stringtranslate.com

Янтарная кислота

Янтарная кислота ( / s ə k ˈ s ɪ n ɪ k / ) является дикарбоновой кислотой с химической формулой (CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 . [5] В живых организмах янтарная кислота принимает форму аниона , сукцината , который играет множественную биологическую роль в качестве метаболического промежуточного продукта , преобразуемого в фумарат ферментом сукцинатдегидрогеназой в комплексе 2 цепи переноса электронов , который участвует в создании АТФ , и в качестве сигнальной молекулы, отражающей состояние клеточного метаболизма. [6]

Сукцинат образуется в митохондриях через цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) . Сукцинат может выходить из митохондриального матрикса и функционировать в цитоплазме, а также во внеклеточном пространстве, изменяя паттерны экспрессии генов, модулируя эпигенетический ландшафт или демонстрируя гормоноподобную сигнализацию. [6] Таким образом, сукцинат связывает клеточный метаболизм , особенно образование АТФ, с регуляцией клеточной функции.

Нарушение регуляции синтеза сукцината и, следовательно, синтеза АТФ происходит при некоторых генетических митохондриальных заболеваниях, таких как синдром Лея и синдром Меласа , а деградация может привести к патологическим состояниям, таким как злокачественная трансформация, воспаление и повреждение тканей. [6] [7] [8]

Янтарная кислота продается как пищевая добавка E363 . Название происходит от латинского succinum , что означает янтарь .

Физические свойства

Янтарная кислота — белое, без запаха, твёрдое вещество с очень кислым вкусом. [5] В водном растворе янтарная кислота легко ионизируется с образованием своего сопряжённого основания, сукцината ( / ˈ s ʌ k s ɪ n eɪ t / ). Как дипротонная кислота , янтарная кислота подвергается двум последовательным реакциям депротонирования:

(CH 2 ) 2 (CO 2 H) 2 → (CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) - + H +
(CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) − → (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 2− + H +

pK a этих процессов составляет 4,3 и 5,6 соответственно. Оба аниона бесцветны и могут быть выделены в виде солей, например, Na(CH 2 ) 2 (CO 2 H)(CO 2 ) и Na 2 (CH 2 ) 2 (CO 2 ) 2 . В живых организмах в первую очередь обнаруживается сукцинат, а не янтарная кислота. [5]

Как радикальная группа она называется сукцинильной ( / ˈ s ʌ k s ɪ n əl / ) группой. [9]

Как и большинство простых моно- и дикарбоновых кислот, он не вреден, но может вызывать раздражение кожи и глаз. [5]

Коммерческое производство

Исторически янтарная кислота была получена из янтаря путем перегонки и, таким образом, была известна как дух янтаря ( лат . spiritus succini [10] ). Обычные промышленные пути включают гидрирование малеиновой кислоты , окисление 1,4-бутандиола и карбонилирование этиленгликоля . Сукцинат также производится из бутана с помощью малеинового ангидрида . [ 11] Мировое производство оценивается в 16 000–30 000 тонн в год с годовым темпом роста 10%. [12]

Генетически модифицированные Escherichia coli и Saccharomyces cerevisiae предлагаются для коммерческого производства путем ферментации глюкозы . [13] [14]

Химические реакции

Янтарная кислота может быть дегидрирована до фумаровой кислоты или преобразована в диэфиры, такие как диэтилсукцинат (CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 ) 2 . Этот диэтиловый эфир является субстратом в конденсации Штоббе . Дегидратация янтарной кислоты дает янтарный ангидрид . [15] Сукцинат может быть использован для получения 1,4-бутандиола, малеинового ангидрида, сукцинимида, 2-пирролидинона и тетрагидрофурана . [13]

Приложения

В 2004 году сукцинат был включен Министерством энергетики США в список 12 лучших химических веществ из биомассы. [16]

Прекурсор полимеров, смол и растворителей

Янтарная кислота является предшественником некоторых полиэфиров и компонентом некоторых алкидных смол . [11] 1,4-Бутандиол (БДО) можно синтезировать с использованием янтарной кислоты в качестве предшественника. [17] Автомобильная и электронная промышленность в значительной степени зависят от БДО для производства разъемов, изоляторов, колпаков колес, ручек переключения передач и армирующих балок. [18] Янтарная кислота также служит основой некоторых биоразлагаемых полимеров, которые представляют интерес для применения в тканевой инженерии. [19]

Ацилирование янтарной кислотой называется сукцинированием . Избыточное сукцинирование происходит, когда к субстрату присоединяется более одного сукцината. [ необходима цитата ]

Пищевые продукты и диетические добавки

Как пищевая добавка и диетическая добавка , янтарная кислота, как правило, признана безопасной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США . [20] Янтарная кислота используется в основном как регулятор кислотности [21] в пищевой промышленности и производстве напитков. Она также доступна в качестве ароматизатора, придавая несколько кислый и вяжущий компонент вкусу умами. [13] Как вспомогательное вещество в фармацевтических продуктах, она также используется для контроля кислотности [22] или в качестве противоиона. [13] Лекарственные препараты, содержащие сукцинат, включают метопролола сукцинат , суматриптана сукцинат , доксиламина сукцинат или солифенацина сукцинат . [ необходима ссылка ]

Биосинтез

Цикл трикарбоновых кислот (ЦТК)

Сукцинат является ключевым промежуточным продуктом в цикле трикарбоновых кислот , первичном метаболическом пути, используемом для получения химической энергии в присутствии O 2. Сукцинат образуется из сукцинил-КоА ферментом сукцинил-КоА-синтетазой на этапе производства ГТФ / АТФ : [23] : Раздел 17.1 

Сукцинил-КоА + НДП + Фн → Сукцинат + КоА + НТФ

Под действием фермента сукцинатдегидрогеназы (СДГ) сукцинат впоследствии окисляется до фумарата : [23] : Раздел 17.1 

Сукцинат + ФАД → Фумарат + ФАДН 2

SDH также участвует в митохондриальной цепи переноса электронов , где он известен как дыхательный комплекс II . Этот ферментный комплекс представляет собой 4-субъединичный мембраносвязанный липопротеин, который связывает окисление сукцината с восстановлением убихинона через промежуточные переносчики электронов FAD и три кластера 2Fe-2S. Таким образом, сукцинат служит прямым донором электронов в цепи переноса электронов и сам превращается в фумарат. [24]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «TCACycle_WP78».

Восстановительная ветвь цикла трикарбоновых кислот

Сукцинат может быть альтернативно образован обратной активностью SDH. В анаэробных условиях некоторые бактерии, такие как A. succinogenes , A. succiniciproducens и M. succiniciproducens , запускают цикл TCA в обратном направлении и преобразуют глюкозу в сукцинат через промежуточные продукты оксалоацетата , малата и фумарата . [25] Этот путь используется в метаболической инженерии для получения чистого сукцината для использования человеком. [25] Кроме того, янтарная кислота, образующаяся во время ферментации сахара, обеспечивает сочетание солености, горечи и кислотности для ферментированных спиртов. [26]

Накопление фумарата может приводить в действие обратную активность SDH, тем самым усиливая генерацию сукцината. В патологических и физиологических условиях малат-аспартатный челнок или пуриновый нуклеотидный челнок может увеличивать митохондриальный фумарат, который затем легко преобразуется в сукцинат. [27]

Глиоксилатный цикл

Сукцинат также является продуктом глиоксилатного цикла , который преобразует две двухуглеродные ацетильные единицы в четырехуглеродный сукцинат. Глиоксилатный цикл используется многими бактериями, растениями и грибами и позволяет этим организмам существовать на ацетате или ацетил-КоА, образуя соединения. Путь избегает стадий декарбоксилирования цикла TCA с помощью фермента изоцитратлиазы , который расщепляет изоцитрат на сукцинат и глиоксилат . Образованный сукцинат затем доступен либо для производства энергии, либо для биосинтеза. [23] : Раздел 17.4 

ГАМК-шунт

Сукцинат является точкой повторного входа для шунта гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в цикл TCA, замкнутый цикл, который синтезирует и перерабатывает ГАМК. [28] Шунт ГАМК служит альтернативным путем для преобразования альфа-кетоглутарата в сукцинат, минуя промежуточный продукт цикла TCA сукцинил-КоА и вместо этого производя промежуточный продукт ГАМК. Трансаминирование и последующее декарбоксилирование альфа-кетоглутарата приводит к образованию ГАМК. Затем ГАМК метаболизируется ГАМК-трансаминазой в янтарный полуальдегид . Наконец, янтарный полуальдегид окисляется янтарным полуальдегиддегидрогеназой (SSADH) с образованием сукцината, повторно входя в цикл TCA и замыкая петлю. Ферменты, необходимые для шунта ГАМК, экспрессируются в нейронах, глиальных клетках, макрофагах и панкреатических клетках. [28]

Биологические роли сукцината. Внутри митохондрий сукцинат служит промежуточным звеном в нескольких метаболических путях и способствует образованию ROS. За пределами митохондрий сукцинат функционирует как внутриклеточная и внеклеточная сигнальная молекула. ​​OOA = оксалоацетат; a-KG = альфа-кетоглутарат; GLUT = глутамат; GABA = гамма-аминомасляная кислота; SSA = янтарный полуальдегид; PHD = пролилгидроксилаза; HIF-1a = фактор 1a, индуцируемый гипоксией; TET = ферменты транслокации Ten-eleven; JMJD3 = деметилаза гистонов Jumonji D3

Клеточный метаболизм

Метаболический промежуточный продукт

Сукцинат вырабатывается и концентрируется в митохондриях , и его основная биологическая функция заключается в том, чтобы быть метаболическим промежуточным продуктом . [6] [23] : Раздел 17.1  Все метаболические пути, которые взаимосвязаны с циклом трикарбоновых кислот, включая метаболизм углеводов, аминокислот, жирных кислот, холестерина и гема, зависят от временного образования сукцината. [6] Промежуточный продукт становится доступным для биосинтетических процессов через несколько путей, включая восстановительную ветвь цикла трикарбоновых кислот или глиоксилатный цикл, которые способны управлять чистой продукцией сукцината. [25] [28] У грызунов митохондриальные концентрации составляют приблизительно ~0,5 мМ [6] , тогда как плазменные концентрации составляют всего 2–20 мкМ. [29]

Производство ROS

Активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), которая взаимопревращает сукцинат в фумарат, участвует в митохондриальной продукции активных форм кислорода (ROS), направляя поток электронов в цепи переноса электронов. [6] [24] В условиях накопления сукцината быстрое окисление сукцината с помощью СДГ может управлять обратным транспортом электронов (RET). [30] Если митохондриальный дыхательный комплекс III не способен принять избыточные электроны, поставляемые окислением сукцината, он заставляет электроны течь обратно по цепи переноса электронов. RET в митохондриальном дыхательном комплексе 1 , комплексе, обычно предшествующем СДГ в цепи переноса электронов, приводит к продукции ROS и создает прооксидантную микросреду. [30]

Дополнительные биологические функции

В дополнение к своим метаболическим ролям сукцинат служит внутриклеточной и внеклеточной сигнальной молекулой. [6] [27] Внемитохондриальный сукцинат изменяет эпигенетический ландшафт, ингибируя семейство 2-оксоглутарат-зависимых диоксигеназ . [27] Альтернативно, сукцинат может высвобождаться во внеклеточную среду и кровоток, где он распознается целевыми рецепторами. [31] В целом, утечка из митохондрий требует перепроизводства или недостаточного потребления сукцината и происходит из-за сниженной, обратной или полностью отсутствующей активности СДГ или альтернативных изменений в метаболическом состоянии. Мутации в СДГ, гипоксия или энергетический дисбаланс связаны с изменением потока через цикл трикарбоновых кислот и накоплением сукцината. [6] [27] [32] После выхода из митохондрий сукцинат служит сигналом метаболического состояния, сообщая соседним клеткам, насколько метаболически активна исходная популяция клеток. [27] Таким образом, сукцинат связывает дисфункцию цикла трикарбоновых кислот или метаболические изменения с межклеточной коммуникацией и с реакциями, связанными с окислительным стрессом.

Транспортеры

Сукцинату требуются специфические транспортеры для перемещения как через митохондриальную, так и через плазматическую мембрану. Сукцинат выходит из митохондриального матрикса и проходит через внутреннюю митохондриальную мембрану через дикарбоксилатные транспортеры , в первую очередь SLC25A10, транспортер сукцината-фумарата/малата. [31] На втором этапе митохондриального экспорта сукцинат легко пересекает внешнюю митохондриальную мембрану через порины , неспецифические белковые каналы, которые облегчают диффузию молекул менее 1,5 кДа. [31] Транспорт через плазматическую мембрану, вероятно, является тканеспецифичным. Ключевым кандидатом на роль транспортера является INDY (I'm not dead yet), натрий-независимый анионообменник, который перемещает как дикарбоксилат, так и цитрат в кровоток. [31]

Аминокислотная последовательность GPR91 (также называемая SUCNR1). Сукцинат связывается с GPR91, 7-трансмембранным рецептором, сопряженным с G-белком, расположенным на различных типах клеток. Красные аминокислоты представляют те, которые участвуют в связывании сукцината. Все остальные аминокислоты окрашены в соответствии с их химическими свойствами (серый = неполярный, голубой = отрицательный заряд, темно-синий = положительный заряд, зеленый = ароматический, темно-фиолетовый = полярный и незаряженный, оранжевый/светло-фиолетовый = особые случаи).

Внеклеточная сигнализация

Внеклеточный сукцинат может действовать как сигнальная молекула с гормоноподобными функциями при стимуляции различных клеток, таких как клетки крови, жировой ткани, иммунных тканей, печени, сердца, сетчатки и почек. [31] Внеклеточный сукцинат действует путем связывания и, таким образом, активации рецептора GPR91 (также называемого SUCNR1 [33] ) на клетках, которые экспрессируют этот рецептор. Большинство исследований сообщили, что белок GPR91 состоит из 330 аминокислот , хотя несколько исследований обнаружили продукт гена GPR91 из 334 аминокислот . [34] Arg 99 , His 103 , Arg 252 и Arg 281 вблизи центра белка GPR91 генерируют положительно заряженный сайт связывания для сукцината. GPR91 находится на поверхностных мембранах своих клеток-мишеней, при этом его сайт связывания обращен к внеклеточному пространству. [35] Это подтип рецептора, связанного с G-белком [35] , который , в зависимости от типа клетки, несущей его, взаимодействует с несколькими подтипами G-белков, включая G s , Gi и G q . Это позволяет GPR91 регулировать множество результатов сигнализации. [31]

Сукцинат имеет высокое сродство к GPR91, с EC 50 (т.е. концентрацией, которая вызывает полумаксимальный ответ) для стимуляции GPR91 в диапазоне 20–50 мкМ. Активация сукцинатом рецептора GPR91 имитирует широкий спектр типов клеток и физиологических реакций (см. Функции, регулируемые SUCNR1 ). [36] [37]

Воздействие на адипоциты

В адипоцитах каскад сигналов GPR91, активируемый сукцинатом, ингибирует липолиз . [31]

Влияние на печень и сетчатку глаза

Сигнализация сукцината часто происходит в ответ на гипоксические состояния. В печени сукцинат служит паракринным сигналом, высвобождаемым аноксическими гепатоцитами , и воздействует на звездчатые клетки через GPR91. [31] Это приводит к активации звездчатых клеток и фиброгенезу. Таким образом, считается, что сукцинат играет роль в гомеостазе печени . В сетчатке сукцинат накапливается в ганглиозных клетках сетчатки в ответ на ишемические состояния. Аутокринная сигнализация сукцината способствует ретинальной неоваскуляризации , вызывая активацию ангиогенных факторов, таких как эндотелиальный фактор роста (VEGF). [31] [35]

Влияние на сердце

Внеклеточный сукцинат регулирует жизнеспособность кардиомиоцитов посредством активации GPR91; длительное воздействие сукцината приводит к патологической гипертрофии кардиомиоцитов . [31] Стимуляция GPR91 запускает по крайней мере два сигнальных пути в сердце: путь MEK1/2 и ERK1/2 , который активирует экспрессию гипертрофических генов, и путь фосфолипазы C , который изменяет характер поглощения и распределения Ca 2+ и запускает активацию гипертрофических генов, зависящую от CaM . [31]

Воздействие на иммунные клетки

SUCNR1 в высокой степени экспрессируется на незрелых дендритных клетках , где связывание сукцината стимулирует хемотаксис . [35] Кроме того, SUCNR1 взаимодействует с толл-подобными рецепторами, увеличивая выработку провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа и интерлейкин-1бета . [7] [35] Сукцинат может усиливать адаптивный иммунитет , вызывая активность антигенпрезентирующих клеток, которые, в свою очередь, активируют Т-клетки . [7]

Воздействие на тромбоциты

SUCNR1 является одним из наиболее экспрессируемых рецепторов, связанных с G-белком, на тромбоцитах человека, присутствующих на уровнях, схожих с P2Y 12 , хотя роль сукцинатной сигнализации в агрегации тромбоцитов является предметом споров. Многочисленные исследования продемонстрировали агрегацию, вызванную сукцинатом, но эффект имеет высокую межиндивидуальную изменчивость. [29]

Воздействие на почки

Сукцинат служит модулятором артериального давления, стимулируя высвобождение ренина в клетках плотного пятна и юкстагломерулярного аппарата через GPR91. [38] В настоящее время изучаются методы лечения, направленные на сукцинат для снижения сердечно-сосудистого риска и гипертонии. [29]

Внутриклеточная сигнализация

Накопленный сукцинат ингибирует диоксигеназы, такие как гистоновые и ДНК-деметилазы или пролилгидроксилазы, путем конкурентного ингибирования. Таким образом, сукцинат изменяет эпигенетический ландшафт и регулирует экспрессию генов.

Накопление фумарата или сукцината снижает активность 2-оксоглутарат-зависимых диоксигеназ , включая гистоновые и ДНК- деметилазы , пролилгидроксилазы и коллагеновые пролил-4-гидроксилазы, посредством конкурентного ингибирования . [39] 2-оксоглутарат-зависимые диоксигеназы требуют кофактора железа для катализа гидроксилирования, десатурации и замыкания колец. [40] Одновременно с окислением субстрата они превращают 2-оксоглутарат , также известный как альфа-кетоглутарат, в сукцинат и CO2 . 2-оксоглутарат-зависимые диоксигеназы связывают субстраты последовательным , упорядоченным образом . [40] Во-первых, 2-оксоглутарат координируется с ионом Fe(II), связанным с консервативной триадой остатков 2-гистидинил–1-аспартил/глутамил, присутствующей в ферментативном центре. Затем первичный субстрат попадает в связывающий карман, и, наконец, молекулярный кислород связывается с комплексом фермент-субстрат. Затем окислительное декарбоксилирование генерирует промежуточный феррил, координированный с сукцинатом, который служит для окисления связанного первичного субстрата. [40] Сукцинат может мешать ферментативному процессу, сначала присоединяясь к центру Fe(II), запрещая связывание 2-оксоглутарата. Таким образом, посредством ферментативного ингибирования повышенная нагрузка сукцинатом может привести к изменениям в активности факторов транскрипции и изменениям в метилировании гистонов и ДНК по всему геному.

Эпигенетические эффекты

Сукцинат и фумарат ингибируют семейство TET (транслокация ten-eleven) 5-метилцитозина, модифицирующего ДНК, ферментов и гистонлизиндеметилазу (KDM), содержащую домен JmjC. [41] Патологически повышенные уровни сукцината приводят к гиперметилированию, эпигенетическому молчанию и изменениям в нейроэндокринной дифференцировке, что потенциально приводит к образованию рака. [41] [42]

Регуляция генов

Ингибирование сукцинатом пролилгидроксилаз (PHD) стабилизирует фактор транскрипции , индуцируемый гипоксией (HIF)1α . [6] [27] [43] PHD гидроксилируют пролин параллельно с окислительным декарбоксилированием 2-оксиглутарата до сукцината и CO2 . У людей три пролил-4-гидроксилазы HIF регулируют стабильность HIF. [43] Гидроксилирование двух пролиловых остатков в HIF1α облегчает лигирование убиквитина, тем самым маркируя его для протеолитического разрушения путем убиквитин/протеасома . Поскольку PHD имеют абсолютную потребность в молекулярном кислороде, этот процесс подавляется при гипоксии, позволяя HIF1α избежать разрушения. Высокие концентрации сукцината будут имитировать состояние гипоксии, подавляя PHD, [42] таким образом стабилизируя HIF1α и индуцируя транскрипцию генов, зависящих от HIF1, даже в условиях нормального содержания кислорода. Известно, что HIF1 индуцирует транскрипцию более 60 генов, включая гены, участвующие в васкуляризации и ангиогенезе , энергетическом метаболизме , выживании клеток и инвазии опухолей. [6] [43]

Роль в здоровье человека

Воспаление

Метаболическая сигнализация с участием сукцината может быть вовлечена в воспаление посредством стабилизации сигнализации HIF1-альфа или GPR91 в клетках врожденного иммунитета. Было показано, что посредством этих механизмов накопление сукцината регулирует выработку воспалительных цитокинов . [7] Для дендритных клеток сукцинат функционирует как хемоаттрактант и увеличивает их антигенпрезентирующую функцию посредством рецептор-стимулированной выработки цитокинов. [35] В воспалительных макрофагах стабильность HIF1, вызванная сукцинатом, приводит к повышению транскрипции генов, зависящих от HIF1, включая провоспалительный цитокин интерлейкин-1β . [44] Другие воспалительные цитокины, продуцируемые активированными макрофагами, такие как фактор некроза опухоли или интерлейкин 6, не подвергаются непосредственному влиянию сукцината и HIF1. [7] Механизм, посредством которого сукцинат накапливается в иммунных клетках, до конца не изучен. [7] Активация воспалительных макрофагов через толл-подобные рецепторы вызывает метаболический сдвиг в сторону гликолиза. [45] Несмотря на общую понижающую регуляцию цикла TCA в этих условиях, концентрация сукцината увеличивается. Однако липополисахариды, участвующие в активации макрофагов, увеличивают транспортеры глутамина и ГАМК . [7] Таким образом, сукцинат может быть получен из усиленного метаболизма глутамина через альфа-кетоглутарат или шунт ГАМК. [ необходима цитата ]

Опухолеобразование

Сукцинат является одним из трех онкометаболитов, метаболических промежуточных продуктов, накопление которых вызывает метаболическую и неметаболическую дисрегуляцию, вовлеченную в онкогенез . [42] [46] Мутации потери функции в генах, кодирующих сукцинатдегидрогеназу , часто встречающиеся при наследственной параганглиоме и феохромоцитоме , вызывают патологическое увеличение сукцината. [32] Мутации SDH также были выявлены в желудочно-кишечных стромальных опухолях , почечных опухолях , опухолях щитовидной железы , семиномах яичек и нейробластомах . [42] Считается, что онкогенный механизм, вызванный мутировавшим SHD, связан со способностью сукцината ингибировать 2-оксоглутарат-зависимые диоксигеназы . Ингибирование KDM и TET-гидроксилаз приводит к эпигенетической дисрегуляции и гиперметилированию, влияющему на гены, участвующие в дифференцировке клеток . [41] Кроме того, активация HIF-1α, вызванная сукцинатом, создает псевдогипоксическое состояние, которое может способствовать возникновению опухолей путем транскрипционной активации генов, участвующих в пролиферации, метаболизме и ангиогенезе. [47] Два других онкометаболита, фумарат и 2-гидроксиглутарат, имеют структуры, сходные с сукцинатом, и функционируют через параллельные онкогенные механизмы, индуцирующие HIF. [46]

Ишемия-реперфузия

Накопление сукцината в условиях гипоксии было связано с реперфузионным повреждением за счет увеличения продукции ROS. [8] [30] Во время ишемии сукцинат накапливается. При реперфузии сукцинат быстро окисляется, что приводит к резкому и обширному производству ROS. [8] Затем ROS запускают клеточный апоптотический механизм или вызывают окислительное повреждение белков, мембран, органелл и т. д. В моделях животных фармакологическое ингибирование ишемического накопления сукцината улучшало ишемически-реперфузионное повреждение. [30] По состоянию на 2016 год ингибирование продукции ROS, опосредованной сукцинатом, изучалось в качестве терапевтической лекарственной мишени . [30]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab "ГЛАВА P-6. Приложения к определенным классам соединений". Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга) . Кембридж: Королевское химическое общество . 2014. стр. 747. doi :10.1039/9781849733069-00648. ISBN 978-0-85404-182-4.
  2. ^ abcde Запись в базе данных веществ GESTIS Института охраны труда и здоровья
  3. ^ abcdef "Информационный лист продукта: Янтарная кислота" (PDF) . Sigma Aldrich. Архивировано из оригинала (PDF) 7 ноября 2017 г. . Получено 7 ноября 2015 г. .
  4. ^ Чихалия, В.; Форбс, Р. Т.; Стори, Р. А.; Тайсхерст, М. (январь 2006 г.). «Влияние морфологии кристаллов и типа мельницы на вызванный измельчением беспорядок кристаллов». Европейский журнал фармацевтических наук . 27 (1): 19–26. doi :10.1016/j.ejps.2005.08.013. ISSN  0928-0987. PMID  16246535.
  5. ^ abcd "Янтарная кислота". База данных HSDB Национальной медицинской библиотеки Toxnet. 2005-01-31 . Получено 28 мая 2017 г.
  6. ^ abcdefghijk Треттер, Ласло; Патокс, Аттила; Чинопулос, Христос (2016-08-01). «Сукцинат, промежуточное вещество в метаболизме, передаче сигнала, ROS, гипоксии и опухолеобразовании». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . EBEC 2016: 19-я Европейская конференция по биоэнергетике. 1857 (8): 1086–1101. doi : 10.1016/j.bbabio.2016.03.012 . PMID  26971832.
  7. ^ abcdefg Миллс, Эванна; О'Нил, Люк А. Дж. (май 2014 г.). «Сукцинат: метаболический сигнал при воспалении». Trends in Cell Biology . 24 (5): 313–320. doi : 10.1016/j.tcb.2013.11.008. hdl : 2262/67833 . PMID  24361092.
  8. ^ abc Chouchani, ET; Pell, VR; Gaude, E; Aksentijević, D; Sundier, SY; Robb, EL; Logan, A; Nadtochiy, SM; Ord, EN; Smith, AC; Eyassu, F; Shirley, R; Hu, CH; Dare, AJ; James, AM; Rogatti, S; Hartley, RC; Eaton, S; Costa, AS; Brookes, PS; Davidson, SM; Duchen, MR; Saeb-Parsy, K; Shattock, MJ; Robinson, AJ; Work, LM; Frezza, C; Krieg, T; Murphy, MP (20 ноября 2014 г.). «Ишемическое накопление сукцината контролирует реперфузионное повреждение через митохондриальные ROS». Nature . 515 (7527): 431–5. Bibcode : 2014Natur.515..431C. doi : 10.1038 / nature13909. PMC 4255242. PMID  25383517. 
  9. ^ "Определение сукцинила". www.merriam-webster.com . Получено 09.03.2017 .
  10. ^ Лондон, Королевский колледж врачей (1682). Pharmacopoeia Londinensis. Или, Новый Лондонский диспансер ... Переведено на английский язык ... Также, Praxis of Chymistry ... Второе издание исправленное и дополненное ... Уильямом Салмоном. Т. Доукс, Т. Бассет, Джо. Райт и Ри. Чизуэлл.
  11. ^ ab Boy Cornils; Peter Lappe. "Дикарбоновые кислоты, алифатические". Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Weinheim: Wiley-VCH. doi :10.1002/14356007.a08_523. ISBN 978-3527306732.
  12. ^ "NNFCC Renewable Chemicals Factsheet: Succinic Acid". 3 февраля 2010 г. Архивировано из оригинала 20 июля 2011 г.
  13. ^ abcd Thakker, Chandresh; Martínez, Irene; San, Ka-Yiu; Bennett, George N. (2017-03-07). "Производство сукцината в Escherichia coli". Biotechnology Journal . 7 (2): 213–224. doi :10.1002/biot.201100061. PMC 3517001. PMID  21932253 . 
  14. ^ Отеро, Хосе Мануэль; Чимини, Донателла; Патил, Киран Р.; Поулсен, Саймон Г.; Олссон, Лисбет; Нильсен, Йенс (21 января 2013 г.). «Промышленная системная биология Saccharomyces cerevisiae позволяет создать новую фабрику по производству клеток янтарной кислоты». ПЛОС ОДИН . 8 (1): e54144. Бибкод : 2013PLoSO...854144O. дои : 10.1371/journal.pone.0054144 . ISSN  1932-6203. ПМЦ 3549990 . ПМИД  23349810. 
  15. ^ Fieser, Louis F.; Martin, EL (1932). "Янтарная кислота". Organic Syntheses . 12 : 66. doi :10.15227/orgsyn.012.0066.
  16. ^ "Химические вещества с высокой добавленной стоимостью из биомассы, том 1: результаты скрининга потенциальных кандидатов из сахаров и синтетического газа" (PDF) . Министерство энергетики США. 1 ноября 2004 г. Архивировано (PDF) из оригинала 21 октября 2013 г. . Получено 12 ноября 2013 г. .
  17. ^ Эшфорд, Роберт Д. (2011), Словарь промышленных химикатов Эшфорда (3-е изд.), Длина волны, стр. 1517, ISBN 978-0-9522674-3-0
  18. ^ "Анализ рынка 1,4-бутандиола (БДО) по областям применения (тетрагидрофуран, полибутилентерафталат, гамма-бутиролактон и полиуретаны) и прогнозы по сегментам до 2020 года". Grand View Research . Сентябрь 2015 г. Получено 18 ноября 2015 г.
  19. ^ Барретт, Девин Г.; Юсаф, Мухаммад Н. (2009-10-12). «Проектирование и применение биоразлагаемых полиэфирных тканевых каркасов на основе эндогенных мономеров, обнаруженных в человеческом метаболизме». Molecules . 14 (10): 4022–4050. doi : 10.3390/molecules14104022 . PMC 6255442 . PMID  19924045. 
  20. ^ "Янтарная кислота в базе данных FDA SCOGS". База данных FDA GRAS . 31 октября 2015 г. Архивировано из оригинала 31 октября 2017 г. Получено 9 марта 2020 г.{{cite web}}: CS1 maint: бот: исходный статус URL неизвестен ( ссылка )
  21. ^ Zeikus, JG; Jain, MK; Elankovan, P. (1999). «Биотехнология производства янтарной кислоты и рынки производных промышленных продуктов». Прикладная микробиология и биотехнология . 51 (5): 545. doi :10.1007/s002530051431. S2CID  38868987.
  22. ^ «Обзор фармацевтических вспомогательных веществ, используемых в таблетках и капсулах». Modern Medicine Network. 24 октября 2008 г. Архивировано из оригинала 19 февраля 2012 г. Получено 7 ноября 2015 г.
  23. ^ abcd Берг, Дж. М.; Тимочко, Дж.Л.; Страйер, Л. (2002). Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman.
  24. ^ ab Dröse, Stefan (2013-05-01). "Дифференциальные эффекты комплекса II на продукцию митохондриальных АФК и их связь с кардиопротекторным пре- и посткондиционированием". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . Дыхательный комплекс II: роль в клеточной физиологии и заболеваниях. 1827 (5): 578–587. doi :10.1016/j.bbabio.2013.01.004. PMID  23333272.
  25. ^ abc Cheng, Ke-Ke; Wang, Gen-Yu; Zeng, Jing; Zhang, Jian-An (2013-04-18). "Улучшенное производство сукцината с помощью метаболической инженерии". BioMed Research International . 2013 : 538790. doi : 10.1155/2013/538790 . ISSN  2314-6133. PMC 3652112. PMID  23691505 . 
  26. ^ Пейно, Эмиль (1984). Знание и изготовление вина .
  27. ^ abcdef Хаас, Роберт; Кукки, Данило; Смит, Джоанн; Пучино, Валентина; Макдугалл, Клэр Элизабет; Мауро, Клаудио (2016). «Промежуточные продукты метаболизма: от наблюдателей до сигнальных молекул». Тенденции в биохимических науках . 41 (5): 460–471. doi :10.1016/j.tibs.2016.02.003. PMID  26935843.
  28. ^ abc Olsen, Richard W; DeLorey, Timothy M (1999). "GABA Synthesis, Uptake and Release". В Siegel, GJ; Agranoff, BW; Albers, RW; et al. (ред.). Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (6-е изд.). Philadelphia: Lippincott-Raven.
  29. ^ abc Ариза, Ана Каролина; Дин, Питер МТ; Роббен, Йорис Хубертус (2012-01-01). «Сукцинатный рецептор как новая терапевтическая мишень для состояний, связанных с окислительным и метаболическим стрессом». Frontiers in Endocrinology . 3 : 22. doi : 10.3389/fendo.2012.00022 . PMC 3355999. PMID  22649411 . 
  30. ^ abcde Pell, Victoria R.; Chouchani, Edward T.; Frezza, Christian; Murphy, Michael P.; Krieg, Thomas (2016-07-15). «Метаболизм сукцината: новая терапевтическая цель при реперфузионном повреждении миокарда». Cardiovascular Research . 111 (2): 134–141. doi : 10.1093/cvr/cvw100 . PMID  27194563.
  31. ^ abcdefghijk де Кастро Фонсека, Матеус; Агиар, Карла Дж.; да Роша Франко, Жоао Антониу; Джингольд, Рафаэль Н.; Лейте, М. Фатима (1 января 2016 г.). «GPR91: расширение границ промежуточных продуктов цикла Кребса». Сотовая связь и сигнализация . 14 :3. дои : 10.1186/s12964-016-0126-1 . ПМК 4709936 . ПМИД  26759054. 
  32. ^ аб Барделла, Кьяра; Поллард, Патрик Дж.; Томлинсон, Ян (1 ноября 2011 г.). «Мутации SDH при раке». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1807 (11): 1432–1443. дои : 10.1016/j.bbabio.2011.07.003 . ПМИД  21771581.
  33. ^ Detraux D, Renard P (июль 2022 г.). «Сукцинат как новый участник плюрипотентности и раннего развития?». Метаболиты . 12 (7): 651. doi : 10.3390/metabo12070651 . PMC 9325148. PMID  35888775 . 
  34. ^ Gilissen J, Jouret F, Pirotte B, Hanson J (март 2016 г.). «Взгляд на структуру и функцию SUCNR1 (GPR91)» (PDF) . Фармакология и терапия . 159 : 56–65. doi : 10.1016/j.pharmthera.2016.01.008. hdl : 2268/194560. PMID  26808164. S2CID  24982373.
  35. ^ abcdef Gilissen, Julie; Jouret, François; Pirotte, Bernard; Hanson, Julien (2016-03-01). "Взгляд на структуру и функцию SUCNR1 (GPR91)". Pharmacology & Therapeutics . 159 : 56–65. doi : 10.1016/j.pharmthera.2016.01.008. hdl : 2268/194560 . PMID  26808164. S2CID  24982373.
  36. ^ Fernández-Veledo S, Ceperuelo-Mallafré V, Vendrell J (сентябрь 2021 г.). «Переосмысление сукцината: неожиданный гормоноподобный метаболит в энергетическом гомеостазе». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 32 (9): 680–692. doi :10.1016/j.tem.2021.06.003. PMID  34301438. S2CID  236097682.
  37. ^ Krzak G, Willis CM, Smith JA, Pluchino S, Peruzzotti-Jametti L (январь 2021 г.). «Рецептор сукцината 1: новый регулятор функции миелоидных клеток при воспалении». Trends in Immunology . 42 (1): 45–58. doi :10.1016/j.it.2020.11.004. PMID  33279412. S2CID  227522279.
  38. ^ Пети-Петерди, Янош; Геворгян, Айкануш; Лам, Лиза; Рикье-Брайсон, Энн (23 июня 2012 г.). «Метаболический контроль секреции ренина». Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 465 (1): 53–58. дои : 10.1007/s00424-012-1130-y. ISSN  0031-6768. ПМЦ 4574624 . ПМИД  22729752. 
  39. ^ Сяо, Мэнтао; Ян, Хуэй; Сюй, Вэй; Ма, Шэнхун; Линь, Хуайпэн; Чжу, Хунгуан; Лю, Лися; Лю, Ин; Ян, Чэнь (15.06.2012). «Ингибирование α-КГ-зависимых гистонов и ДНК-деметилаз фумаратом и сукцинатом, которые накапливаются при мутациях супрессоров опухолей FH и SDH». Гены и развитие . 26 (12): 1326–1338. doi :10.1101/gad.191056.112. ISSN  0890-9369. PMC 3387660. PMID 22677546  . 
  40. ^ abc Hewitson, KS; Granatino, N.; Welford, RWD; McDonough, MA; Schofield, CJ (2005-04-15). «Окисление 2-оксоглутаратными оксигеназами: негемовые железные системы в катализе и сигнализации». Philosophical Transactions of the Royal Society of London A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences . 363 (1829): 807–828. Bibcode : 2005RSPTA.363..807H. doi : 10.1098/rsta.2004.1540. PMID  15901537. S2CID  8568103.
  41. ^ abc Янг, Мин; Поллард, Патрик Дж. (10 июня 2013 г.). «Сукцинат: новый эпигенетический хакер». Cancer Cell . 23 (6): 709–711. doi : 10.1016/j.ccr.2013.05.015 . PMID  23763995.
  42. ^ abcd Янг, Мин; Сога, Томоёши; Поллард, Патрик Дж. (2013-09-03). «Онкометаболиты: связь измененного метаболизма с раком». Журнал клинических исследований . 123 (9): 3652–8. doi :10.1172/JCI67228. ISSN  0021-9738. PMC 3754247. PMID 23999438  . 
  43. ^ abc Koivunen, P; Hirsilä, M; Remes, AM; Hassinen, IE; Kivirikko, KI; Myllyharju, J (16 февраля 2007 г.). «Ингибирование гидроксилаз гипоксийно-индуцируемого фактора (HIF) промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты: возможные связи между клеточным метаболизмом и стабилизацией HIF». Журнал биологической химии . 282 (7): 4524–32. doi : 10.1074/jbc.M610415200 . PMID  17182618.
  44. ^ Tannahill, GM; Curtis, AM; Adamik, J; Palsson-McDermott, EM; McGettrick, AF; Goel, G; Frezza, C; Bernard, NJ; Kelly, B (2013-04-11). «Сукцинат — это сигнал опасности, который индуцирует IL-1β через HIF-1α». Nature . 496 (7444): 238–242. doi :10.1038/nature11986. ISSN  0028-0836. PMC 4031686 . PMID  23535595. 
  45. ^ Келли, Бет; О'Нил, Люк А.Дж. (2015-07-01). «Метаболическое перепрограммирование в макрофагах и дендритных клетках врожденного иммунитета». Cell Research . 25 (7): 771–784. doi :10.1038/cr.2015.68. ISSN  1001-0602. PMC 4493277 . PMID  26045163. 
  46. ^ ab Sciacovelli, Marco; Frezza, Christian (2017-03-06). «Онкометаболиты: нетрадиционные триггеры онкогенных сигнальных каскадов». Free Radical Biology & Medicine . 100 : 175–181. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.025. ISSN  0891-5849. PMC 5145802. PMID 27117029  . 
  47. ^ King, A.; Selak, MA; Gottlieb, E. (2006-01-01). «Сукцинатдегидрогеназа и фумаратгидратаза: связь митохондриальной дисфункции и рака». Oncogene . 25 (34): 4675–4682. doi :10.1038/sj.onc.1209594. ISSN  0950-9232. PMID  16892081. S2CID  26263513.

Внешние ссылки