Нежелательная лекарственная реакция ( НЛР ) — это вредный, непреднамеренный результат, вызванный приемом лекарств . [1] : 1.1 Нежелательная лекарственная реакция (НЛР) [2] НЛР могут возникнуть после однократного приема или длительного приема лекарства или могут быть результатом комбинации двух или более лекарств. Значение этого термина отличается от термина « побочный эффект », поскольку побочные эффекты могут быть как полезными, так и вредными. [3] Изучение НЛР является предметом области, известной как фармаконадзор . [3] Нежелательное явление (НЛР) относится к любому неожиданному и ненадлежащему явлению во время использования лекарства, независимо от того, связано ли событие с приемом лекарства. [1] : 1.2 Нежелательное явление (НЛР) НЛР — это особый тип НЛР, в котором может быть показана причинно-следственная связь. [3] НЛР — это только один тип вреда, связанного с приемом лекарств. Другой тип вреда, связанного с приемом лекарств, включает непринятие назначенных лекарств, известное как несоблюдение режима лечения . [4] Несоблюдение режима приема лекарств может привести к смерти и другим негативным последствиям. [4] Неблагоприятные реакции на лекарства требуют использования лекарств . [ 3]
Типы A и B были предложены в 1970-х годах [8], а другие типы были предложены впоследствии, когда первые два оказались недостаточными для классификации побочных эффектов. [9]
Другие типы побочных реакций на лекарства — это тип C, тип D, тип E и тип F. [10] Тип C был классифицирован как хронические побочные реакции на лекарства, тип D — как отсроченные побочные реакции на лекарства, тип E — как побочные реакции отмены, а тип F — как неэффективность терапии как побочной реакции на лекарства. Побочные реакции на лекарства также можно классифицировать с использованием зависимости от времени, зависимости от дозы и восприимчивости, которые в совокупности называются классификацией DoTS. [10]
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США определяет серьезное нежелательное явление как такое, когда исход для пациента соответствует одному из следующих: [11]
Тяжесть — это мера интенсивности рассматриваемого неблагоприятного события. [12] Термины «тяжелый» и «серьезный» применительно к неблагоприятным событиям технически очень различны. [12] Их легко спутать, но они не могут использоваться взаимозаменяемо, поэтому их использование требует осторожности. [12] Серьезность обычно указывает на исход для пациента (например, негативные исходы, включая инвалидность, долгосрочные последствия и смерть). [12]
При неблагоприятных реакциях на лекарственные препараты для сообщения о них важна их серьезность. [12]
Некоторые глазные антигипертензивные средства вызывают системные эффекты [13] , хотя их применяют местно в виде глазных капель , поскольку часть из них попадает в системный кровоток.
Различные заболевания, особенно те, которые вызывают почечную или печеночную недостаточность, могут изменять метаболизм лекарств. Существуют ресурсы, которые сообщают об изменениях в метаболизме лекарств из-за болезненных состояний. [14]
Критерии инструмента оценки целесообразности назначения лекарств при сопутствующих заболеваниях при деменции [15] ( MATCH-D ) предупреждают, что люди с деменцией с большей вероятностью будут испытывать побочные эффекты и что они с меньшей вероятностью смогут достоверно сообщать о симптомах. [16]
Фармакогеномика изучает, как гены могут предсказывать потенциальные нежелательные реакции на лекарства. [17] Однако фармакогеномика не ограничивается нежелательными явлениями (любого типа), а также изучает, как гены могут влиять на другие реакции на лекарства, такие как слабый/отсутствие эффекта или ожидаемые/нормальные реакции (особенно на основе метаболизма лекарств). [17]
Аномальный метаболизм лекарственных средств может быть обусловлен наследственными факторами окисления фазы I или конъюгации фазы II. [18] [19]
Реакции фазы I включают метаболизм цитохромом P450. [20] У пациентов наблюдается аномальный метаболизм цитохромом P450 из-за наследования аномальных аллелей или из-за взаимодействия с лекарственными средствами. Таблицы доступны для проверки взаимодействия лекарственных средств из-за взаимодействия с P450. [21] [22]
Наследование аномальной бутирилхолинэстеразы ( псевдохолинэстеразы ) может повлиять на метаболизм таких препаратов, как сукцинилхолин . [23]
Наследование аномальной N -ацетилтрансферазы , которая конъюгирует некоторые препараты для облегчения выведения, может повлиять на метаболизм таких препаратов, как изониазид , гидралазин и прокаинамид . [22] [23]
Наследование аномальной тиопурин- S -метилтрансферазы может повлиять на метаболизм тиопуриновых препаратов меркаптопурина и азатиоприна . [22]
Взаимодействие связывания белков обычно является временным и слабым, пока не будет достигнуто новое устойчивое состояние. [24] [25] Это в основном касается препаратов без значительного метаболизма в печени первого прохода. Основными белками плазмы для связывания лекарств являются: [26]
Некоторые лекарственные взаимодействия с варфарином обусловлены изменениями в связывании белков. [26]
Риск взаимодействия лекарственных средств увеличивается при полипрагмазии , особенно у пожилых людей. [27]
Два или более препаратов, которые способствуют одному и тому же механизму в организме, могут иметь аддитивные токсические или побочные эффекты. Одним из примеров этого является прием нескольких препаратов одновременно, которые удлиняют интервал QT , например, антиаритмические препараты , такие как соталол , и некоторые макролидные антибиотики , такие как системный азитромицин . [28] Другим примером аддитивных эффектов побочных реакций на препараты является токсичность серотонина ( серотониновый синдром ). [29] Если сочетать препараты, вызывающие повышение уровня серотонина , они могут вызвать токсичность серотонина (хотя терапевтические дозы одного препарата, который повышает уровень серотонина , могут вызвать токсичность серотонина в определенных случаях и у отдельных лиц). [29] Некоторые из препаратов, которые могут способствовать токсичности серотонина, включают ингибиторы МАО , СИОЗС и трициклические антидепрессанты . [29]
Некоторые лекарства могут либо ингибировать , либо индуцировать ключевые ферменты метаболизма лекарств или транспортеры лекарств , которые в сочетании с другими лекарствами, использующими те же белки, могут привести к токсическим или субтерапевтическим побочным эффектам. Одним из примеров этого является пациент, принимающий ингибитор цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), такой как антибиотик кларитромицин , а также другое лекарство, метаболизируемое CYP3A4, такое как антикоагулянт апиксабан , что приводит к повышению концентрации апиксабана в крови и большему риску серьезных кровотечений. [30] Кроме того, кларитромицин является ингибитором эффлюксного насоса проницаемости гликопротеина (P-gp), который при приеме с апиксабаном (субстратом для P-gp) приведет к повышению абсорбции апиксабана, что приведет к тем же побочным эффектам, что и при ингибировании CYP3A4. [30]
Оценка причинности используется для определения вероятности того, что препарат вызвал предполагаемую ПР. [3] Существует ряд различных методов, используемых для оценки причинности, включая алгоритм Наранхо , алгоритм Венулета и критерии оценки термина причинности ВОЗ. Каждый из них имеет свои плюсы и минусы, связанные с их использованием, и большинство из них требуют определенного уровня экспертной оценки для применения. [31] ПР не следует относить к «определенным», если только ПР не ослабевает с помощью протокола «проблема-отмена пробы-повторная проба» (прекращение и начало приема рассматриваемого препарата). [3] Хронология начала предполагаемой ПР важна, так как другое вещество или фактор могут быть вовлечены в качестве причины; сопутствующие прописанные лекарства и основные психиатрические состояния могут быть факторами в ПР. [3]
Назначение причинно-следственной связи определенному агенту часто оказывается сложным, если только событие не обнаружено во время клинического исследования или не используются большие базы данных. Оба метода имеют трудности и могут быть чреваты ошибками. Даже в клинических исследованиях некоторые ADR могут быть пропущены, поскольку для обнаружения определенной неблагоприятной реакции на препарат требуется большое количество испытуемых, особенно для редких ADR. Психиатрические ADR часто пропускаются, поскольку они группируются вместе в анкетах, используемых для оценки популяции. [32] [33]
Во многих странах есть официальные органы, которые контролируют безопасность и реакции лекарственных средств. На международном уровне ВОЗ управляет Центром мониторинга Уппсалы . [34] Европейский союз управляет Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). [35] В Соединенных Штатах Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) отвечает за мониторинг пострегистрационных исследований. [36] У FDA есть система отчетности, называемая Системой отчетности о побочных эффектах FDA , где отдельные лица могут сообщать о побочных эффектах лекарственных средств. [36] Медицинские работники, потребители и фармацевтическая промышленность могут отправлять информацию в эту систему. [36] Для медицинских продуктов, продаваемых в Канаде , за надзор отвечает отделение Министерства здравоохранения Канады под названием Программа бдительности Канады. [37] Как медицинские работники, так и потребители могут сообщать в эту программу. [37] В Австралии Управление по контролю за терапевтическими товарами (TGA) проводит пострегистрационный мониторинг терапевтических продуктов. [38] В Великобритании в 1964 году была создана система мониторинга под названием « Схема желтых карт». [39] « Схема желтых карт» была создана для контроля за лекарствами и другими товарами медицинского назначения. [40]
Исследование, проведенное Агентством по исследованиям и качеству здравоохранения (AHRQ), показало, что в 2011 году седативные и снотворные средства были основным источником нежелательных лекарственных явлений, наблюдаемых в условиях больницы . Примерно 2,8% всех нежелательных лекарственных явлений, наблюдавшихся при поступлении, и 4,4% нежелательных лекарственных явлений, возникших во время пребывания в больнице, были вызваны седативными или снотворными препаратами. [41] Второе исследование, проведенное AHRQ, показало, что в 2011 году наиболее распространенными конкретно идентифицированными причинами нежелательных лекарственных явлений, возникших во время пребывания в больнице в США, были стероиды , антибиотики , опиаты/наркотики и антикоагулянты . У пациентов, проходивших лечение в городских учебных больницах, были более высокие показатели нежелательных лекарственных явлений, связанных с антибиотиками и опиатами/наркотиками, по сравнению с пациентами, проходившими лечение в городских неучебных больницах. У пациентов, проходивших лечение в частных некоммерческих больницах, были более высокие показатели большинства причин нежелательных лекарственных явлений по сравнению с пациентами, проходившими лечение в государственных или частных коммерческих больницах. [42]
Вред, связанный с приемом лекарств (MRH), распространен после выписки из больницы у пожилых людей, но методологические несоответствия между исследованиями и скудность данных о факторах риска ограничивают четкое понимание эпидемиологии. Был широкий диапазон заболеваемости, от 0,4% до 51,2% участников, и от 35% до 59% вреда можно было предотвратить. Частота вреда, связанного с приемом лекарств, в течение 30 дней после выписки составила от 167 до 500 событий на 1000 выписанных лиц (17–51% лиц). [43]
В США в 2011 году у женщин наблюдался более высокий уровень нежелательных явлений, связанных с опиатами и наркотиками , чем у мужчин, в то время как у пациентов-мужчин наблюдался более высокий уровень нежелательных явлений, связанных с антикоагулянтами . Почти 8 из 1000 взрослых в возрасте 65 лет и старше испытали одну из четырех наиболее распространенных нежелательных явлений (стероиды, антибиотики, опиаты/наркотики и антикоагулянты) во время госпитализации. [42] Исследование показало, что у 48% пациентов наблюдалась неблагоприятная лекарственная реакция по крайней мере на один препарат, и участие фармацевта помогает выявить нежелательные лекарственные реакции. [44]
В 2012 году компания McKinsey & Company пришла к выводу, что стоимость 50–100 миллионов предотвратимых неблагоприятных событий, связанных с ошибками в приеме лекарств, составит от 18 до 115 миллиардов долларов США. [45]
В статье, опубликованной в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) в 2016 году, была представлена статистика побочных эффектов лекарств из отделений неотложной помощи по всем Соединенным Штатам в 2013-2014 годах. [46] Согласно этой статье, предполагаемая распространенность побочных эффектов лекарств, которые были доставлены в отделение неотложной помощи (ОНП), составила 4 случая на 1000 человек. [46] В этой статье сообщается, что 57,1% этих побочных эффектов лекарств, доставленных в ОНП, были у женщин. [46] Кроме того, из всех побочных эффектов лекарств, доставленных в отделение неотложной помощи, задокументированных в этой статье, 17,6% были связаны с антикоагулянтами , 16,1% - с антибиотиками и 13,3% - с диабетическими средствами. [46]