stringtranslate.com

Болезнь Ниманна-Пика

Болезнь Ниманна-Пика ( НП ), также известная как дефицит кислой сфингомиелиназы , представляет собой группу редких генетических заболеваний различной степени тяжести. Это наследственные нарушения обмена веществ , при которых сфингомиелин накапливается в лизосомах клеток многих органов. НП типов A, A/B и B вызваны мутациями в гене SMPD1 , что приводит к дефициту кислой сфингомиелиназы (ASM). НП типа C в настоящее время считается отдельным заболеванием, поскольку SMPD1 не участвует, и дефицит ASM отсутствует.

Эти расстройства связаны с дисфункциональным метаболизмом сфинголипидов , которые являются жирами, обнаруженными в клеточных мембранах. Их можно рассматривать как разновидность сфинголипидоза , который входит в более крупное семейство лизосомных болезней накопления . [2]

Признаки и симптомы

Симптомы связаны с органами, в которых накапливается сфингомиелин. Увеличение печени и селезенки ( гепатоспленомегалия ) может вызвать снижение аппетита, вздутие живота и боль. Увеличение селезенки ( спленомегалия ) может также вызвать низкий уровень тромбоцитов в крови ( тромбоцитопения ). [ необходима цитата ]

Накопление сфингомиелина в центральной нервной системе (включая мозжечок ) приводит к неустойчивой походке ( атаксии ), невнятной речи ( дизартрии ) и затрудненному глотанию ( дисфагии ). Дисфункция базальных ганглиев вызывает ненормальное положение конечностей, туловища и лица ( дистонии ). Заболевание верхней части ствола мозга приводит к нарушению произвольных быстрых движений глаз (надъядерный паралич взора). Более распространенное заболевание, вовлекающее кору головного мозга и подкорковые структуры, вызывает постепенную потерю интеллектуальных способностей, вызывая слабоумие и судороги . [ необходима ссылка ]

Кости также могут быть затронуты, при этом заболевание вызывает увеличение полостей костного мозга , истончение кортикальной кости или деформацию бедренной кости, называемую coxa vara . При этом состоянии также возникают расстройства, связанные со сном, такие как инверсия сна , сонливость в течение дня и бодрствование ночью. Также наблюдается геластичная катаплексия , внезапная потеря мышечного тонуса, когда больной пациент смеется. [ необходима цитата ]

Причины

Болезнь Ниманна-Пика имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Мутации в гене SMPD1 вызывают болезнь Ниманна-Пика типов A и B. Они вызывают дефицит активности лизосомального фермента кислой сфингомиелиназы , которая расщепляет липид сфингомиелин . [3]

Мутации в генах NPC1 или NPC2 вызывают болезнь Ниманна-Пика типа C (NPC), которая поражает белок, используемый для транспортировки липидов. [3]

Первоначально тип D был отделен от типа C, чтобы выделить группу пациентов с идентичными расстройствами, которые имели общее новошотландское происхождение. Известно, что пациенты этой группы имеют специфическую мутацию в гене NPC1 , поэтому NPC используется для обеих групп. До того, как были описаны молекулярные дефекты, в начале 1980-х годов были предложены термины «тип Ниманна–Пика I» и «тип Ниманна–Пика II» для разделения форм заболевания с высоким и низким содержанием сфингомиелина. [ необходима цитата ]

Болезнь Ниманна-Пика наследуется по аутосомно-рецессивному типу, [4] [5] , что означает, что обе копии или оба аллеля гена должны быть дефектными, чтобы вызвать заболевание. «Дефектные» означает, что они изменены таким образом, что их функция нарушается. Чаще всего родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями: у них есть одна копия измененного гена, но они не затронуты, потому что другая копия производит фермент. Если оба родителя являются носителями, каждая беременность имеет 25% вероятность рождения больного ребенка. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям, которые могут быть носителями заболевания. [ необходима цитата ]

Патофизиология

Клетка Нимана-Пика в селезенке

Болезни Ниманна-Пика представляют собой подгруппу нарушений накопления липидов, называемых сфинголипидозами , при которых вредные количества жировых веществ, или липидов , накапливаются в селезенке , печени , легких , костном мозге и головном мозге . [ необходима ссылка ]

В классическом инфантильном варианте типа А миссенс-мутация вызывает полную недостаточность сфингомиелиназы . Сфингомиелин является компонентом клеточной мембраны, включая органеллярную мембрану, поэтому дефицит фермента блокирует деградацию липидов, что приводит к накоплению сфингомиелина в лизосомах в линии фагоцитов макрофагов-моноцитов. Пораженные клетки увеличиваются, иногда до 90 мкм в диаметре, вторично по отношению к расширению лизосом сфингомиелином и холестерином. Гистология показывает нагруженные липидами макрофаги в костном мозге и «голубые гистиоциты» при патологии. Создаются многочисленные мелкие вакуоли относительно однородного размера, что придает цитоплазме пенистый вид. [ необходима цитата ]

Диагноз

Для типов A и B уровни сфингомилиназы можно измерить в образце крови. Для диагностики типа C образец кожи может помочь определить, затронут ли транспортер с помощью филиппинского теста, который обнаруживает накопление неэстерифицированного холестерина с помощью флуоресцентного окрашивания. [6] [7]

Классификация

Четыре типа болезни Ниманна-Пика делятся на категории. Пациенты с дефицитом ASM классифицируются на типы A и B. У пациентов с типом A наблюдается гепатоспленомегалия в младенчестве и глубокое поражение центральной нервной системы, и они не могут прожить дольше двух лет. У пациентов с типом B также наблюдается гепатоспленомегалия и патологические изменения легких, но обычно без поражения центральной нервной системы. У некоторых могут развиться серьезные опасные для жизни осложнения, включая печеночную недостаточность, кровотечение, зависимость от кислорода, легочные инфекции и разрыв селезенки. У некоторых развивается ишемическая болезнь сердца или клапанная болезнь сердца. В продольном исследовании естественной истории болезни почти 20% пациентов умерли. У тех, кто классифицирован как тип C, может быть легкая гепатоспленомегалия, но их центральная нервная система сильно поражена. [8]

  • Болезнь Ниманна-Пика, тип А: классическая инфантильная
  • Болезнь Ниманна-Пика тип B: висцеральная

Болезнь Ниманна-Пика типа D (или форма Новой Шотландии) в настоящее время считается тем же заболеванием, что и болезнь Ниманна-Пика типа C. [10] Две плохо изученные формы болезни Ниманна-Пика также были описаны как типы E и F. [11]

Уход

У взрослых с типом B врачи пытаются поддерживать уровень холестерина на нормальном уровне. Если селезенка увеличена, а уровень тромбоцитов низкий, острые эпизоды кровотечения могут потребовать переливания продуктов крови. Если у них есть симптомы интерстициального заболевания легких, им может потребоваться кислород. [12]

Возможные методы лечения включают ферментную заместительную терапию и генную терапию . Для типа B была предпринята попытка пересадки костного мозга. [8]

В январе 2009 года миглустат (Zavesca) был одобрен в Европейском союзе для лечения прогрессирующих неврологических проявлений у людей с болезнью Ниманна-Пика типа C. [13] [14] Лекарство доступно для людей в Соединенных Штатах на экспериментальной основе. В марте 2010 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) запросило у Actelion дополнительную доклиническую и клиническую информацию относительно миглустата, прежде чем принять окончательное решение об одобрении его в Соединенных Штатах для болезни Ниманна-Пика типа C. [15]

Олипудаза альфа (Xenpozyme) была одобрена для медицинского применения в Японии в марте 2022 года. [16]

Аримокломол (Miplyffa) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в сентябре 2024 года. [17] Это первый препарат, одобренный FDA для лечения болезни Ниманна-Пика типа C. [17]

Левацетиллейцин (Aqneursa) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в сентябре 2024 года. [18] Левацетиллейцин является вторым препаратом, одобренным FDA для лечения болезни Ниманна-Пика типа C. [18]

Прогноз

Высоковариабельная инфантильная нейровисцеральная болезнь Ниманна-Пика (тип А ASMD) обычно приводит к летальному исходу до 3 лет. При типе B тяжесть заболевания сильно варьируется, и многие пациенты доживают до зрелого возраста и могут достичь нормальной продолжительности жизни. Диагнозы ставятся на 7-м десятилетии жизни. [19] [20] [21]

Тип C — это совершенно другое заболевание, прогноз которого также весьма изменчив. [ необходима цитата ]

Заболеваемость

Заболеваемость среди евреев-ашкенази составляет около одного случая на 40 000 для типа А болезни Ниманна-Пика. [3] Заболеваемость как типа А, так и типа В болезни Ниманна-Пика во всех других популяциях оценивается в один случай на 250 000. [ 3] Заболеваемость типом С болезни Ниманна-Пика оценивается в один случай на 150 000. [3]

История

Альберт Ниманн опубликовал первое описание того, что сейчас известно как болезнь Ниманна–Пика, тип А, в 1914 году . Людвиг Пик описал патологию заболевания в серии статей в 1930-х годах. [22] [23] [24]

В 1961 году была введена классификация болезни Ниманна–Пика на типы A, B и C, а также содержался тип D, [25] [26] названный «новошотландским типом». Генетические исследования показали, что тип D вызывается тем же геном, что и тип C1, и обозначение типа D больше не используется. [3] У композитора Мориса Равеля была диагностирована болезнь Пикса после его смерти в 1937 году.

Исследовать

Продолжаются исследования с целью лучшего понимания заболевания и методов его лечения, однако в настоящее время лекарства не существует. [27]

Патология

Потеря миелина в центральной нервной системе считается основным патогенным фактором. В исследованиях используются животные модели, несущие основную мутацию для болезни Ниманна-Пика, например, мутацию в гене NPC1, как это наблюдается при болезни Ниманна-Пика типа C. В этой модели было показано, что экспрессия фактора регуляции гена миелина (MRF) значительно снижена. [28] MRF является фактором транскрипции , имеющим решающее значение для развития и поддержания миелиновых оболочек . [29] Таким образом, нарушение созревания олигодендроцитов и процесса миелинизации может быть основным механизмом неврологических дефицитов. [28]

Любопытно, что в 2011 году было показано, что клетки фибробластов, полученные от пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C1, устойчивы к вирусу Эбола из-за мутаций в белке NPC1, который необходим для выхода вируса из везикулярного компартмента. [30]

Другие исследования обнаружили малые молекулы, которые ингибируют рецептор и могут быть потенциальной терапевтической стратегией. [31]

Исследуемые методы лечения

Экспериментальное использование аримокломола

В 2014 году Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило аримокломолу статус орфанного препарата для лечения болезни Ниманна-Пика типа C. [32] За этим последовало в 2015 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . [33] Дозирование в плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы II/III для изучения лечения болезни Ниманна-Пика типа C (для пациентов с типом C1 и C2) с использованием аримокломола началось в 2016 году. [34]

Экспериментальное использование 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина

Исследователи из Университета Аризоны впервые предложили использовать 2-гидроксипропил-β-циклодекстрины для лечения болезни Ниманна-Пика типа C1 в 2001 году. [35] Исследователи отметили, что HPBCD с различными уровнями замещения 2-гидроксипропила оказали влияние на задержку неврологических симптомов и снижение накопления холестерина в печени в модели мышей Ниманна-Пика. Позже исследователи из Юго-западного медицинского центра Техасского университета обнаружили, что когда мышам с болезнью Ниманна-Пика типа C вводили 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPbCD) в возрасте семи дней, у них наблюдалось заметное улучшение функции печени, гораздо меньшая нейродегенерация, и в конечном итоге они жили дольше, чем мыши, не получавшие этого лечения. Эти результаты свидетельствуют о том, что HPbCD остро устраняет дефект накопления, наблюдаемый при NPC. [36]

В апреле 2011 года Национальные институты здравоохранения США в сотрудничестве с Программой терапии редких и забытых заболеваний [37] объявили, что они разрабатывают клиническое исследование с использованием HPbCD для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C1. Клиническое исследование, проведенное Vtesse, LLC, началось в январе 2013 года и было завершено в марте 2017 года. [38]

26 апреля 2013 года Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило Международному альянсу по болезни Ниманна–Пика (Великобритания) статус орфанного препарата для HPbCD, предназначенного для лечения болезни Ниманна–Пика типа C. [39]

генная терапия

Генная терапия используется в клинической практике для лечения генетических заболеваний, включая гемофилию и спинальную мышечную атрофию . Она применялась доклинически на мышиной модели болезни Ниманна-Пика типа C с использованием вирусного вектора , полученного из аденоассоциированного вируса , и, как было показано, продлевает продолжительность жизни после инъекции в боковые желудочки неонатального мозга. [40] В отдельном исследовании, подтверждающем концепцию, аналогичный вектор, но с модифицированным капсидом , вводили внутривенно мышам болезни Ниманна-Пика типа C в возрасте около четырех недель; это привело к увеличению продолжительности жизни и улучшению набора веса. [41] Генная терапия также применялась доклинически на мышиной модели болезни Ниманна-Пика типа A. Инъекция в большую цистерну в возрасте семи недель предотвратила нарушение моторики и памяти, а также гибель нейронных клеток. [42]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Niemann–Pick" . Оксфордский словарь английского языка (Электронная правка). Oxford University Press . (Требуется подписка или членство в участвующем учреждении.)
  2. ^ Джеймс, Уильям Д., Бергер, Тимоти Г. и др. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. стр. 536. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  3. ^ abcdefg "Болезнь Нейманна-Пика". Genetics Home Reference . NIH. Январь 2008. Получено 2 октября 2012 .
  4. ^ "Болезнь Ниманна-Пика". Genetics Home Reference .
  5. ^ "Болезнь Нимана-Пика - Симптомы и причины". Клиника Майо .
  6. ^ "Ниманн-Пик - Диагностика и лечение - Клиника Майо". Клиника Майо .
  7. ^ Vanier MT, Latour P (2015). «Лабораторная диагностика болезни Ниманна–Пика типа C: тест на окрашивание филиппином». Лизосомы и лизосомные заболевания. Методы в клеточной биологии. Т. 126. С. 357–75. doi :10.1016/bs.mcb.2014.10.028. ISBN 9780128000793. PMID  25665455.
  8. ^ ab Schuchman EH, Wasserstein MP (2015). «Типы a и B болезни Ниманна-Пика». Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism . 29 (2): 237–247. doi :10.1016/j.beem.2014.10.002. PMC 5347465. PMID  25987176 . 
  9. ^ Дефицит сфингомиелиназы в eMedicine
  10. ^ "Болезнь Ниманна-Пика, тип C". Национальная организация по редким заболеваниям .
  11. ^ "БОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА, ТИП B". OMIM . 9 апреля 2019 г. 607616.
  12. ^ Дефицит сфингомиелиназы~лечение в eMedicine
  13. ^ "Zavesca EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 18 октября 2000 г. Получено 25 сентября 2024 г.
  14. ^ "Информация о продукте Миглустат". Единый реестр лекарственных средств . 21 ноября 2002 г. Получено 25 сентября 2024 г.
  15. ^ "Actelion получает полное ответное письмо FDA на препарат Zavesca (миглустат) для лечения болезни Ниманна-Пика типа C". Drugs.com (пресс-релиз). 9 марта 2010 г.
  16. ^ «Ксенпозим (олипудаза альфа) одобрен в Японии, первая и единственная одобренная терапия, показанная для лечения дефицита кислой сфингомиелиназы» (пресс-релиз). Санофи. 28 марта 2022 г. Архивировано из оригинала 21 мая 2022 г. Получено 20 мая 2022 г.
  17. ^ ab "FDA одобряет первое лечение болезни Ниманна-Пика, тип C". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 20 сентября 2024 г. Получено 20 сентября 2024 г.
  18. ^ ab "FDA одобряет новый препарат для лечения болезни Ниманна-Пика, тип C". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (пресс-релиз). 24 сентября 2024 г. Получено 25 сентября 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  19. ^ Uz E, Cipil H, Turgut FH, Kaya A, Kargili A, Bavbek N и др. (ноябрь 2008 г.). «Болезнь Ниманна-Пика типа B, проявляющаяся гепатоспленомегалией и тромбоцитопенией». South Med J . 101 (11): 1188. doi :10.1097/SMJ.0b013e3181836b4c. PMID  19088546.
  20. ^ Макговерн М.М., Липпа Н., Багиелла Э., Шухман Э.Х., Десник Р.Дж., Член парламента Вассерштейна (август 2013 г.). «Заболеваемость и смертность при болезни Нимана-Пика типа B». Генет Мед . 15 (8): 618–623. дои : 10.1038/gim.2013.4. ПМИД  23412609.
  21. ^ Cassiman D, Packman S, Bembi B, Turkia HB, Al-Sayed M, Schiff M и др. (Июль 2016 г.). «Причина смерти у пациентов с хроническим висцеральным и хроническим нейровисцеральным дефицитом кислой сфингомиелиназы (болезнь Ниманна-Пика типа B и варианта B): обзор литературы и отчет о новых случаях». Mol Genet Metab . 118 (3): 206–213. doi : 10.1016/j.ymgme.2016.05.001 . PMID  27198631.
  22. ^ synd/1029 в Кто это назвал?
  23. ^ Ниманн А (1914). «Ein unbekanntes Krankheitsbild» [Картина неизвестной болезни]. Jahrbuch für Kinderheilkunde . Neue Folge (на немецком языке). 79 : 1–10.
  24. ^ Пик L (1926). «Der Morbus Gaucher und die ihm ähnlichen Krankheiten (die Lipoidzellige Splenohepatomegalie Typus Niemann und die диабетисче Lipoidzellenhypoplasie der Milz)» [болезнь Гоше и подобные заболевания (липоидно-клеточная спленогепатомегалия типа Нимана и гипоплазия диабетических липоидных клеток селезенки)]. Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde (на немецком языке). 29 : 519–627.
  25. ^ Crocker AC (1961). «Церебральный дефект при болезни Тея-Сакса и болезни Ниманна-Пика». Журнал нейрохимии . 7 : 69–80. doi :10.1111/j.1471-4159.1961.tb13499.x. PMID  13696518. S2CID  22103848.
  26. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Болезнь Ниманна-Пика, тип C1; NPC1 - 257220
  27. ^ Patterson M (1993), Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE (ред.), «Болезнь Ниманна-Пика типа C», GeneReviews® , Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID  20301473 , получено 30 июля 2023 г.
  28. ^ ab Yan X, Lukas J, Witt M, Wree A, Hübner R, Frech M и др. (2011). «Снижение экспрессии регуляторного фактора гена миелина у мышей типа C 1 Ниманна-Пика». Метаболические заболевания мозга . 26 (4): 299–306. doi :10.1007/s11011-011-9263-9. PMID  21938520. S2CID  26878522.
  29. ^ Koenning M, Jackson S, Hay CM, Faux C, Kilpatrick TJ, Willingham M и др. (2012). «Фактор регуляции гена миелина необходим для поддержания идентичности миелина и зрелых олигодендроцитов в ЦНС взрослых». Journal of Neuroscience . 32 (36): 12528–12542. doi :10.1523/JNEUROSCI.1069-12.2012. PMC 3752083 . PMID  22956843. 
  30. ^ Carette JE, Raaben M, Wong AC, Herbert AS, Obernosterer G, Mulherkar N и др. (2011). «Для проникновения вируса Эбола требуется транспортер холестерина Ниманна–Пика C1». Nature . 477 (7364): 340–343. Bibcode :2011Natur.477..340C. doi :10.1038/nature10348. PMC 3175325 . PMID  21866103. 
  31. ^ Côté M, Misasi J, Ren T, Bruchez A, Lee K, Filone CM и др. (2011). «Ингибиторы малых молекул показывают, что белок Ниманна–Пика C1 необходим для заражения вирусом Эбола». Nature . 477 (7364): 344–348. Bibcode :2011Natur.477..344C. doi :10.1038/nature10380. PMC 3230319 . PMID  21866101. 
  32. ^ "Европейское агентство по лекарственным средствам - - EU/3/14/1376". www.ema.europa.eu . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 28 июля 2017 г. Получено 21 октября 2016 г.
  33. ^ «Поиск обозначений и утверждений орфанных препаратов». www.accessdata.fda.gov .
  34. ^ "Проспективное исследование аримокломола у пациентов с диагнозом болезнь Ниманна-Пика типа C - Полный текстовый просмотр - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . 14 апреля 2021 г.
  35. ^ Camargo F, Erickson RP, Garver WS, Hossain G, Carbone PN, Heidenreich RA и др. (2001). «Циклодекстрины в лечении мышиной модели болезни Ниманна-Пика C». Life Sciences . 70 (2): 131–142. doi :10.1016/S0024-3205(01)01384-4. PMID  11787939.
  36. ^ Liu B, Turley SD, Burns DK, Miller AM, Repa JJ, Dietschy JM (2009). «Устранение дефектного лизосомального транспорта при заболевании NPC улучшает дисфункцию печени и нейродегенерацию у мышей npc1-/-». Труды Национальной академии наук . 106 (7): 2377–2382. doi : 10.1073/pnas.0810895106 . PMC 2650164. PMID  19171898 . 
  37. ^ "Программа терапии редких и забытых заболеваний". Национальные институты здравоохранения США. Ноябрь 2017 г. Архивировано из оригинала 9 апреля 2013 г. Получено 20 декабря 2011 г.
  38. ^ "Гидроксипропил бета-циклодекстрин при болезни Ниманна-Пика типа C1". ClinicalTrials.gov . NIH. 19 июля 2021 г. Получено 10 января 2022 г.
  39. ^ "EU/3/13/1124 | Европейское агентство по лекарственным средствам". Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Получено 16 апреля 2021 г.
  40. ^ Hughes MP, Smith DA, Morris L, Fletcher C, Colaco A, Huebecker M и др. (1 сентября 2018 г.). «Интрацеребровентрикулярная генная терапия AAV9 улучшает продолжительность жизни, локомоторную функцию и патологию в мышиной модели болезни Ниманна–Пика типа C1». Human Molecular Genetics . 27 (17): 3079–3098. doi :10.1093/hmg/ddy212. ISSN  0964-6906. PMC 6097154 . PMID  29878115. 
  41. ^ Дэвидсон CD, Гибсон AL, Гу T, Бакстер LL, Деверман BE, Бидл K и др. (1 октября 2021 г.). «Улучшенная системная генная терапия AAV с помощью нейротрофического капсида у мышей с болезнью Ниманна–Пика типа C1». Life Science Alliance . 4 (10): e202101040. doi : 10.26508/lsa.202101040 . ISSN  2575-1077. PMC 8380657 . PMID  34407999. 
  42. ^ Самаранч Л., Перес-Каньямас А., Сото-Уэлин Б., Судхакар В., Хурадо-Архона Дж., Хадачек П. и др. (21 августа 2019 г.). «Генная терапия на основе аденоассоциированного вирусного вектора серотипа 9 для болезни Ниманна-Пика типа А». Science Translational Medicine . 11 (506): eaat3738. doi :10.1126/scitranslmed.aat3738. ISSN  1946-6234. PMC 7285630 . PMID  31434754. 
Атрибуция

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме « Болезнь Ниманна–Пика» .