Гидроморфон , также известный как дигидроморфинон и продаваемый под торговой маркой Dilaudid , среди прочего, является морфиновым опиоидом, используемым для лечения умеренной и сильной боли . [7] Обычно долгосрочное применение рекомендуется только при болях, вызванных раком . [9] Его можно применять внутрь или вводить инъекцией в вену , мышцу или под кожу . [7] Эффекты обычно начинаются в течение получаса и продолжаются до пяти часов. [7] Обзор Cochrane 2016 года (обновленный в 2021 году) не обнаружил большой разницы в пользе между гидроморфоном и другими опиоидами при раковой боли. [10]
Распространенные побочные эффекты включают головокружение , сонливость , тошноту , зуд и запор . [7] Серьезные побочные эффекты могут включать злоупотребление , низкое кровяное давление , судороги , угнетение дыхания и серотониновый синдром . [7] Быстрое уменьшение дозы может привести к опиоидной абстиненции . [7] Как правило, использование во время беременности или кормления грудью не рекомендуется. [11] Считается, что гидроморфон действует путем активации опиоидных рецепторов , в основном в головном и спинном мозге. [7] Гидроморфон 2 мг внутривенно эквивалентен примерно 10 мг морфина внутривенно. [9]
Гидроморфон был запатентован в 1923 году. [12] Гидроморфон производится из морфина . [13] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [14] Он доступен в качестве дженерика . [7] В 2021 году это был 261-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, с более чем 1 миллионом рецептов. [15] [16]
Побочные эффекты гидроморфона аналогичны побочным эффектам других сильнодействующих опиоидных анальгетиков , таких как морфин и героин . Основные опасности гидроморфона включают дозозависимую дыхательную недостаточность , задержку мочи, бронхоспазм и иногда угнетение кровообращения. [17] Более распространенные побочные эффекты включают головокружение , седацию , зуд , запор , тошноту , рвоту , головную боль , потоотделение и галлюцинации . [17] Эти симптомы распространены у амбулаторных пациентов и у тех , кто не испытывает сильной боли.
Одновременное использование гидроморфона с другими опиоидами, миорелаксантами , транквилизаторами, седативными средствами и общими анестетиками может вызвать значительное усиление угнетения дыхания, прогрессирующее до комы или смерти. Прием бензодиазепинов (например, диазепама ) в сочетании с гидроморфоном может усилить побочные эффекты, такие как головокружение и трудности с концентрацией внимания. [18] Если требуется одновременное использование этих препаратов, может быть сделана корректировка дозы. [19]
Конкретная проблема, которая может возникнуть с гидроморфоном, — это случайное назначение вместо морфина из-за путаницы между похожими названиями либо во время выписки рецепта, либо при выдаче препарата. Это привело к нескольким смертельным случаям и требует, чтобы гидроморфон распространялся в совершенно другой упаковке, чем морфин, чтобы избежать путаницы. [20] [21]
Массивные передозировки редко наблюдаются у лиц, толерантных к опиоидам, но когда они случаются, они могут привести к коллапсу кровеносной системы. Симптомы передозировки включают угнетение дыхания, сонливость, приводящую к коме, а иногда и к смерти, обвисание скелетных мышц, низкую частоту сердечных сокращений и снижение артериального давления . В больнице лицам с передозировкой гидроморфона предоставляется поддерживающая терапия, такая как вспомогательная вентиляция для обеспечения кислородом и деконтаминация кишечника с использованием активированного угля через назогастральный зонд. Антагонисты опиоидов , такие как налоксон , также могут вводиться одновременно с добавлением кислорода. Налоксон действует, обращая вспять эффекты гидроморфона, и вводится только при наличии значительного угнетения дыхания и угнетения кровообращения. [19]
Тяга к сладкому, связанная с применением гидроморфона, является результатом падения уровня глюкозы после временной гипергликемии после инъекции или менее выраженного снижения уровня сахара в крови в течение нескольких часов, как это бывает при употреблении морфина, героина , кодеина и других опиоидов.
Как и другие опиоиды, гидроморфон (особенно при интенсивном хроническом употреблении) часто вызывает временный гипогонадизм или гормональный дисбаланс . [22]
При длительном применении, высоких дозах и/или нарушении функции почек гидроморфон может вызывать симптомы нейровозбуждения, такие как тремор , миоклонус , ажитация и когнитивная дисфункция . [23] [24] [25] Эта токсичность меньше, чем у других классов опиоидов, в частности, класса синтетических препаратов петидина .
Пользователи гидроморфона могут испытывать болезненные симптомы, если прием препарата приостановлен. [26] Некоторые люди не могут переносить симптомы, что приводит к постоянному употреблению наркотиков. [26] Симптомы отмены опиоидов нелегко расшифровать, поскольку существуют различия между поведением, направленным на поиск наркотиков, и истинными эффектами отмены. [27] Симптомы, связанные с отменой гидроморфона, включают: [26] [27] [28]
В клинических условиях чрезмерная секреция слез, зевота и расширение зрачков являются полезными признаками при диагностике отмены опиоидов. [29] Гидроморфон — быстродействующее обезболивающее; однако некоторые препараты могут действовать до нескольких часов. Пациенты, которые резко прекращают принимать этот препарат, могут испытывать симптомы отмены, [28] [30] которые могут начаться в течение нескольких часов после приема последней дозы гидроморфона и длиться до нескольких недель. [26] Симптомы отмены у людей, которые прекратили принимать опиоид, можно контролировать с помощью опиоидов или неопиоидных вспомогательных средств. [31] Метадон — опиоид, обычно используемый для такого рода терапии. Однако выбор терапии должен быть индивидуальным для каждого конкретного человека. [32] Метадон также используется для детоксикации у людей, страдающих опиатной зависимостью, такой как героин или наркотики, подобные морфину. [32] Его можно вводить перорально или внутримышечно. Существуют разногласия относительно того, следует ли включать какой-либо опиоид (например, метадон) в лечение симптомов отмены опиоидов, поскольку эти агенты также могут вызывать рецидив при приостановке терапии. [26] Клонидин является неопиоидным вспомогательным средством, которое может использоваться в ситуациях, когда использование опиоидов нежелательно, например, у пациентов с высоким кровяным давлением . [33]
Депрессанты ЦНС могут усиливать депрессивное действие гидроморфона, такие как другие опиоиды , анестетики , седативные средства , снотворные средства , барбитураты , бензодиазепины , фенотиазины , хлоралгидрат , дименгидринат и глютетимид . Депрессивное действие гидроморфона также может быть усилено ингибиторами моноаминоксидазы (ингибиторы МАО), антигистаминными препаратами первого поколения (например, бромфенирамином , прометазином , дифенгидрамином , хлорфенамином ), бета-блокаторами и алкоголем . При рассмотрении комбинированной терапии следует уменьшить дозу одного или обоих агентов. [23]
Гидроморфон является полусинтетическим μ-опиоидным агонистом . Как гидрогенизированный кетон морфина, он разделяет фармакологические свойства, типичные для опиоидных анальгетиков . Гидроморфон и родственные опиоиды оказывают свое основное действие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт . К ним относятся анальгезия , сонливость, помутнение сознания, изменения настроения, эйфория или дисфория , угнетение дыхания, подавление кашля, снижение моторики желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота, повышенное давление спинномозговой жидкости, повышенное давление желчи и повышенное точечное сужение зрачков. [30]
Гидроморфон доступен в парентеральных, ректальных, подкожных и пероральных формах, а также может вводиться посредством эпидуральной или интратекальной инъекции. [38] Гидроморфон также вводился посредством распыления для лечения одышки , но он не используется в качестве способа контроля боли из-за низкой биодоступности . [39] Также рассматриваются трансдермальные системы доставки для индукции местной кожной анальгезии. [40]
Концентрированные водные растворы гидрохлорида гидроморфона имеют заметно отличающийся показатель преломления от чистой воды, изотонического 9‰ (0,9 процента) солевого раствора и т. п., особенно при хранении в прозрачных ампулах и флаконах, могут приобрести легкое прозрачное янтарное изменение цвета под воздействием света; как сообщается, это не влияет на эффективность раствора, но 14-дигидроморфиноны, такие как гидроморфон, оксиморфон и родственные им соединения, поставляются с инструкциями по защите от света. [41] Ампулы с раствором, в которых образовался осадок, следует выбросить. [41]
Системы интратекальной доставки лекарств с питанием от батареек имплантируются при хронической боли, когда другие варианты, такие как хирургическое вмешательство и традиционная фармакотерапия, исключены, при условии, что пациент считается подходящим с точки зрения любых противопоказаний, как физиологических, так и психологических. [42]
В Соединенных Штатах доступна версия гидроморфона с пролонгированным высвобождением (принимается один раз в день). [43] Ранее была доступна версия гидроморфона с пролонгированным высвобождением, Palladone, до того, как она была добровольно отозвана с рынка после предупреждения FDA от июля 2005 года о высоком потенциале передозировки при приеме с алкоголем. По состоянию на март 2010 года он все еще доступен в Великобритании под торговой маркой Palladone SR, в Непале под торговой маркой Opidol и в большинстве других европейских стран. [44] В Канаде рецептурный гидроморфон с пролонгированным высвобождением доступен как под торговой маркой (Hydromorph Contin), так и в виде дженериков (Apo-Hydromorphone CR). [45]
Химическая модификация молекулы морфина в гидроморфон приводит к более высокой растворимости в липидах и большей способности пересекать гематоэнцефалический барьер , обеспечивая более быстрое и полное проникновение в центральную нервную систему. В расчете на миллиграмм гидроморфон считается в пять раз более мощным, чем морфин; хотя коэффициент преобразования может варьироваться от 4 до 8 раз, в типичном клиническом использовании он составляет пять раз. [46] [47] Развитие толерантности также может различаться у разных людей.
Пациенты с почечными аномалиями должны проявлять осторожность при дозировке гидроморфона. У лиц с почечной недостаточностью период полувыведения гидроморфона может увеличиться до 40 часов. Типичный период полувыведения внутривенного гидроморфона составляет 2,3 часа. [48] Пиковые уровни в плазме обычно достигаются через 30–60 минут после перорального приема. [49]
Начало действия гидроморфона, вводимого внутривенно, наступает менее чем через 5 минут и в течение 30 минут после приема внутрь (немедленное высвобождение). [39]
В то время как другие опиоиды в этом классе, такие как кодеин или оксикодон, метаболизируются через ферменты CYP450, гидроморфон не метаболизируется. [50] Гидроморфон интенсивно метаболизируется в печени до гидроморфон-3-глюкуронида, который не оказывает анальгетического действия. Как и в случае с метаболитом морфина, морфин-3-глюкуронидом, накопление уровней гидроморфон-3-глюкуронида может вызывать возбуждающие нейротоксические эффекты, такие как беспокойство, миоклонус и гипералгезия . Пациенты с нарушенной функцией почек и пожилые пациенты подвержены более высокому риску накопления метаболитов. [51]
С формулой C17H19NO3 и молекулярной массой 285,343 , которые идентичны морфину, гидроморфон можно считать структурным изомером морфина и его гидрогенизированным кетоном. [52]
Гидроморфон получают из морфина либо путем прямой перегруппировки (проводимой путем нагревания с обратным холодильником спиртового или кислого водного раствора морфина в присутствии платинового или палладиевого катализатора), либо путем восстановления до дигидроморфина (обычно путем каталитического гидрирования ) с последующим окислением бензофеноном в присутствии трет -бутоксида калия или трет-бутоксида алюминия ( окисление Оппенауэра ). 6-кетонную группу можно заменить метиленовой группой с помощью реакции Виттига для получения 6-метилендигидродезоксиморфина , который в 80 раз сильнее морфина. [53]
Изменение морфина в гидроморфон увеличивает его активность и, следовательно, делает гидроморфон примерно в восемь раз сильнее морфина по весу, при прочих равных условиях. [ требуется цитата ] Изменилась также растворимость липидов, что способствует более быстрому началу действия гидроморфона и изменениям в общем профиле абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, а также в профиле побочных эффектов (в целом меньше тошноты и зуда) по сравнению с таковым у морфина. Полусинтетические опиаты, из которых гидроморфон и его кодеиновый аналог гидрокодон являются одними из самых известных и старых, включают в себя огромное количество препаратов различной силы и с различиями между собой как тонкими, так и резкими, что позволяет использовать множество различных вариантов лечения.
Гидроморфон более растворим в воде, чем морфин; поэтому можно производить растворы гидроморфона для доставки препарата в меньшем объеме воды. Гидрохлоридная соль растворяется в трех частях воды, тогда как грамм гидрохлорида морфина растворяется в 16 мл воды; для всех обычных целей чистый порошок для использования в больнице может использоваться для получения растворов практически произвольной концентрации. Когда порошок появился на улице, этот очень малый объем порошка, необходимый для дозы, означает, что передозировки вероятны для тех, кто принимает его за героин или другие порошкообразные наркотики, особенно те, которые были разбавлены перед употреблением. [54]
Гидроморфон производится из морфина путем каталитического гидрирования, а также производится в следовых количествах метаболизмом морфина у человека и других млекопитающих. Он иногда появляется в анализах опиумного латекса в очень малых количествах, по-видимому, образуясь в растении в неизвестном проценте случаев при плохо изученных условиях. [ необходима цитата ]
Было показано, что некоторые бактерии способны превращать морфин в близкородственные препараты, включая гидроморфон и дигидроморфин среди прочих. Бактерия Pseudomonas putida серотипа M10 производит естественную NADH-зависимую морфинонредуктазу , которая может работать на ненасыщенных связях 7,8, в результате чего, когда эти бактерии живут в водном растворе, содержащем морфин, образуются значительные количества гидроморфона, поскольку он является промежуточным метаболитом в этом процессе; то же самое касается кодеина, превращающегося в гидрокодон. [55]
В ходе экспериментов этот процесс привел к образованию различных концентраций гидроморфона, дигидроморфина, гидроморфинола и оксиморфона . Было обнаружено три пути: от морфина к гидроморфону с дигидроморфином в качестве предпоследнего шага, от морфина к гидроморфону с морфиноном в качестве предпоследнего шага и от морфина к гидроморфинолу и гидроморфону.
Гидроморфон был запатентован в 1923 году. [12] Он был представлен на массовом рынке в 1926 году под торговой маркой Дилаудид , [56] что указывало на его происхождение и степень сходства с морфином (по типу лауданума ).
Гидроморфон известен в разных странах мира под торговыми марками Hydal, Dimorphone, Exalgo, Sophidone LP, Dilaudid, Hydrostat, Hydromorfan, Hydromorphan, Hymorphan, Laudicon, Opidol, Palladone, Hydromorph Contin и другими. Пролонгированная версия гидроморфона под названием Palladone была доступна в течение короткого времени в Соединенных Штатах, прежде чем была добровольно отозвана с рынка после предупреждения FDA от июля 2005 года о высоком потенциале передозировки при приеме с алкоголем. [57] По состоянию на март 2010 года он все еще доступен в Непале под торговой маркой Opidol, в Великобритании под торговой маркой Palladone SR и в большинстве других европейских стран.
С мая 2009 года в Австралии также доступна версия гидроморфона с пролонгированным высвобождением для приема один раз в день под торговой маркой Jurnista. [58]
В Соединенных Штатах главное агентство по контролю за наркотиками, Управление по борьбе с наркотиками, сообщает об увеличении годовых совокупных квот на производство гидроморфона с 766 килограммов (1689 фунтов) в 1998 году до 3300 килограммов (7300 фунтов) в 2006 году, а также об увеличении количества рецептов за это время на 289%, с примерно 470 000 до 1 830 000. Квота на производство в 2013 году составила 5968 килограммов (13 157 фунтов). [59]
Как и все опиоиды, используемые для анальгезии, гидроморфон потенциально вызывает привыкание и включен в Список II Закона США о контролируемых веществах 1970 года, а также в аналогичных количествах в законы о наркотиках практически всех других стран, а также включен в Единую конвенцию о наркотических средствах. Код DEA ACSCN для гидроморфона — 9150.
Гидроморфон указан в немецком Betäubungsmittelgesetz как Betäubungsmittel в самом строгом списке лекарственных средств; он контролируется аналогичным образом в Австрии (Suchtgift) в соответствии с SMG и швейцарским BetmG. Закон о злоупотреблении наркотиками 1971 года (Великобритания) и сопоставимые французские, канадские, австралийские, итальянские, чешские, хорватские, словенские, шведские, польские, испанские, греческие, российские и другие законы также контролируют его, как и правила практически во всех других странах.
В 2009 году в Огайо было одобрено использование внутримышечной инъекции 500 мг гидроморфона и супратерапевтической дозы мидазолама в качестве резервного средства приведения в исполнение смертных приговоров путем смертельной инъекции , когда не удается найти подходящую вену для внутривенной инъекции. [60]
Гидроморфон и мидазолам были введены внутривенно, чтобы казнить двойного убийцу Джозефа Вуда в Аризоне 24 июля 2014 года. Вуд был сильно седирован ( хирургическая анестезия ) в течение четырех минут с момента начала, но потребовалось почти два часа, чтобы перейти к стадии 4 (прекращение дыхания) и смерти. [61]