stringtranslate.com

Теломераза

Каталитическая субъединица теломеразы Tribolium castaneum , TERT, связанная с предполагаемой матрицей РНК и теломерной ДНК (PDB 3KYL)
Концептуальная схема, показывающая белковый компонент теломеразы (TERT) серым цветом и РНК-компонент (TR) желтым цветом.

Теломераза , также называемая терминальной трансферазой , [1] является рибонуклеопротеином , который добавляет зависимую от вида последовательность повтора теломер к 3'- концу теломер . Теломера представляет собой область повторяющихся последовательностей на каждом конце хромосом большинства эукариот . Теломеры защищают конец хромосомы от повреждения ДНК или от слияния с соседними хромосомами. У плодовой мушки Drosophila melanogaster отсутствует теломераза, но вместо этого она использует ретротранспозоны для поддержания теломер. [2]

Теломераза — это фермент обратной транскриптазы , который несет свою собственную молекулу РНК (например, с последовательностью 3′- C CC A A U CCC-5′ в Trypanosoma brucei ) [3] , которая используется в качестве шаблона при удлинении теломеров. Теломераза активна в гаметах и ​​большинстве раковых клеток, но обычно отсутствует в большинстве соматических клеток .

История

Существование компенсаторного механизма укорочения теломер было впервые обнаружено советским биологом Алексеем Оловниковым в 1973 году [4] , который также предложил теломерную гипотезу старения и связь теломер с раком и, возможно, некоторыми нейродегенеративными заболеваниями. [5]

Теломераза у инфузорий Tetrahymena была открыта Кэрол В. Грейдер и Элизабет Блэкберн в 1984 году. [6] Вместе с Джеком В. Шостаком Грейдер и Блэкберн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2009 года за свое открытие. [7] Позднее крио-ЭМ структура теломеразы была впервые описана у T. thermophila , а несколько лет спустя последовала крио-ЭМ структура теломеразы у людей. [8]

Роль теломер и теломеразы в старении клеток и раке была установлена ​​учеными биотехнологической компании Geron с помощью клонирования РНК и каталитических компонентов человеческой теломеразы [9] и разработки анализа на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) для определения активности теломеразы, называемого анализом TRAP, который исследует активность теломеразы при различных типах рака. [10]

В 2013 году были охарактеризованы структуры человеческой и Tetrahymena теломераз, полученные с помощью негативной электронной микроскопии (ЭМ). [11] [12] Два года спустя была определена первая структура теломеразы ( Tetrahymena ) с помощью криоэлектронной микроскопии ( крио-ЭМ ). [13] В 2018 году ученые из Калифорнийского университета в Беркли определили структуру человеческой теломеразы с помощью крио-ЭМ. [14]

Структура теломеразы человека

Молекулярный состав комплекса теломеразы человека был определен Скоттом Коэном и его командой в Детском медицинском научно-исследовательском институте (Сидней, Австралия) и состоит из двух молекул обратной транскриптазы теломеразы человека (TERT), компонента РНК теломеразы (TR или TERC) и дискерина (DKC1). [15] Гены субъединиц теломеразы, которые включают TERT, [16] TERC, [17] DKC1 [18] и TEP1, [19], расположены на разных хромосомах. Ген TERT человека (hTERT) транслируется в белок из 1132 аминокислот . [20] Полипептид TERT сворачивается с (и несет) TERC, некодирующей РНК (длиной 451 нуклеотид ). TERT имеет структуру «варежки», которая позволяет ему оборачиваться вокруг хромосомы для добавления одноцепочечных теломерных повторов.

TERT — это обратная транскриптаза , класс ферментов, создающих одноцепочечную ДНК, используя одноцепочечную РНК в качестве матрицы.

Изображение, иллюстрирующее, как теломераза постепенно удлиняет концы теломер.

Белок состоит из четырех консервативных доменов (РНК-связывающий домен (TRBD), пальцы, ладонь и большой палец), организованных в кольцевую конфигурацию «правой руки», которая имеет общие черты с ретровирусными обратными транскриптазами, вирусными РНК-репликазами и ДНК-полимеразами бактериофагов семейства B. [21] [22]

Были секвенированы белки TERT многих эукариот. [23]

Механизм

Белок shelterin TPP1 необходим и достаточен для привлечения фермента теломеразы к теломерам и является единственным белком shelterin, который напрямую контактирует с теломеразой. [ 24]

Используя TERC, TERT может добавлять повторяющуюся последовательность из шести нуклеотидов, 5'- T TA G GG (у позвоночных; последовательность отличается у других организмов) к 3'-цепи хромосом. Эти повторы TTAGGG (с их различными партнерами по связыванию белков) называются теломерами. Шаблонная область TERC - 3'-CAAUCCCAAUC-5'. [25]

Теломераза может связать первые несколько нуклеотидов шаблона с последней последовательностью теломер на хромосоме, добавить новую последовательность повтора теломер (5'-GGTTAG-3'), отпустить, перестроить новый 3'-конец теломеры на шаблон и повторить процесс. Теломераза обращает укорочение теломер .

Клинические последствия

Старение

Теломераза восстанавливает короткие участки ДНК, известные как теломеры , которые в противном случае укорачиваются после повторного деления клетки посредством митоза .

В обычных обстоятельствах, когда теломераза отсутствует, если клетка делится рекурсивно, в какой-то момент потомство достигает предела Хейфлика , [26] который, как полагают, составляет от 50 до 70 делений клеток. На пределе клетки становятся стареющими, и деление клеток прекращается. [27] Теломераза позволяет каждому потомству заменять потерянный кусочек ДНК, позволяя клеточной линии делиться, никогда не достигая предела. Этот же неограниченный рост является особенностью ракового роста . [28]

Эмбриональные стволовые клетки экспрессируют теломеразу, которая позволяет им многократно делиться и формировать индивидуума. У взрослых теломераза высоко экспрессируется только в клетках, которым необходимо регулярно делиться, особенно в мужских сперматозоидах , [29], но также и в эпидермальных клетках , [30] в активированных Т-клеточных [31] и В-клеточных [32] лимфоцитах , а также в некоторых взрослых стволовых клетках , но в подавляющем большинстве случаев соматические клетки не экспрессируют теломеразу. [33]

Сравнительное биологическое исследование теломер млекопитающих показало, что длина теломер некоторых видов млекопитающих коррелирует с продолжительностью жизни обратно, а не прямо, и пришло к выводу, что вклад длины теломер в продолжительность жизни не определен. [34] Укорочение теломер не происходит с возрастом в некоторых постмитотических тканях, таких как мозг крысы. [35] У людей длина теломер скелетных мышц остается стабильной в возрасте 23–74 лет. [36] В скелетных мышцах бабуина, которые состоят из полностью дифференцированных постмитотических клеток, менее 3% миоядер содержат поврежденные теломеры, и этот процент не увеличивается с возрастом. [37] Таким образом, укорочение теломер, по-видимому, не является основным фактором старения дифференцированных клеток мозга или скелетных мышц. В печени человека холангиоциты и гепатоциты не показывают возрастного укорочения теломер. [38] Другое исследование не нашло существенных доказательств того, что у людей длина теломер является значимым биомаркером нормального старения в отношении важных когнитивных и физических способностей. [39]

Некоторые эксперименты подняли вопросы о том, можно ли использовать теломеразу в качестве антивозрастной терапии , а именно тот факт, что мыши с повышенным уровнем теломеразы имеют более высокую заболеваемость раком и, следовательно, не живут дольше. [40] С другой стороны, одно исследование показало, что активация теломеразы у мышей, устойчивых к раку, путем сверхэкспрессии ее каталитической субъединицы продлевает продолжительность жизни. [41] Исследование показало, что долгоживущие субъекты унаследовали гиперактивную версию теломеразы. [42]

Преждевременное старение

Синдромы преждевременного старения, включая синдром Вернера , прогерию , атаксию-телеангиэктазию , расстройство, подобное атаксии-телеангиэктазии, синдром Блума , анемию Фанкони и синдром поломки Неймегена, связаны с короткими теломерами. [43] Однако все гены, которые мутировали при этих заболеваниях, играют роль в восстановлении повреждений ДНК , а повышенное повреждение ДНК само по себе может быть фактором преждевременного старения (см. Теория повреждения ДНК при старении ). Дополнительная роль в поддержании длины теломер является активной областью исследований.

Рак

In vitro, когда клетки приближаются к пределу Хейфлика , время до старения можно продлить, инактивировав белки- супрессоры опухолей p53 и белок ретинобластомы (pRb). [44] Клетки , которые были изменены таким образом, в конечном итоге подвергаются событию, называемому «кризисом», когда большинство клеток в культуре погибают. Иногда клетка не прекращает делиться, достигнув кризиса. В типичной ситуации теломеры укорачиваются [45] , и целостность хромосом снижается с каждым последующим делением клетки. Открытые концы хромосом интерпретируются как двухцепочечные разрывы (DSB) в ДНК; такие повреждения обычно восстанавливаются путем повторного присоединения разорванных концов вместе. Когда клетка делает это из-за укорочения теломер, концы разных хромосом могут быть прикреплены друг к другу. Это решает проблему отсутствия теломер, но во время анафазы деления клетки слитые хромосомы случайным образом разрываются, вызывая множество мутаций и хромосомных аномалий. По мере продолжения этого процесса геном клетки становится нестабильным. В конце концов, либо хромосомам клетки наносится фатальный ущерб (убивая ее через апоптоз ), либо происходит дополнительная мутация, активирующая теломеразу. [44]

При активации теломеразы некоторые типы клеток и их потомство становятся бессмертными (обходят предел Хейфлика ), тем самым избегая гибели клеток, пока выполняются условия для их дупликации. Многие раковые клетки считаются «бессмертными», поскольку активность теломеразы позволяет им жить намного дольше, чем любым другим соматическим клеткам, что в сочетании с неконтролируемой пролиферацией клеток [46] является причиной того, что они могут образовывать опухоли . Хорошим примером бессмертных раковых клеток являются клетки HeLa , которые используются в лабораториях в качестве модельной клеточной линии с 1951 года.

Хотя этот метод моделирования рака человека в клеточной культуре эффективен и использовался учеными в течение многих лет, он также очень неточен. Точные изменения, которые позволяют формировать опухолеродные клоны в описанном выше эксперименте, не ясны. Ученые решили этот вопрос путем последовательного введения множественных мутаций, присутствующих в различных видах рака человека. Это привело к выявлению комбинаций мутаций, которые формируют опухолеродные клетки в различных типах клеток. Хотя комбинация варьируется в зависимости от типа клеток, во всех случаях требуются следующие изменения: активация TERT, потеря функции пути p53, потеря функции пути pRb, активация протоонкогенов Ras или myc и аберрация фосфатазы белка PP2A . [47] То есть, клетка имеет активированную теломеразу, что исключает процесс смерти из-за нестабильности или потери хромосом, отсутствие путей индукции апоптоза и продолжающуюся активацию митоза .

Эта модель рака в клеточной культуре точно описывает роль теломеразы в реальных опухолях человека. Активация теломеразы наблюдалась примерно в 90% всех опухолей человека, [48] что позволяет предположить, что бессмертие, даруемое теломеразой, играет ключевую роль в развитии рака. Из опухолей без активации TERT, [49] большинство используют отдельный путь для поддержания длины теломер, называемый альтернативным удлинением теломер (ALT). [50] Наличие этого альтернативного пути было впервые описано в линии клеток человека, трансформированных вирусом SV40, и на основе динамики изменений длины теломер было предложено, что это происходит в результате рекомбинации . [51] Однако точный механизм остается неясным.

Элизабет Блэкберн и др. выявили повышенную регуляцию 70 генов, известных или предполагаемых при росте и распространении рака по организму, а также активацию гликолиза , который позволяет раковым клеткам быстро использовать сахар для ускорения запрограммированной скорости роста (примерно скорости роста плода). [52]

Подходы к контролю теломеразы и теломер для терапии рака включают генную терапию , иммунотерапию , ингибиторы малых молекул и сигнальных путей. [53]

Наркотики

Способность поддерживать функциональные теломеры может быть одним из механизмов, который позволяет раковым клеткам расти in vitro в течение десятилетий. [54] Активность теломеразы необходима для сохранения многих типов рака и неактивна в соматических клетках , создавая возможность того, что ингибирование теломеразы может избирательно подавлять рост раковых клеток с минимальными побочными эффектами. [55] Если лекарство может ингибировать теломеразу в раковых клетках, теломеры последующих поколений будут постепенно укорачиваться, ограничивая рост опухоли. [56]

Теломераза является хорошим биомаркером для обнаружения рака, поскольку большинство раковых клеток человека экспрессируют ее в высоких концентрациях. Активность теломеразы можно определить по ее каталитическому белковому домену ( hTERT ). Это [ уточнить ] является этапом, ограничивающим скорость активности теломеразы. Она связана со многими типами рака. Различные раковые клетки и фибробласты , трансформированные с помощью кДНК hTERT , обладают высокой активностью теломеразы, в то время как соматические клетки — нет. Клетки, дающие положительный результат на hTERT, имеют положительные ядерные сигналы. Ткань эпителиальных стволовых клеток и ее ранние дочерние клетки являются единственными нераковыми клетками, в которых можно обнаружить hTERT. Поскольку экспрессия hTERT зависит только от количества опухолевых клеток в образце, количество hTERT указывает на тяжесть рака. [57]

Экспрессия hTERT также может быть использована для различения доброкачественных опухолей от злокачественных . Злокачественные опухоли имеют более высокую экспрессию hTERT, чем доброкачественные опухоли. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией в реальном времени (ОТ-ПЦР), количественно определяющая экспрессию hTERT в различных образцах опухолей, подтвердила эту изменчивую экспрессию. [58]

Рисунок 4:A) Опухолевые клетки, экспрессирующие hTERT, будут активно разрушать часть белка и процесс презентации. Главный комплекс гистосовместимости 1 (MHC1) может затем презентировать эпитот hTERT. CD8- T-клетки, имеющие антигенспецифические рецепторы T-клеток против hTERT, затем связываются с презентированным эпитотом. B) В результате антигенного связывания T-клетки выделяют цитотоксины, которые могут быть поглощены пораженной клеткой. C) Эти цитотоксины индуцируют множественные протеазы и приводят к апоптозу (или гибели клетки).

Отсутствие теломеразы не влияет на рост клеток до тех пор, пока теломеры не станут достаточно короткими, чтобы заставить клетки «умереть или подвергнуться остановке роста». Однако одного лишь ингибирования теломеразы недостаточно для уничтожения крупных опухолей. Его необходимо сочетать с хирургией, облучением , химиотерапией или иммунотерапией. [57]

Клетки могут уменьшать длину своих теломер всего на 50-252 пары оснований за одно деление клетки, что может привести к длительной лаг-фазе . [59] [60]

Активатор теломеразы TA-65 доступен в продаже и, как утверждается, замедляет старение и обеспечивает облегчение при некоторых болезненных состояниях. [61] [62] [63] [64] [65] Эта формула содержит молекулу, называемую циклоастрагенол, полученную из бобового растения Astragalus membranaceus. Было обнаружено, что несколько других соединений увеличивают активность теломеразы: экстракт Centella asiatica в 8,8 раза, олеаноловая кислота  в 5,9 раза, экстракт астрагала в 4,3 раза, TA-65 в 2,2 раза и маслиновая кислота  в 2 раза. [66]

Иммунотерапия

Иммунотерапия успешно лечит некоторые виды рака, такие как меланома . Это лечение включает в себя манипулирование иммунной системой человека для уничтожения раковых клеток. У людей есть два основных антиген- идентифицирующих лимфоцита : CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) и CD4 + хелперные Т-лимфоциты , которые могут уничтожать клетки. Рецепторы антигена на CTL могут связываться с 9-10 аминокислотной цепью, которая представлена ​​главным комплексом гистосовместимости (MHC), как показано на рисунке 4. HTERT является потенциальным целевым антигеном. Иммунотаргетинг должен приводить к относительно небольшому количеству побочных эффектов, поскольку экспрессия hTERT связана только с теломеразой и не является существенной почти во всех соматических клетках. [67] GV1001 использует этот путь. [53] Экспериментальные лекарственные и вакцинные терапии, нацеленные на активную теломеразу, были испытаны на мышиных моделях , и начались клинические испытания . Один из препаратов, иметелстат , проходит клинические исследования как средство вмешательства в теломеразу в раковых клетках. [68] Большинство вредных эффектов теломеразы, связанных с раком, зависят от неповрежденной матрицы РНК. Раковые стволовые клетки , которые используют альтернативный метод поддержания теломер, все равно погибают, когда матрица РНК теломеразы блокируется или повреждается.

Вакцины теломеразы

Разработаны две вакцины теломеразы: GRNVAC1 и GV1001. GRNVAC1 изолирует дендритные клетки и РНК, кодирующую белок теломеразы, и возвращает их пациенту для создания цитотоксических Т-клеток, которые убивают клетки, активные теломеразу. GV1001 — это пептид из активного участка hTERT, который распознается иммунной системой, которая реагирует, убивая клетки, активные теломеразу. [53]

Направленный апоптоз

Рисунок 5: A) Человеческая теломеразная РНК (hTR) присутствует в клетке и может быть мишенью. B) 2-5 анти-hTR олигонуклеотиды представляют собой специализированные антисмысловые олигонуклеотиды, которые могут связываться с теломеразной РНК. C) После связывания 2-5 анти-hTR олигонуклеотид привлекает РНКазу L к последовательности. После привлечения РНКаза L создает одиночное расщепление в РНК (D) и вызывает диссоциацию последовательности РНК.

Другой независимый подход заключается в использовании олигоаденилированных антителомеразных антисмысловых олигонуклеотидов и рибозимов для нацеливания на теломеразную РНК, что снижает диссоциацию и апоптоз (рисунок 5). Быстрая индукция апоптоза посредством антисмыслового связывания может быть хорошей альтернативой более медленному укорочению теломер. [59]

Малые интерферирующие РНК (siRNA)

siRNA — это небольшие молекулы РНК, которые вызывают деградацию других РНК, специфичную для определенной последовательности. Лечение siRNA может функционировать аналогично традиционной генной терапии, разрушая продукты мРНК определенных генов и, следовательно, предотвращая экспрессию этих генов. Исследование 2012 года показало, что нацеливание TERC с помощью siRNA снижает активность теломеразы более чем на 50% и приводит к снижению жизнеспособности бессмертных раковых клеток. [69] Лечение как siRNA, так и облучением вызвало большее уменьшение размера опухоли у мышей, чем лечение только облучением, что позволяет предположить, что нацеливание на теломеразу может быть способом повышения эффективности облучения при лечении опухолей, устойчивых к облучению.

Сердечно-сосудистые заболевания, диабет и качество жизни

Блэкберн также обнаружил, что у матерей, ухаживающих за тяжелобольными детьми, теломеры короче, когда они сообщают о максимальном эмоциональном стрессе, а теломераза активизируется в месте закупорки тканей коронарных артерий , что может ускорять сердечные приступы.

В 2009 году было показано, что активность теломеразы значительно увеличилась после психологического стресса . В выборке пациентов активность теломеразы в мононуклеарных клетках периферической крови увеличилась на 18% через час после окончания стресса. [70]

Исследование, проведенное в 2010 году, показало, что после трехмесячного медитационного ретрита у участников наблюдалась «значительно более высокая» активность теломеразы, чем у контрольной группы. [71]

Дефицит теломеразы связан с сахарным диабетом и нарушением секреции инсулина у мышей из-за потери клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин . [72]

Редкие заболевания человека

В 2005 году мутации в TERT были связаны с предрасположенностью пациентов к апластической анемии — заболеванию, при котором костный мозг не вырабатывает клетки крови. [73]

Синдром кошачьего крика (CdCS) — это сложное заболевание, связанное с потерей дистальной части короткого плеча хромосомы 5. TERT находится в удаленной области, и потеря одной копии TERT была предложена в качестве причины или способствующего фактора этого заболевания. [74]

Врожденный дискератоз (ВД) — это заболевание костного мозга , которое может быть вызвано некоторыми мутациями в субъединицах теломеразы. [75] В случаях ВД около 35% случаев являются сцепленными с Х-хромосомой — рецессивными по локусу DKC1 [76] и 5% случаев являются аутосомно- доминантными по локусам TERT [77] и TERC [78] .

Пациенты с DC имеют тяжелую недостаточность костного мозга, проявляющуюся в виде аномальной пигментации кожи , лейкоплакии (белое утолщение слизистой оболочки полости рта) и дистрофии ногтей , а также множество других симптомов. Лица с мутациями TERC или DKC1 имеют более короткие теломеры и дефектную активность теломеразы in vitro по сравнению с другими лицами того же возраста. [79]

В одной семье аутосомно-доминантный DC был связан с гетерозиготной мутацией TERT. [5] У этих пациентов также наблюдалась повышенная скорость укорочения теломер и генетическая предвосхищенность (т. е. фенотип DC ухудшался с каждым поколением).

Варианты сплайсинга TERT

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Что такое теломеры и теломераза?". Архивировано из оригинала 2014-05-30 . Получено 2014-05-30 .
  2. ^ Pardue ML, DeBaryshe PG (2011). «Ретротранспозоны, которые поддерживают концы хромосом». PNAS . 108 (51): 20317–24. doi : 10.1073/pnas.1100278108 . PMC 3251079. PMID  21821789 . 
  3. ^ Cano MI, Dungan JM, Agabian N, Blackburn EH (март 1999). «Теломераза у паразитических простейших кинетопластидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 3616–21. Bibcode : 1999PNAS...96.3616C. doi : 10.1073 /pnas.96.7.3616 . PMC 22343. PMID  10097086. 
  4. ^ Оловников AM (сентябрь 1973). «Теория маргинотомии. Неполное копирование шаблонной маргинальной области при ферментативном синтезе полинуклеотидов и биологическое значение этого явления». Журнал теоретической биологии . 41 (1): 181–90. Bibcode :1973JThBi..41..181O. doi :10.1016/0022-5193(73)90198-7. PMID  4754905.
  5. ^ ab Armanios M, Chen JL, Chang YP, Brodsky RA, Hawkins A, Griffin CA, Eshleman JR, Cohen AR, Chakravarti A, Hamosh A, Greider CW (ноябрь 2005 г.). "Haploinsefficiency of telomerase reverse transcriptase leading to anticipation in autosomal until diskeratosis congenita". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (44): 15960–4. Bibcode : 2005PNAS..10215960A. doi : 10.1073/pnas.0508124102 . PMC 1276104. PMID  16247010 . 
  6. ^ Greider CW, Blackburn EH (декабрь 1985 г.). «Идентификация специфической активности трансферазы концевой части теломер в экстрактах Tetrahymena». Cell . 43 (2 Pt 1): 405–13. doi : 10.1016/0092-8674(85)90170-9 . PMID  3907856.
  7. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2009 года". Нобелевский фонд. 2009-10-05 . Получено 2010-10-23 .
  8. ^ Wang Y, Sušac L, Feigon J (2019). «Структурная биология теломеразы». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 11 (12): a032383. doi :10.1101/cshperspect.a032383. PMC 6886448. PMID 31451513  . 
  9. ^ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, Adams RR, Chang E, Allsopp RC, Yu J (сентябрь 1995 г.). «РНК-компонента человеческой теломеразы». Science . 269 (5228): 1236–41. Bibcode :1995Sci...269.1236F. doi :10.1126/science.7544491. PMID  7544491. S2CID  9440710.
  10. ^ Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB, West MD, Ho PL, Coviello GM, Wright WE, Weinrich SL, Shay JW (декабрь 1994 г.). «Специфическая связь активности теломеразы человека с бессмертными клетками и раком». Science . 266 (5193): 2011–5. Bibcode :1994Sci...266.2011K. doi :10.1126/science.7605428. PMID  7605428. S2CID  11965342.
  11. ^ Sauerwald A, Sandin S, Cristofari G, Scheres SH, Lingner J, Rhodes D (апрель 2013 г.). «Структура активной димерной человеческой теломеразы». Nature Structural & Molecular Biology . 20 (4): 454–60. doi :10.1038/nsmb.2530. PMC 3785136. PMID  23474713 . 
  12. ^ Jiang J, Miracco EJ, Hong K, Eckert B, Chan H, Cash DD, Min B, Zhou ZH, Collins K, Feigon J (апрель 2013 г.). «Архитектура холофермента теломеразы Tetrahymena». Nature . 496 (7444): 187–92. Bibcode :2013Natur.496..187J. doi :10.1038/nature12062. PMC 3817743 . PMID  23552895. 
  13. ^ Jiang J, Chan H, Cash DD, Miracco EJ, Ogorzalek Loo RR, Upton HE, Cascio D, O'Brien Johnson R, Collins K, Loo JA, Zhou ZH, Feigon J (октябрь 2015 г.). «Структура теломеразы Tetrahymena раскрывает ранее неизвестные субъединицы, функции и взаимодействия». Science . 350 (6260): aab4070. doi :10.1126/science.aab4070. PMC 4687456 . PMID  26472759. 
  14. ^ Nguyen TH, Tam J, Wu RA, Greber BJ, Toso D, Nogales E, Collins K (май 2018 г.). «Крио-ЭМ-структура связанного с субстратом человеческого теломеразы холофермента». Nature . 557 (7704): 190–195. Bibcode :2018Natur.557..190N. doi :10.1038/s41586-018-0062-x. PMC 6223129 . PMID  29695869. 
  15. ^ Cohen S, Graham M, Lovrecz G, Bache N, Robinson P, Reddel R (2007). «Состав белков каталитически активной человеческой теломеразы из бессмертных клеток». Science . 315 (5820): 1850–3. Bibcode :2007Sci...315.1850C. doi :10.1126/science.1138596. PMID  17395830. S2CID  36658925.
  16. ^ "База данных названий генов человека HGNC - Комитет по номенклатуре генов HUGO". genenames.org .
  17. ^ HGNC - TERC Архивировано 27.09.2013 на Wayback Machine
  18. ^ HGNC-DKC1
  19. ^ HGNC - TEP1
  20. ^ NCBI - изоформа обратной транскриптазы теломеразы 1
  21. ^ Gillis AJ, Schuller AP, Skordalakes E. Структура каталитической субъединицы теломеразы Tribolium castaneum TERT. Nature. 2008 2 октября;455(7213):633-7
  22. ^ Митчелл М., Джиллис А., Футахаши М., Фудзивара Х., Скордалакес Э. Структурная основа связывания каталитической субъединицы теломеразы TERT с матрицей РНК и теломерной ДНК. Nat Struct Mol Biol. 2010 Апрель;17(4):513-8
  23. ^ NCBI - теломераза обратная транскриптаза
  24. ^ Grill S, Nandakumar J (2021). «Молекулярные механизмы нарушений биологии теломер». Журнал биологической химии . 296 : 100064. doi : 10.1074/jbc.REV120.014017 . PMC 7948428. PMID  33482595 . 
  25. ^ Gavory G, Farrow M, Balasubramanian S (октябрь 2002 г.). «Минимальные требования к длине домена выравнивания РНК человеческой теломеразной ДНК для поддержания каталитической активности in vitro». Nucleic Acids Res . 30 (20): 4470–80. doi :10.1093/nar/gkf575. PMC 137139. PMID  12384594 . 
  26. ^ Хейфлик Л., Мурхед ПС. (1961). «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Exp Cell Res . 25 (3): 585–621. doi :10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID  13905658.
  27. ^ Siegel, L (2013). Являются ли теломеры ключом к старению и раку? Архивировано 2013-12-01 в Wayback Machine Университета Юты. Получено 30 сентября 2013 г.
  28. ^ Hanahan D, Weinberg RA (март 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение». Cell . 144 (5): 646–74. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . PMID  21376230.
  29. ^ Fice HE, Robaire B (июль 2019 г.). «Динамика теломер на протяжении сперматогенеза». Гены . 10 (7): 525. doi : 10.3390/genes10070525 . PMC 6678359. PMID  31336906 . 
  30. ^ Härle-Bachor C, Boukamp P (июнь 1996 г.). «Активность теломеразы в регенеративном базальном слое эпидермиса кожи человека и в бессмертных и полученных из карциномы кератиноцитах кожи». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (13): 6476–6481. Bibcode : 1996PNAS...93.6476H. doi : 10.1073/pnas.93.13.6476 . PMC 39048. PMID  8692840 . 
  31. ^ Барсов EV (март 2011). «Теломераза и первичные Т-клетки: биология и иммортализация для адаптивной иммунотерапии». Иммунотерапия . 3 (3): 407–421. doi :10.2217/imt.10.107. PMC 3120014. PMID 21395382  . 
  32. ^ Bougel S, Renaud S, Braunschweig R, Loukinov D, Morse HC, Bosman FT и др. (январь 2010 г.). «PAX5 активирует транскрипцию гена обратной транскриптазы теломеразы человека в В-клетках». The Journal of Pathology . 220 (1): 87–96. doi :10.1002/path.2620. PMC 3422366 . PMID  19806612. 
  33. ^ Cong YS, Wright WE, Shay JW (сентябрь 2002 г.). «Человеческая теломераза и ее регуляция». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 66 (3): 407–25, оглавление. doi :10.1128/MMBR.66.3.407-425.2002. PMC 120798. PMID  12208997 . 
  34. ^ Gomes NM, Ryder OA, Houck ML, Charter SJ, Walker W, Forsyth NR, Austad SN, Venditti C, Pagel M, Shay JW, Wright WE (октябрь 2011 г.). «Сравнительная биология теломер млекопитающих: гипотезы о предковых состояниях и роли теломер в определении долголетия». Aging Cell . 10 (5): 761–8. doi :10.1111/j.1474-9726.2011.00718.x. PMC 3387546. PMID 21518243  . 
  35. ^ Cherif H, Tarry JL, Ozanne SE, Hales CN (март 2003 г.). «Старение и теломеры: исследование укорочения теломер в зависимости от органа и пола». Nucleic Acids Research . 31 (5): 1576–83. doi :10.1093/nar/gkg208. PMC 149817. PMID  12595567 . 
  36. ^ Renault V, Thornell LE, Eriksson PO, Butler-Browne G, Mouly V, Thorne LE (декабрь 2002 г.). «Регенеративный потенциал скелетных мышц человека во время старения». Aging Cell . 1 (2): 132–9. doi : 10.1046/j.1474-9728.2002.00017.x . PMID  12882343.
  37. ^ Jeyapalan JC, Ferreira M, Sedivy JM, Herbig U (январь 2007 г.). «Накопление стареющих клеток в митотической ткани стареющих приматов». Механизмы старения и развития . 128 (1): 36–44. doi :10.1016/j.mad.2006.11.008. PMC 3654105. PMID  17116315 . 
  38. ^ Verma S, Tachtatzis P, Penrhyn-Lowe S, Scarpini C, Jurk D, Von Zglinicki T, Coleman N, Alexander GJ (октябрь 2012 г.). «Устойчивая длина теломер в гепатоцитах и ​​холангиоцитах с увеличением возраста в нормальной печени». Гепатология . 56 (4): 1510–20. doi : 10.1002/hep.25787 . PMID  22504828. S2CID  25965027.
  39. ^ Harris SE, Martin-Ruiz C, von Zglinicki T, Starr JM, Deary IJ (июль 2012 г.). «Длина теломер и биомаркеры старения у 70-летних: когорта рождения Лотиана 1936 г.». Neurobiology of Aging . 33 (7): 1486.e3–8. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2010.11.013. PMID  21194798. S2CID  10309423.
  40. ^ de Magalhães JP, Toussaint O (2004). «Теломеры и теломераза: современный источник молодости?». Rejuvenation Res . 7 (2): 126–33. CiteSeerX 10.1.1.318.8027 . doi :10.1089/1549168041553044. PMID  15312299. 
  41. ^ Томас-Лоба А, Флорес I, Фернандес-Маркос П.Дж., Каюэла М.Л., Маравер А, Техера А, Боррас С, Матеу А, Клатт П., Флорес Х.М., Винья Дж., Серрано М., Бласко М.А. (ноябрь 2008 г.). «Теломеразная обратная транскриптаза задерживает старение у мышей, устойчивых к раку». Клетка . 135 (4): 609–22. дои : 10.1016/j.cell.2008.09.034 . PMID  19013273. S2CID  14753825.
  42. ^ Atzmon G, Cho M, Cawthon RM, Budagov T, Katz M, Yang X, Siegel G, Bergman A, Huffman DM, Schechter CB, Wright WE, Shay JW, Barzilai N, Govindaraju DR, Suh Y (январь 2010 г.). «Генетическая изменчивость человеческой теломеразы связана с длиной теломер у долгожителей ашкенази». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 107 (Suppl 1): 1710–7. doi : 10.1073/pnas.0906191106 . PMC 2868292. PMID  19915151 . 
    • Краткое содержание: «Найден один ключ к жизни до 100 лет». LiveScience . 12 ноября 2009 г.
  43. ^ Blasco MA (август 2005 г.). «Теломеры и болезни человека: старение, рак и не только». Nature Reviews. Genetics . 6 (8): 611–22. doi :10.1038/nrg1656. PMID  16136653. S2CID  14828121.
  44. ^ ab Akincilar SC, Unal B, Tergaonkar V (апрель 2016 г.). «Реактивация теломеразы при раке». Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (8): 1659–1670. doi :10.1007/s00018-016-2146-9. PMC 4805692 . PMID  26846696. 
  45. ^ Skloot R (2010). Бессмертная жизнь Генриетты Лакс. Нью-Йорк: Broadway Paperbacks. С. 216, 217. ISBN 978-1-4000-5218-9.
  46. ^ Доктор Тодд Хеннесси, 2016 г. Университет в Буффало
  47. ^ Grech G, Baldacchino S, Saliba C, Grixti MP, Gauci R, Petroni V и др. (сентябрь 2016 г.). «Дерегуляция протеинфосфатазы 2A, PP2A при раке: сложность и терапевтические возможности». Tumour Biology . 37 (9): 11691–11700. doi :10.1007/s13277-016-5145-4. PMID  27444275. S2CID  24784814.
  48. ^ Shay JW, Bacchetti S (апрель 1997 г.). «Обзор активности теломеразы при раке человека». European Journal of Cancer . 33 (5): 787–91. doi :10.1016/S0959-8049(97)00062-2. PMID  9282118.
  49. ^ Bryan TM, Englezou A, Gupta J, Bacchetti S, Reddel RR (сентябрь 1995 г.). «Удлинение теломер в бессмертных клетках человека без обнаруживаемой активности теломеразы». The EMBO Journal . 14 (17): 4240–8. doi : 10.1002 /j.1460-2075.1995.tb00098.x. PMC 394507. PMID  7556065. 
  50. ^ Henson JD, Neumann AA, Yeager TR, Reddel RR (январь 2002 г.). «Альтернативное удлинение теломер в клетках млекопитающих». Oncogene . 21 (4): 598–610. doi : 10.1038/sj.onc.1205058 . PMID  11850785.
  51. ^ Мурнейн, Джон П.; Сабатье, Лор; Мардер, Брэд А.; Морган, Уильям Ф. (1994). «Динамика теломер в бессмертной линии клеток человека». EMBO Journal . 13 : 4953–4962. PMID  7556065.
  52. ^ Blackburn EH (февраль 2005 г.). «Теломеры и теломераза: механизмы их действия и эффекты изменения их функций». FEBS Letters . 579 (4): 859–862. doi : 10.1016/j.febslet.2004.11.036 . PMID  15680963.
  53. ^ abc Tian X, Chen B, Liu X (март 2010). «Теломера и теломераза как мишени для терапии рака». Прикладная биохимия и биотехнология . 160 (5): 1460–72. doi :10.1007/s12010-009-8633-9. PMID  19412578. S2CID  20560225.
  54. ^ Гриффитс А.Дж., Уэсслет СР, Кэрролл С.Б., Добли Дж. (2008). Введение в генетический анализ. WH Freeman. ISBN 978-0-7167-6887-6.
  55. ^ Уильямс СК (январь 2013 г.). «Нет конца раковым препаратам, нацеленным на теломеразу». Nature Medicine . 19 (1): 6. doi : 10.1038/nm0113-6 . PMID  23295993. S2CID  12232531.
  56. ^ Blasco MA (2001). «Теломеры в терапии рака». Журнал биомедицины и биотехнологии . 1 (1): 3–4. doi : 10.1155/S1110724301000109 . PMC 79678. PMID  12488618 . 
  57. ^ ab Shay JW, Zou Y, Hiyama E, Wright WE (апрель 2001 г.). «Теломераза и рак». Молекулярная генетика человека . 10 (7): 677–85. doi : 10.1093/hmg/10.7.677 . PMID  11257099.
  58. ^ Гюль I, Дюндар О, Бодур С, Тунджа Ю, Тютюнджю Л (сентябрь 2013 г.). «Состояние активности фермента теломеразы при доброкачественных и злокачественных гинекологических патологиях». Балканский медицинский журнал . 30 (3): 287–92. дои : 10.5152/balkanmedj.2013.7328. ПМЦ 4115914 . ПМИД  25207121. 
  59. ^ ab Saretzki G (май 2003 г.). «Ингибирование теломеразы как терапия рака». Cancer Letters . 194 (2): 209–19. doi :10.1016/s0304-3835(02)00708-5. PMID  12757979.
  60. ^ Стоянов В. (2009). «Фактор делеции T-петли, показывающий ускорение старения разнообразия и эволюции теломер Homo». Исследования омоложения . 12 (1): 52.
  61. ^ Fernandez ML, Thomas MS, Lemos BS, DiMarco DM, Missimer A, Melough M и др. (2018). «TA-65, активатор теломеразы улучшает сердечно-сосудистые маркеры у пациентов с метаболическим синдромом». Current Pharmaceutical Design . 24 (17): 1905–1911. doi :10.2174/1381612824666180316114832. PMID  29546832. S2CID  3892746.
  62. ^ Harley CB, Liu W, Blasco M, Vera E, Andrews WH, Briggs LA, Raffaele JM (февраль 2011 г.). «Натуральный активатор теломеразы как часть программы поддержания здоровья». Rejuvenation Research . 14 (1): 45–56. doi :10.1089/rej.2010.1085. PMC 3045570. PMID  20822369 . 
  63. ^ Salvador L, Singaravelu G, Harley CB, Flom P, Suram A, Raffaele JM (декабрь 2016 г.). «Натуральный активатор теломеразы удлиняет теломеры у людей: рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование». Rejuvenation Research . 19 (6): 478–484. doi :10.1089/rej.2015.1793. PMC 5178008. PMID 26950204  . 
  64. ^ Harley CB, Liu W, Flom PL, Raffaele JM (октябрь 2013 г.). «Натуральный активатор теломеразы как часть программы поддержания здоровья: метаболический и сердечно-сосудистый ответ». Rejuvenation Research . 16 (5): 386–395. doi :10.1089/rej.2013.1430. PMID  23808324.
  65. ^ Hoffmann J, Richardson G, Haendeler J, Altschmied J, Andrés V, Spyridopoulos I (март 2021 г.). «Теломераза как терапевтическая мишень при сердечно-сосудистых заболеваниях». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 41 (3): 1047–1061. doi : 10.1161/ATVBAHA.120.315695 . PMID  33504179. S2CID  231753311.
  66. ^ Tsoukalas D, Fragkiadaki P, Calina D (2019). «Открытие мощных активаторов теломеразы: раскрытие новых терапевтических и антивозрастных перспектив». Molecular Medicine Reports . 20 (4): 3701–3708. doi :10.3892/mmr.2019.10614. PMC 6755196. PMID  31485647 . 
  67. ^ Patel KP, Vonderheide RH (июнь 2004 г.). «Теломераза как опухолеассоциированный антиген для иммунотерапии рака». Cytotechnology . 45 (1–2): 91–9. doi :10.1007/s10616-004-5132-2. PMC 3449959 . PMID  19003246. 
  68. ^ Джонсон SR (2 сентября 2015 г.). «Экспериментальная терапия заболеваний крови показывает многообещающие результаты в новых исследованиях». Современное здравоохранение .
  69. ^ Chen M, Xing LN (2012). «siRNA-опосредованное ингибирование hTERC повышает радиочувствительность рака шейки матки». Asian Pacific Journal of Cancer Prevention . 13 (12): 5975–9. doi : 10.7314/apjcp.2012.13.12.5975 . PMID  23464388.
  70. ^ Epel ES, Lin J, Dhabhar FS, Wolkowitz OM, Puterman E, Karan L, Blackburn EH (май 2010 г.). «Динамика активности теломеразы в ответ на острый психологический стресс». Brain, Behavior, and Immunity . 24 (4): 531–9. doi :10.1016/j.bbi.2009.11.018. PMC 2856774. PMID  20018236 . 
  71. ^ Jacobs TL, Epel ES, Lin J, Blackburn EH, Wolkowitz OM, Bridwell DA, Zanesco AP, Aichele SR, Sahdra BK, MacLean KA, King BG, Shaver PR, Rosenberg EL, Ferrer E, Wallace BA, Saron CD (июнь 2011 г.). «Интенсивная медитационная тренировка, активность теломеразы иммунных клеток и психологические медиаторы». Психонейроэндокринология . 36 (5): 664–81. doi :10.1016/j.psyneuen.2010.09.010. PMID  21035949. S2CID  4890811.
  72. ^ Kuhlow D , Florian S, von Figura G, Weimer S, Schulz N, Petzke KJ, Zarse K, Pfeiffer AF, Rudolph KL, Ristow M (октябрь 2010 г.). «Дефицит теломеразы ухудшает метаболизм глюкозы и секрецию инсулина». Старение . 2 (10): 650–8. doi :10.18632/aging.100200. PMC 2993795 . PMID  20876939. 
  73. ^ Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS (апрель 2005 г.). «Мутации в TERT, гене обратной транскриптазы теломеразы, при апластической анемии». The New England Journal of Medicine . 352 (14): 1413–24. doi : 10.1056/NEJMoa042980 . PMID  15814878.
  74. ^ Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F, Björkholm M, Gruber A, Blennow E, Xu D (апрель 2003 г.). «Удаление гена обратной транскриптазы теломеразы и гаплонедостаточность поддержания теломер при синдроме кошачьего крика». American Journal of Human Genetics . 72 (4): 940–8. doi :10.1086/374565. PMC 1180356 . PMID  12629597. 
  75. ^ Ямагучи Х (июнь 2007 г.). «Мутации генов комплекса теломеразы, связанные с нарушениями костного мозга». Журнал медицинской школы Ниппон . 74 (3): 202–9. doi : 10.1272/jnms.74.202 . PMID  17625368.
  76. ^ Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck SM, Wiemann S, Mason PJ, Poustka A, Dokal I (май 1998 г.). "Врожденный дискератоз, сцепленный с Х-хромосомой, вызван мутациями в высококонсервативном гене с предполагаемыми ядрышковыми функциями". Nature Genetics . 19 (1): 32–8. doi :10.1038/ng0598-32. PMID  9590285. S2CID  205342127.
  77. ^ Vulliamy TJ, Walne A, Baskaradas A, Mason PJ, Marrone A, Dokal I (2005). «Мутации в компоненте обратной транскриптазы теломеразы (TERT) у пациентов с недостаточностью костного мозга». Blood Cells, Molecules & Diseases . 34 (3): 257–63. doi :10.1016/j.bcmd.2004.12.008. PMID  15885610.
  78. ^ Vulliamy T, Marrone A, Goldman F, Dearlove A, Bessler M, Mason PJ, Dokal I (сентябрь 2001 г.). «РНК-компонент теломеразы мутирует при аутосомно-доминантном дискератозе врожденном». Nature . 413 (6854): 432–5. Bibcode :2001Natur.413..432V. doi :10.1038/35096585. PMID  11574891. S2CID  4348062.
  79. ^ Marrone A, Walne A, Dokal I (июнь 2005 г.). «Врожденный дискератоз: теломераза, теломеры и предвосхищение». Current Opinion in Genetics & Development . 15 (3): 249–57. doi :10.1016/j.gde.2005.04.004. PMID  15917199.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки