID  18216770. S2CID  8692993.
  28. ^ Хаит, Северная Каролина; Оскерициан, Калифорния; По, Юго-Западный; Милстиен, С.; Шпигель, С. (2006). «Сфингозинкиназы, сфингозин-1-фосфат, апоптоз и болезни». Биохим. Биофиз. Акта . 1758 (12): 2016–2026 гг. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.08.007. ПМИД  16996023.
  29. ^ Джонсон КР и др. (2003). «Роль человеческой сфингозин-1-фосфатфосфатазы 1 в регуляции внутри- и внеклеточных уровней сфингозин-1-фосфата и жизнеспособности клеток». Ж. Биол. Хим . 278 (36): 34541–34547. дои : 10.1074/jbc.M301741200 . ПМИД  12815058.
  30. ^ Хан В.А. и др. (1991). «Использование d-эритросфингозина в качестве фармакологического ингибитора протеинкиназы C в тромбоцитах человека». Биохим. Дж . 278 (2): 387–392. дои : 10.1042/bj2780387. ПМЦ 1151354 . ПМИД  1898331. 
  31. ^ abcdefgh Ханнун и Обейд (2008)
  32. ^ Хамагучи, А.; и другие. (2003). «Сфингозин-зависимая протеинкиназа, которая специфически фосфорилирует 14-3-3 (SDK1), идентифицирована как киназный домен PKC: предварительное примечание. Биохимические и». Биофиз. Рез. Комм . 307 (3): 589–594. дои : 10.1016/S0006-291X(03)01070-2. ПМИД  12893264.
  33. ^ Смит, скорая помощь; Меррилл, АХ; Обейд, LM; Ханнун, Ю.А. (2000). «Влияние сфингозина и других сфинголипидов на протеинкиназу С». Метаболизм сфинголипидов и передача сигналов в клетках, Часть B. Методы энзимологии. Том. 312. С. 361–373. дои : 10.1016/S0076-6879(00)12921-0. ISBN 9780121822132. ПМИД  11070884.
  34. ^ abcd Проказова, Н.; и другие. (2007). «Липидные вторичные мессенджеры и передача сигналов клетками в сосудистой стенке». Биохимия (Москва) . 72 (8): 797–808. дои : 10.1134/S0006297907080019. PMID  17922637. S2CID  10765956.
  35. ^ Бандхувула, П.; Саба, доктор юридических наук (2007). «Сфингозин-1-фосфатлиаза в иммунитете и раке: заглушить сирену». Тенденции Мол. Мед . 13 (5): 210–217. doi :10.1016/j.molmed.2007.03.005. ПМИД  17416206.
  36. ^ Ся, П.; и другие. (1998). «Фактор некроза опухоли-α индуцирует экспрессию молекул адгезии через путь сфингозинкиназы». Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (24): 14196–14201. Бибкод : 1998PNAS...9514196X. дои : 10.1073/pnas.95.24.14196 . ПМК 24350 . ПМИД  9826677. 
  37. ^ аб Петтус Б.Дж. и др. (2003). «Путь сфингозинкиназа 1/сфингозин-1-фосфат опосредует индукцию ЦОГ-2 и продукцию PGE2 в ответ на TNF-α». ФАСЕБ Дж . 17 (11): 1411–1421. дои : 10.1096/fj.02-1038com . PMID  12890694. S2CID  8966010.
  38. ^ Хла, Т.; Ли, MJ; Анселлин, Н.; Пайк, Дж. Х.; Клюк, MJ (2001). «Лизофосфолипиды - открытия рецепторов». Наука . 294 (5548): 1875–1878. Бибкод : 2001Sci...294.1875H. дои : 10.1126/science.1065323. PMID  11729304. S2CID  46727063.
  39. ^ Таха, Т.А.; Аргрейвс, КМ; Обейд, Л.М. (2004). «Рецепторы сфингозин-1-фосфата: специфичность рецептора против функциональной избыточности». Биохим. Биофиз. Акта . 1682 (1–3): 48–55. дои : 10.1016/j.bbalip.2004.01.006. ПМИД  15158755.
  40. ^ Митра, П.; и другие. (2006). «Роль ABCC1 в экспорте сфингозин-1-фосфата из тучных клеток». Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (44): 16394–16399. Бибкод : 2006PNAS..10316394M. дои : 10.1073/pnas.0603734103 . ПМЦ 1637593 . ПМИД  17050692. 
  41. ^ Бужауд LC и др. (2001). «Трансмембранный регулятор муковисцидоза регулирует поглощение фосфатов сфингоидных оснований и лизофосфатидной кислоты: модуляция клеточной активности сфингозин-1-фосфата». Ж. Биол. Хим . 276 (38): 35258–35264. дои : 10.1074/jbc.M105442200 . ПМИД  11443135.
  42. ^ Окадзима, Ф. (2002). «Липопротеины плазмы ведут себя как переносчики внеклеточного сфингозин-1-фосфата: это атерогенный медиатор или антиатерогенный медиатор?». Биохим. Биофиз. Акта . 1582 (1–3): 132–137. дои : 10.1016/s1388-1981(02)00147-6. ПМИД  12069820.
  43. ^ Питерс, СЛ; Алевейнсе, А.Е. (2007). «Передача сигналов сфингозин-1-фосфата в сердечно-сосудистой системе». Современное мнение в фармакологии . 7 (2): 186–192. doi :10.1016/j.coph.2006.09.008. ПМИД  17280869.
  44. ^ Гонсетт, RE (2004). «Новые иммунодепрессанты с потенциальным воздействием на рассеянный склероз». Дж. Нейрол. Наука . 223 (1): 87–93. дои : 10.1016/j.jns.2004.04.025. PMID  15261567. S2CID  22184217.
  45. ^ Хакомори, С (2000). «Путешествие по гликосфинголипидному пути». Гликокондж. Дж . 17 (9/7): 627–647. дои : 10.1023/А:1011086929064 . PMID  11421354. S2CID  8617384.
  46. ^ Итикава, С.; Хирабаяши, Ю. (1998). «Глюкозилцерамидсинтаза и синтез гликосфинголипидов». Тенденции клеточной биологии . 8 (5): 198–202. дои : 10.1016/s0962-8924(98)01249-5. ПМИД  9695839.
  47. ^ Д'Анджело, Г.; и другие. (2007). «Синтез гликосфинголипидов требует переноса FAPP2 глюкозилцерамида». Природа . 449 (7158): 62–67. Бибкод : 2007Natur.449...62D. дои : 10.1038/nature06097. PMID  17687330. S2CID  4387982.
  48. ^ Радин, Н.С., Шайман, Дж.А. и Инокучи, Дж.-И. Метаболические эффекты ингибирования синтеза глюкозилцерамидов ПДМП и другими веществами. Адв. Липид Рес. 26 , 183–211
  49. ^ Гуаз-Андерссон, В.; Кэбот, MC (2006). «Гликосфинголипиды и лекарственная устойчивость». Биохим. Биофиз. Акта . 1758 (12): 2096–2103. дои : 10.1016/j.bbamem.2006.08.012 . ПМИД  17010304.
  50. ^ Лави, Ю.; и другие. (1996). «Накопление глюкозилцерамидов в раковых клетках с множественной лекарственной устойчивостью». Ж. Биол. Хим . 271 (32): 19530–19536. дои : 10.1074/jbc.271.32.19530 . ПМИД  8702646.
  51. ^ Шварц, А.; Футерман, А. (1997). «Различные роли церамида и глюкозилцерамида на разных стадиях роста нейронов». Дж. Нейроски . 17 (9): 2929–2938. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-09-02929.1997 . ПМК 6573634 . ПМИД  9096129. 
  52. ^ Аэртс, Дж.; и другие. (2007). «Фармакологическое ингибирование глюкозилцерамидсинтазы повышает чувствительность к инсулину». Диабет . 56 (5): 1341–1349. дои : 10.2337/db06-1619. ПМК 4298701 . ПМИД  17287460. 
  53. ^ Петтус Б.Дж. и др. (2004). «Церамид-1-фосфат является прямым активатором цитозольной фосфолипазы А2». Ж. Биол. Хим . 279 (12): 11320–11326. дои : 10.1074/jbc.M309262200 . ПМИД  14676210.
  54. ^ Гомес-Муньос, А.; и другие. (2004). «Церамид-1-фосфат блокирует апоптоз за счет ингибирования кислой сфингомиелиназы в макрофагах». Дж. Липид Рес . 45 (1): 99–105. doi : 10.1194/jlr.M300158-JLR200 . ПМИД  14523050.
  55. ^ Торнквист, К. (февраль 2003 г.). «Церамид-1-фосфат увеличивает внутриклеточную концентрацию свободного кальция в клетках щитовидной железы FRTL-5: доказательства эффекта, опосредованного инозитол-1,4,5-трифосфатом и внутриклеточным сфингозин-1-фосфатом». Биохим. Дж . 370 (Часть 1): 111–119. дои : 10.1042/BJ20020970. ПМЦ 1223145 . ПМИД  12416995. 
  56. ^ Шейман, Дж.; и другие. (2005). «Церамид-1-фосфат, медиатор фагоцитоза». Ж. Биол. Хим . 280 (28): 26612–26621. дои : 10.1074/jbc.M501359200 . ПМИД  15899891.
  57. ^ Гомес-Муньос, А.; и другие. (2005). «Церамид-1-фосфат способствует выживанию клеток посредством активации пути фосфатидилинозитол-3-киназы/протеинкиназы B». Письма ФЭБС . 579 (17): 3744–3750. дои : 10.1016/j.febslet.2005.05.067 . PMID  15978590. S2CID  33693599.
  58. ^ Хансен, С. (2011). «Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямителя K+ канала Kir2.2». Природа . 477 (7365): 495–498. Бибкод : 2011Natur.477..495H. дои : 10.1038/nature10370. ПМК 3324908 . ПМИД  21874019. 
  59. ^ Хансен, SB (май 2015 г.). «Липидный агонизм: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (5): 620–8. дои : 10.1016/j.bbalip.2015.01.011. ПМК 4540326 . ПМИД  25633344. 
  60. ^ Ирвин, Р. (1992). «Инозитоловые липиды в передаче сигналов в клетках». Современное мнение в области клеточной биологии . 4 (2): 212–9. дои : 10.1016/0955-0674(92)90035-Б. ПМИД  1318060.
  61. ^ Нишизука, Ю. (1995). «Протеинкиназа C и передача сигналов липидов для устойчивых клеточных ответов». ФАСЕБ Дж . 9 (7): 484–496. дои : 10.1096/fasebj.9.7.7737456 . PMID  7737456. S2CID  31065063.
  62. ^ Маготти, П; Бауэр, Я; Игараси, М; Бабаголи, М; Маротта, Р; Пиомелли, Д; Гарау, Г. (2014). «Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регуляция биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами». Состав . 24 (3): 598–604. doi :10.1016/j.str.2014.12.018. ПМЦ 4351732 . ПМИД  25684574. 
  63. ^ Давно, ММ; Сайед, я; Мораес-Виейра, премьер-министр; Чжан, Т; Герман, Массачусетс; Хоман, Э.А.; Патель, RT; Ли, Дж; Чен, С; Перони, О.Д.; Дханешвар, AS; Хаммарштедт, А; Смит, Ю; Макгроу, TE; Сагателян А; Кан, BB (октябрь 2014 г.). «Открытие класса эндогенных липидов млекопитающих с антидиабетическим и противовоспалительным действием». Клетка . 159 (2): 318–32. дои : 10.1016/j.cell.2014.09.035. ПМК 4260972 . ПМИД  25303528. 
  64. ^ Куда, О; Брезинова М; Ромбалдова, М; Славикова Б; Поста, М; Бейер, П; Яновска, П; Велеба, Дж; Копецкий, младший; Кудова Е; Пеликанова Т; Копецкий, Дж (2016). «Эфиры жирных кислот, производные докозагексаеновой кислоты, и гидроксижирных кислот (FAHFA) с противовоспалительными свойствами». Диабет . 65 (9): 2580–2590. дои : 10.2337/db16-0385 . ПМИД  27313314.
  65. ^ Дустер, Дж. (сентябрь 2008 г.). «Синтез ретиноевой кислоты и передача сигналов во время раннего органогенеза». Клетка . 134 (6): 921–31. дои : 10.1016/j.cell.2008.09.002. ПМК 2632951 . ПМИД  18805086.