stringtranslate.com

Тимусный стромальный лимфопоэтин

Тимусный стромальный лимфопоэтин ( TSLP ) — это интерлейкин (IL)-2 -подобный цитокин , алармин и фактор роста , участвующий в многочисленных физиологических и патологических процессах, в первую очередь в процессах иммунной системы . [5] [6] Он имеет общего предка с IL-7 . [7]

Первоначально ценившийся за свою роль в пролиферации и развитии иммунных клеток , а затем за свою ключевую роль в иммунных реакциях типа 2 , TSLP теперь известен как участвующий в других типах иммунных реакций , аутоиммунных заболеваниях и некоторых видах рака . [5] [6] [8]

Генная онтология

Продукция TSLP наблюдалась у многих видов, включая людей и мышей .

У людей TSLP кодируется геном TSLP . [9] [10] Альтернативный сплайсинг TSLP приводит к двум вариантам транскрипта , длинной форме (lfTSLP или просто TSLP [5] ), состоящей из 159 аминокислотных остатков , и короткой форме (sfTSLP), состоящей из 63 аминокислотных остатков. Эти варианты используют разные инициирующие метиониновые кодоны и имеют общий карбоксильный конец . [10] [11]

sfTSLP

мРНК sfTSLP постоянно экспрессируется в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека (NHBE), нормальных фибробластах легких человека (NHLF) и гладкомышечных клетках бронхов (BSMC). [11] Экспрессия мРНК sfTSLP не повышается значительно при воспалении . [5]

ТСЛП

TSLP мРНК не экспрессируется конститутивно в NHBE и имеет низкий уровень конститутивной экспрессии в NHLF и BSMC. ​​Экспрессия TSLP мРНК повышается определенными лигандами Toll-подобных рецепторов (TLR), такими как флагеллин и поли(I:C) , но не липополисахаридом (LPS) или активирующим макрофаги липопептидом 2 (MALP-2) . [11]

Открытие

Как следует из названия, TSLP изначально был обнаружен как фактор роста, полученный из супернатанта линии стромальных клеток тимуса мыши , который, как было обнаружено, способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов . [12]

Функция

Первоначально было обнаружено, что TSLP обладает как провоспалительной , так и противовоспалительной активностью. Теперь ясно, что это, казалось бы, амбивалентное действие на самом деле может быть разделено между двумя вариантами транскрипта , причем TSLP является провоспалительным, а sfTSLP — противовоспалительным. [5] [13]

sfTSLP

Вдыхание sfTSLP предотвращает нарушение эпителиального барьера дыхательных путей, вызванное вдыханием антигенов клещей домашней пыли (HDM) у мышей, сенсибилизированных к HDM, модели, подобной астме . [14] Аналогичным образом, sfTSLP снижает тяжесть колита , вызванного декстрансульфатом натрия (DSS), у мышей, модели воспалительного заболевания кишечника (IBD) , и предотвращает эндотоксический шок и сепсис, возникающие в результате бактериальных инфекций . [13]

Сигнализация

Рецептор для sfTSLP не обнаружен. Неизвестно, передает ли sfTSLP сигналы также через комплекс рецепторов TSLP. [15]

ТСЛП

Защита эпителия

Основная роль TSLP в инициировании иммунных реакций начинается с его высвобождения эпителиальными или стромальными клетками легких , кожи или желудочно - кишечного тракта в качестве алармина после механического повреждения клеток , активации рецептора распознавания образов (PRR) и активируемого протеазой рецептора (PAR) , стимуляции определенными цитокинами, химического раздражения или инфекции. [5]

Когда местные тучные клетки связывают аллерген , они производят TSLP косвенно, высвобождая триптазу в зависимости от FcεRI , активируя PAR на эпителиальных клетках и заставляя их высвобождать TSLP. [16] В отличие от IL-33 , аналогично действующего алармина, TSLP обычно не экспрессируется конститутивно и должен регулироваться транскрипционными факторами, такими как ядерный фактор κ-легкой цепи-энхансер активированных В-клеток (NF-κB) или активаторный белок (AP)1 после инсульта. [5] [17]

Иммунные реакции 2-го типа

Местные дендритные клетки (ДК) являются одними из наиболее важных целей TSPL, поскольку они, среди других антигенпрезентирующих клеток (АПК) , позволяют иммунной системе создавать адаптивные ответы . Сигнализация TSLP предоставляет ДК точный фенотип, необходимый для преобразования наивных CD 4 + T-клеток в провоспалительные клетки T H 2 или для продукции цитокинов типа 2 , а именно путем повышения регуляции OX40L , CD80 и CD86 . Стимулированные TSLP ДК, которые мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, могут преобразовывать CD 4 + T-клетки в фолликулярные хелперные клетки T (T FH ) , которые, в свою очередь, могут способствовать продукции иммуноглобулинов (Ig) G и E резидентными В-лимфоцитами, тем самым инициируя иммунные ответы типа 2. T H 2 также может способствовать переключению класса В-клеток на IgE. [18]

Иммунные реакции типа 1 и 3

Как уже упоминалось, TSLP служит в качестве алармина после связывания TLR определенными патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP) , включая вирусные и бактериальные, а не просто раздражением аллергенами. Таким образом, TSLP также играет раннюю роль в инициировании иммунных реакций типа 1 и 3 на патогены. Эта активность до сих пор была лучше всего описана в слизистой оболочке дыхательных путей. [19]

Активированные TSLP CD 11 b + DC могут способствовать пролиферации и долгосрочному выживанию цитотоксических Т-клеток CD 8 + , способствуя развитию длительного адаптивного клеточного иммунитета. Аналогично, активированные TSLP CD 11 c + клетки необходимы для развития антител IgA после пневмококковой инфекции. TSLP также имеет значительные перспективы в качестве нового вакцинного адъюванта и противораковой иммунотерапии благодаря своей широкой и мощной аларминовской функциональности, о чем свидетельствуют многочисленные исследования на животных. [19]

Формирование зародышевого центра

Герминальные центры (ГЦ) представляют собой микроструктуры, которые формируются во вторичных лимфоидных органах во время иммунных реакций. ГЦ являются местами клональной экспансии В-лимфоцитов и созревания аффинности их антител , что позволяет иммунной системе вырабатывать антитела с высокой аффинностью к антигенам. [20] TSLP может играть важную роль в формировании ГЦ, поскольку истощение TSPLR в CD 4 + T-клетках предотвращало их формирование у мышей, а также генерацию IgG1 . [21]

Сигнализация

Кристаллическая структура человеческого TSLP в комплексе с TSLP-R и IL-7Ra (pdb 5j11) [22]

Сигналы TSLP передаются через гетеродимерный рецепторный комплекс, состоящий из рецептора TSLP (TSLPR) и цепи IL-7Rα . При связывании активируются янус-киназы (JAK)1 и 2 , что приводит к активации трансдуктора сигнала и активатора транскрипции (STAT)5A и 5B и, в меньшей степени, STAT1 и 3. Эти факторы транскрипции повышают уровень провоспалительных цитокинов, таких как IL-4 , 5 , 9 и 13. [5] [23 ]

Болезнь

Экспрессия TSLP связана со многими болезненными состояниями, включая астму, [24] воспалительный артрит, [25] атопический дерматит, [26] экзему, эозинофильный эзофагит и другие аллергические состояния. [27] [28] Факторы, вызывающие активацию высвобождения TSLP, четко не определены.

Астма

Экспрессия TSLP усиливается при состояниях, подобных астме (также известных как модель гиперреактивности дыхательных путей или AHR у мышей), обуславливая АПК для ориентации дифференциации Т-клеток, поступающих в легкие, в направлении профиля TH2 (путь Т-хелперов 2). [ необходима цитата ] Затем клетки TH2 высвобождают факторы, способствующие воспалительной реакции после повторного контакта со специфическим антигеном в дыхательных путях. [ необходима цитата ]

Атопический дерматит

Клетки Лангерганса эпидермиса , активированные TSLP, вызывают выработку провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа , Т-клетками, что потенциально может вызвать атопический дерматит . [26] Считается, что, понимая механизм выработки TSLP и те потенциальные вещества, которые блокируют выработку, можно будет предотвратить или лечить такие состояния, как астма и/или экзема. [29]

Терапевтическое нацеливание

Сигнальная ось TSLP является привлекательной терапевтической мишенью. Tezepelumab от Amgen , моноклональное антитело, которое блокирует TSLP, в настоящее время одобрено для лечения тяжелой астмы. [30] [31] Также были разработаны слитые белки, состоящие из TSLPR и IL-7Rα, которые могут улавливать TSLP с превосходной аффинностью. [22] Дополнительные подходы к ингибированию TSLP/TSLPR включают пептиды, полученные из интерфейса TSLP:TSLPR, [32] натуральные продукты [33] и скрининг на основе вычислительных фрагментов. [34]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000145777 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024379 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefgh Эбина-Шибуя Р., Леонард В. Дж. (январь 2023 г.). «Роль тимического стромального лимфопоэтина в аллергии и не только». Nature Reviews. Иммунология . 23 (1): 24–37. doi :10.1038/s41577-022-00735-y. PMC 9157039. PMID  35650271 . 
  6. ^ ab Tsilingiri K, Fornasa G, Rescigno M (март 2017 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин: короче говоря». Клеточная и молекулярная гастроэнтерология и гепатология . 3 (2): 174–182. doi : 10.1016/j.jcmgh.2017.01.005. PMC 5331833. PMID  28275684 . 
  7. ^ Piliponsky AM, Lahiri A, Truong P, Clauson M, Shubin NJ, Han H, Ziegler SF (август 2016 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин улучшает выживаемость и уменьшает воспаление при сепсисе». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 55 (2): 264–274. doi :10.1165/rcmb.2015-0380OC. PMC 4979369 . PMID  26934097. 
  8. ^ Corren J, Ziegler SF (декабрь 2019 г.). «TSLP: от аллергии до рака». Nature Immunology . 20 (12): 1603–1609. doi :10.1038/s41590-019-0524-9. PMID  31745338. S2CID  208171881.
  9. ^ Quentmeier H, Drexler HG, Fleckenstein D, Zaborski M, Armstrong A, Sims JE, Lyman SD (август 2001 г.). «Клонирование человеческого тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) и сигнальные механизмы, приводящие к пролиферации». Leukemia . 15 (8): 1286–1292. doi :10.1038/sj.leu.2402175. PMID  11480573. S2CID  12658276.
  10. ^ ab "Ген Энтреза: тимический стромальный лимфопоэтин TSLP".
  11. ^ abc Harada M, Hirota T, Jodo AI, Doi S, Kameda M, Fujita K и др. (март 2009 г.). «Функциональный анализ вариантов тимического стромального лимфопоэтина в эпителиальных клетках бронхов человека». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 40 (3): 368–374. doi :10.1165/rcmb.2008-0041OC. PMID  18787178.
  12. ^ Friend SL, Hosier S, Nelson A, Foxworthe D, Williams DE, Farr A (март 1994). «Линия стромальных клеток тимуса поддерживает in vitro развитие поверхностных IgM+ B-клеток и производит новый фактор роста, влияющий на клетки линий B и T». Experimental Hematology . 22 (3): 321–328. PMID  8112430.
  13. ^ ab Fornasa G, Tsilingiri K, Caprioli F, Botti F, Mapelli M, Meller S, et al. (август 2015 г.). «Дихотомия коротких и длинных изоформ тимического стромального лимфопоэтина при воспалительных заболеваниях кишечника и кожи». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 136 (2): 413–422. doi :10.1016/j.jaci.2015.04.011. PMC 4534776. PMID  26014813 . 
  14. ^ Dong H, Hu Y, Liu L, Zou M, Huang C, Luo L и др. (декабрь 2016 г.). «Различные роли коротких и длинных изоформ тимического стромального лимфопоэтина в астматическом нарушении эпителиального барьера дыхательных путей, вызванном клещами домашней пыли». Scientific Reports . 6 (1): 39559. Bibcode :2016NatSR...639559D. doi :10.1038/srep39559. PMC 5171874 . PMID  27996052. 
  15. ^ Smolinska S, Antolín-Amérigo D, Popescu FD, Jutel M (август 2023 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP), его изоформы и взаимодействие с эпителием при аллергии и астме». International Journal of Molecular Sciences . 24 (16): 12725. doi : 10.3390/ijms241612725 . PMC 10454039 . PMID  37628907. 
  16. ^ Redhu D, Franke K, Aparicio-Soto M, Kumari V, Pazur K, Illerhaus A и др. (июнь 2022 г.). «Тучные клетки инструктируют кератиноциты о выработке тимического стромального лимфопоэтина: значимость оси рецептора 2, активируемого триптазой/протеазой». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 149 (6): 2053–2061.e6. doi : 10.1016/j.jaci.2022.01.029 . PMID  35240143.
  17. ^ Saluja R, Zoltowska A, Ketelaar ME, Nilsson G (май 2016 г.). «IL-33 и тимический стромальный лимфопоэтин в функциях тучных клеток». European Journal of Pharmacology . Фармакологическая модуляция тучных клеток и базофилов. 778 : 68–76. doi :10.1016/j.ejphar.2015.04.047. PMID  26051792.
  18. ^ Poulsen, Lars K.; Hummelshoj, Lone (июль 2009 г.). «Триггеры переключения класса IgE и развития аллергии». Annals of Medicine . 39 (6): 440–456. doi :10.1080/07853890701449354. ISSN  0785-3890. PMID  17852040. S2CID  37162812.
  19. ^ ab Cao L, Qian W, Li W, Ma Z, Xie S (2023-09-22). "Интерферон III типа оказывает влияние на тимический стромальный лимфопоэтин, опосредуя адаптивный противовирусный иммунный ответ". Frontiers in Immunology . 14 : 1250541. doi : 10.3389/fimmu.2023.1250541 . PMC 10556530. PMID  37809098 . 
  20. ^ Виктора, Габриэль Д.; Нуссенцвейг, Мишель К. (2022-04-26). «Зародышевые центры». Ежегодный обзор иммунологии . 40 (1): 413–442. doi : 10.1146/annurev-immunol-120419-022408 . ISSN  0732-0582. PMID  35113731.
  21. ^ Домейер, Филлип П.; Рахман, Зиаур СМ; Зиглер, Стивен Ф. (2023-01-06). «Внутренняя регуляция В- и Т-клеток зародышевых центров с помощью сигнализации тимического стромального лимфопоэтина». Science Immunology . 8 (79): eadd9413. doi :10.1126/sciimmunol.add9413. ISSN  2470-9468. PMC 10162646. PMID 36608149  . 
  22. ^ ab PDB : 5J11 ​; Verstraete K, Peelman F, Braun H, Lopez J, Van Rompaey D, Dansercoer A и др. (апрель 2017 г.). «Структура и антагонизм рецепторного комплекса, опосредованного человеческим TSLP при аллергии и астме». Nature Communications . 8 : 14937. Bibcode :2017NatCo...814937V. doi :10.1038/ncomms14937. PMC 5382266 . PMID  28368013. 
  23. ^ Isaksen DE, Baumann H, Trobridge PA, Farr AG, Levin SD, Ziegler SF (декабрь 1999 г.). «Требование stat5 при тимической стромальной лимфопоэтин-опосредованной передаче сигнала». Журнал иммунологии . 163 (11): 5971–5977. doi : 10.4049/jimmunol.163.11.5971 . PMID  10570284. S2CID  7211559.
  24. ^ Ying S, O'Connor B, Ratoff J, Meng Q, Mallett K, Cousins ​​D и др. (июнь 2005 г.). «Экспрессия тимического стромального лимфопоэтина увеличивается в астматических дыхательных путях и коррелирует с экспрессией хемокинов, привлекающих Th2, и тяжестью заболевания». Журнал иммунологии . 174 (12): 8183–8190. doi : 10.4049/jimmunol.174.12.8183 . PMID  15944327.
  25. ^ Koyama K, Ozawa T, Hatsushika K, Ando T, Takano S, Wako M и др. (май 2007 г.). «Возможная роль TSLP при воспалительном артрите». Biochemical and Biophysical Research Communications . 357 (1): 99–104. doi :10.1016/j.bbrc.2007.03.081. PMID  17416344.
  26. ^ ab Ebner S, Nguyen VA, Forstner M, Wang YH, Wolfram D, Liu YJ, Romani N (апрель 2007 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин превращает человеческие эпидермальные клетки Лангерганса в антигенпрезентирующие клетки, которые индуцируют проаллергические Т-клетки». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 119 (4): 982–990. doi :10.1016/j.jaci.2007.01.003. PMID  17320941.
  27. ^ Soumelis V, Liu YJ (февраль 2004 г.). «Человеческий тимический стромальный лимфопоэтин: новый цитокин, полученный из эпителиальных клеток, и потенциальный ключевой игрок в индукции аллергического воспаления». Springer Seminars in Immunopathology . 25 (3–4): 325–333. doi :10.1007/s00281-003-0152-0. PMID  14999427. S2CID  9713181.
  28. ^ Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W, Edward G, Homey B и др. (июль 2002 г.). «Человеческие эпителиальные клетки вызывают аллергическое воспаление, опосредованное дендритными клетками, путем производства TSLP» (PDF) . Nature Immunology . 3 (7): 673–680. doi :10.1038/ni805. PMID  12055625. S2CID  9648786.
  29. ^ Demehri S, Morimoto M, Holtzman MJ, Kopan R (май 2009). «TSLP, полученный из кожи, запускает прогрессирование дефектов эпидермального барьера до астмы». PLOS Biology . 7 (5): e1000067. doi : 10.1371/journal.pbio.1000067 . PMC 2700555. PMID  19557146 . 
    • Краткое содержание: «Раскрыта связь экземы с астмой». BBC News . 24 мая 2009 г.
  30. ^ "Tezspire-tezepelumab-ekko инъекция, раствор". DailyMed . Получено 24 декабря 2021 г. .
  31. ^ "Tezspire (tezepelumab) одобрен в США для лечения тяжелой астмы". AstraZeneca (пресс-релиз). 17 декабря 2021 г. Получено 17 декабря 2021 г.
  32. ^ Park S, Park Y, Son SH, Lee K, Jung YW, Lee KY и др. (октябрь 2017 г.). «Синтез и биологическая оценка ингибиторов TSLP, полученных на основе пептидов». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 27 (20): 4710–4713. doi :10.1016/j.bmcl.2017.09.010. PMID  28927768.
  33. ^ Park BB, Choi JW, Park D, Choi D, Paek J, Kim HJ и др. (июнь 2019 г.). «Взаимоотношения структуры и активности байкалеина и его аналогов как новых ингибиторов TSLP». Scientific Reports . 9 (1): 8762. Bibcode :2019NatSR...9.8762P. doi :10.1038/s41598-019-44853-5. PMC 6584507 . PMID  31217492. 
  34. ^ Ван Ромпаи Д., Верстраете К., Пилман Ф., Саввидес С.Н., Августинс К., Ван Дер Векен П., Де Винтер Х. (декабрь 2017 г.). «Виртуальный скрининг ингибиторов взаимодействия TSLP:TSLPR человека». Научные отчеты . 7 (1): 17211. Бибкод : 2017НатСР...717211В. дои : 10.1038/s41598-017-17620-7. ПМЦ 5722893 . ПМИД  29222519. 

Внешние ссылки