stringtranslate.com

Блокатор кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов ( БКК ), антагонисты кальциевых каналов или антагонисты кальция [2] представляют собой группу лекарственных препаратов , которые нарушают движение кальция ( Ca2+
) через кальциевые каналы . [3] Блокаторы кальциевых каналов используются в качестве антигипертензивных препаратов , т. е. в качестве лекарств для снижения артериального давления у пациентов с гипертонией . Блокаторы кальциевых каналов особенно эффективны против жесткости крупных сосудов, одной из распространенных причин повышенного систолического артериального давления у пожилых пациентов . [4] Блокаторы кальциевых каналов также часто используются для изменения частоты сердечных сокращений (особенно при мерцательной аритмии), для предотвращения спазма периферических и церебральных сосудов и для уменьшения боли в груди, вызванной стенокардией .

Потенциалзависимые кальциевые каналы N-типа , L-типа и T-типа присутствуют в клубочковой зоне надпочечников человека , и БКК могут напрямую влиять на биосинтез альдостерона в клетках коры надпочечников , что в свою очередь оказывает влияние на клиническое лечение гипертонии этими средствами . [5]

Было показано, что БКК немного более эффективны, чем бета-блокаторы, в снижении сердечно-сосудистой смертности , связанной с инсультом, но они связаны с большим количеством побочных эффектов . [6] [7] Однако было обнаружено, что потенциальные серьезные риски в основном связаны с БКК короткого действия. [8]

Классы

Дигидропиридин

Общая химическая структура дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (дипинов)

Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридина (DHP) получены из молекулы дигидропиридина и часто используются для снижения системного сосудистого сопротивления и артериального давления. Иногда, когда они используются для лечения стенокардии , вазодилатация и гипотония могут привести к рефлекторной тахикардии , которая может быть пагубной для пациентов с ишемическими симптомами из-за вызванного этим увеличения потребности миокарда в кислороде. Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридина могут ухудшить протеинурию у пациентов с нефропатией . [9]

Этот класс БКК легко идентифицируется по суффиксу «-дипин».

Недигидропиридиновый

Фенилалкиламин

Скелетная формула верапамила

Блокаторы кальциевых каналов фенилалкиламина относительно селективны для миокарда, снижают потребность миокарда в кислороде и устраняют коронарный вазоспазм, и часто используются для лечения стенокардии. Они оказывают минимальное сосудорасширяющее действие по сравнению с дигидропиридинами и, следовательно, вызывают меньшую рефлекторную тахикардию, что делает их привлекательными для лечения стенокардии, где тахикардия может быть наиболее значительным фактором, влияющим на потребность сердца в кислороде. Следовательно, поскольку вазодилатация минимальна при использовании фенилалкиламинов, основным механизмом действия является отрицательная инотропия. Считается, что фенилалкиламины получают доступ к кальциевым каналам с внутриклеточной стороны, хотя доказательства несколько неоднозначны. [10]

Бензотиазепин

Структурная формула дилтиазема

Блокаторы кальциевых каналов бензотиазепина относятся к классу соединений бензотиазепина и являются промежуточным классом между фенилалкиламином и дигидропиридинами по своей селективности к сосудистым кальциевым каналам. Обладая как кардиодепрессантным, так и сосудорасширяющим действием, бензотиазепины способны снижать артериальное давление, не вызывая той же степени рефлекторной стимуляции сердца, которая вызывается дигидропиридинами.

Неселективный

Хотя большинство перечисленных выше агентов являются относительно селективными, есть дополнительные агенты, которые считаются неселективными. К ним относятся мибефрадил , бепридил , флунаризин ( переход через ГЭБ ), флуспирилен ( переход через ГЭБ ) [11] и фендилин [12] .

Другие

Габапентиноиды , такие как габапентин и прегабалин , являются селективными блокаторами α2δ-субъединиц , содержащих потенциалзависимые кальциевые каналы . Они используются в основном для лечения эпилепсии и нейропатической боли . [13]

Зиконотид , пептидное соединение, полученное из омегаконотоксина , является селективным блокатором кальциевых каналов N-типа , обладающим мощными анальгетическими свойствами, которые эквивалентны примерно в 1000 раз больше, чем у морфина . Он должен быть доставлен интратекальным (непосредственно в спинномозговую жидкость) путем с помощью интратекального инфузионного насоса. [14]

Было также показано, что встречающиеся в природе соединения и элементы, такие как магний, действуют как блокаторы кальциевых каналов при пероральном приеме. [15]

Побочные эффекты

Побочные эффекты этих препаратов могут включать, помимо прочего:

Токсичность

Липидная эмульсия , используемая при токсичности БКК

Легкая токсичность БКК лечится поддерживающей терапией. Недигидропиридиновые БКК могут вызывать выраженную токсичность, и ранняя дезактивация , особенно для препаратов с медленным высвобождением, имеет важное значение. При тяжелых передозировках лечение обычно включает в себя тщательный мониторинг жизненно важных показателей и добавление вазопрессивных препаратов и внутривенных жидкостей для поддержки артериального давления. Внутривенный глюконат кальция (или хлорид кальция , если доступен центральный катетер) и атропин являются терапией первой линии. Если время передозировки известно и проявление происходит в течение двух часов после приема , для дезактивации кишечника можно использовать активированный уголь , промывание желудка и полиэтиленгликоль . Усилия по дезактивации кишечника могут быть продлены до 8 часов после приема препаратов с пролонгированным высвобождением. [ необходима цитата ]

Терапия гиперинсулинемией-эугликемией стала жизнеспособной формой лечения. [22] Хотя механизм неясен, повышенный уровень инсулина может мобилизовать глюкозу из периферических тканей, чтобы она служила альтернативным источником топлива для сердца (сердце в основном полагается на окисление жирных кислот). Теоретическое лечение с помощью терапии липидной эмульсией рассматривалось в тяжелых случаях, но пока не является стандартом лечения.

Следует соблюдать осторожность при использовании верапамила с бета-блокаторами из-за риска тяжелой брадикардии . Если это не удается, следует использовать желудочковую стимуляцию. [23]

Немедицинские ингибиторы кальциевых каналов

этанол

Этанол блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы

Исследования показывают, что этанол участвует в ингибировании кальциевых каналов L-типа. Одно исследование показало, что природа связывания этанола с кальциевыми каналами L-типа соответствует кинетике первого порядка с коэффициентом Хилла около 1. Это указывает на то, что этанол независимо связывается с каналом, выражая некооперативное связывание . [24] Ранние исследования показали связь между кальцием и высвобождением вазопрессина вторичной системой мессенджеров . [25] Уровни вазопрессина снижаются после приема алкоголя. [26] Более низкие уровни вазопрессина от потребления алкоголя были связаны с этанолом, действующим как антагонист потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCCs). Исследования, проведенные Трейстманом и соавторами на аплизии , подтверждают ингибирование VGCC этанолом. Записи зажима напряжения были сделаны на нейроне аплизии. VGCCs были изолированы, и ток кальция был зарегистрирован с помощью метода патч-кламп с этанолом в качестве лечения. Записи были воспроизведены при различных концентрациях (0, 10, 25, 50 и 100 мМ) при напряжении зажима +30 мВ. Результаты показали, что ток кальция уменьшался по мере увеличения концентрации этанола. [27] Аналогичные результаты показали, что в одноканальных записях с изолированного нервного окончания крыс этанол действительно блокирует VGCC. [28]

Исследования, проведенные Кацурой и соавторами в 2006 году на нейронах коры головного мозга мышей, показывают эффекты длительного воздействия этанола. Нейроны подвергались воздействию устойчивых концентраций этанола 50 мМ в течение 3 дней in vitro . Вестерн-блоттинг и анализ белка были проведены для определения относительного количества экспрессии субъединицы VGCC. Субъединицы α1C, α1D и α2/δ1 показали увеличение экспрессии после длительного воздействия этанола. Однако субъединица β4 показала снижение. Кроме того, субъединицы α1A, α1B и α1F не изменили свою относительную экспрессию. Таким образом, устойчивое воздействие этанола может участвовать в развитии зависимости от этанола у нейронов. [29]

Другие эксперименты, проведенные Malysz et al., изучали влияние этанола на потенциалзависимые кальциевые каналы в клетках гладких мышц детрузора у морских свинок. Использовалась техника перфорированного патч-клампа с внутриклеточной жидкостью внутри пипетки и внеклеточной жидкостью в ванночке с добавлением 0,3% об./об. (около 50 мМ) этанола. Этанол снижал Ca2+
ток в клетках DSM и вызванное расслабление мышц. Этанол ингибирует VGCC и участвует в вызванном алкоголем расслаблении мочевого пузыря. [30]

Агатоксин в яде паука

Исследования паука-пустынника Agelenopsis aperta показали , что агатоксины IVA и IVB, обнаруженные в их яде, избирательно блокируют кальциевые каналы. Эти агатоксины обнаружены и у других видов пауков. Укусы паука-пустынника насекомых приводят к быстрому параличу, но укусы людей не считаются значимыми с медицинской точки зрения. [31]

Механизм действия

Кальциевый канал, встроенный в клеточную мембрану.

В тканях организма концентрация ионов кальция ( Ca2+
) снаружи клеток обычно примерно в 10 000 раз выше, чем концентрация внутри клеток. В мембрану некоторых клеток встроены кальциевые каналы . Когда эти клетки получают определенный сигнал, каналы открываются, позволяя кальцию устремляться в клетку. Результирующее увеличение внутриклеточного кальция имеет разные эффекты в разных типах клеток. Блокаторы кальциевых каналов предотвращают или уменьшают открытие этих каналов и тем самым уменьшают эти эффекты. [ необходима цитата ]

Существует несколько типов кальциевых каналов с несколькими классами блокаторов, но почти все они преимущественно или исключительно блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа . [32]

Потенциалзависимые кальциевые каналы отвечают за сопряжение возбуждения- сокращения скелетных , гладких и сердечных мышц , а также за регулирование секреции альдостерона и кортизола в эндокринных клетках коры надпочечников . [5] В сердце они также участвуют в проведении сигналов водителя ритма . БКК, используемые в качестве лекарств, в первую очередь оказывают четыре эффекта:

Поскольку артериальное давление находится в тесной обратной связи с сердечным выбросом и периферическим сопротивлением, при относительно низком артериальном давлении постнагрузка на сердце уменьшается; это уменьшает то, насколько сильно сердце должно работать, чтобы выбросить кровь в аорту, поэтому количество кислорода, требуемого сердцу, соответственно уменьшается. Это может помочь облегчить симптомы ишемической болезни сердца, такие как стенокардия .

Иммуногистохимический анализ кальциевого канала L-типа Cav1.3 (CACNA1D) в коре надпочечников человека : выраженная иммунореактивность была обнаружена в клубочковой зоне . На рисунке: ZG = клубочковая зона, ZF = пучковая зона , AC = капсула надпочечника. Иммуногистохимия была проведена в соответствии с опубликованными методами. [5]

Уменьшение силы сокращения миокарда известно как отрицательный инотропный эффект блокаторов кальциевых каналов.

Замедление проводимости электрической активности в сердце путем блокирования кальциевого канала во время фазы плато потенциала действия сердца (см.: сердечный потенциал действия ), приводит к отрицательному хронотропному эффекту или снижению частоты сердечных сокращений . Это может увеличить вероятность блокады сердца . Отрицательные хронотропные эффекты БКК делают их широко используемым классом препаратов у лиц с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий , у которых контроль частоты сердечных сокращений, как правило, является целью. Отрицательная хронотропия может быть полезна при лечении различных патологических процессов, поскольку более низкая частота сердечных сокращений отражает более низкую потребность сердца в кислороде. Повышенная частота сердечных сокращений может привести к значительно более высокой «работе сердца», что может привести к симптомам стенокардии.

Класс БКК, известный как дигидропиридины, в основном влияет на гладкую мускулатуру артериальных сосудов и снижает артериальное давление, вызывая вазодилатацию. Класс БКК фенилалкиламинов в основном влияет на клетки сердца и имеет отрицательный инотропный и отрицательный хронотропный эффекты. Класс БКК бензотиазепинов объединяет эффекты двух других классов.

Из-за отрицательного инотропного эффекта недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов следует избегать (или применять с осторожностью) у лиц с кардиомиопатией . [33]

В отличие от бета-блокаторов , блокаторы кальциевых каналов не снижают восприимчивость сердца к сигналам симпатической нервной системы . Поскольку регуляция артериального давления в каждый момент времени осуществляется симпатической нервной системой (через барорецепторный рефлекс ), блокаторы кальциевых каналов позволяют поддерживать артериальное давление более эффективно, чем бета-блокаторы. Однако, поскольку дигидропиридиновые БКК приводят к снижению артериального давления, барорецепторный рефлекс часто инициирует рефлекторное увеличение симпатической активности, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости.

Ионный кальций антагонизируется ионами магния в нервной системе. Из-за этого биодоступные добавки магния, возможно, включая хлорид магния , лактат магния и аспартат магния , могут увеличить или усилить эффекты блокады кальциевых каналов. [34]

Кальциевые каналы N-типа находятся в нейронах и участвуют в высвобождении нейротрансмиттера в синапсах . Зиконотид является селективным блокатором этих кальциевых каналов и действует как анальгетик . [14]

История

Блокаторы кальциевых каналов стали широко использоваться в 1960-х годах [35], впервые они были обнаружены в лаборатории немецкого фармаколога Альбрехта Флекенштейна в 1964 году [36].

Ссылки

  1. ^ Tfelt-Hansen P, Tfelt-Hansen J (2009). «Верапамил при кластерной головной боли. Клиническая фармакология и возможный способ действия». Головная боль: Журнал головной и лицевой боли . 49 (1): 117–25. doi : 10.1111/j.1526-4610.2008.01298.x . PMID  19125880.
  2. ^ Olson K (2011). "40. Антагонисты кальциевых каналов". Отравление и передозировка лекарств (6-е изд.). McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-166833-0.
  3. ^ "блокатор кальциевых каналов" в Медицинском словаре Дорланда
  4. ^ Нельсон М (2010). «Лечение повышенного артериального давления лекарственными средствами». Australian Prescriber . 33 (4): 108–12. doi : 10.18773/austprescr.2010.055 .
  5. ^ abc Фелисола С.Дж., Маэкава Т., Накамура Ю., Сато Ф., Оно Ю., Кикучи К., Аритоми С., Икеда К., Ёсимура М., Тодзё К., Сасано Х (2014). «Потенциал-управляемые кальциевые каналы в надпочечниках человека и первичный альдостеронизм». J Стероид Биохим Мол Биол . 144 (часть Б): 410–16. дои : 10.1016/j.jsbmb.2014.08.012. PMID  25151951. S2CID  23622821.
  6. ^ Chen N, Zhou M, Yang M, Guo J, Zhu C, Yang J, Wang Y, Yang X, He L (2010). «Блокаторы кальциевых каналов по сравнению с другими классами препаратов для лечения гипертонии». База данных систематических обзоров Cochrane . 8 (8): CD003654. doi :10.1002/14651858.CD003654.pub4. PMID  20687074.
  7. ^ "Блокаторы кальциевых каналов". MedicineNet . стр. 2. Архивировано из оригинала 21.04.2012 . Получено 19.01.2013 .
  8. ^ Norman M Kaplan, MD, Burton D Rose, MD (3 апреля 2000 г.). "Основные побочные эффекты и безопасность блокаторов кальциевых каналов". Chinese Medical & Biological Information . Архивировано из оригинала 30 декабря 2011 г. Получено 23 июля 2012 г.
  9. ^ Remuzzi G, Scheppati A, Ruggenenti P (2002). «Клиническая практика. Нефропатия у пациентов с диабетом 2 типа». New England Journal of Medicine . 346 (15): 1145–51. doi :10.1056/NEJMcp011773. PMID  11948275.
  10. ^ Hockerman, GH, Peterson, BZ, Johnson, BD, Catterall, WA (1997). «Молекулярные детерминанты связывания лекарств и действия на кальциевые каналы L-типа». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 37 : 361–96. doi :10.1146/annurev.pharmtox.37.1.361. PMID  9131258. S2CID  16275155.
  11. ^ Безпрозванный И, Циен РВ (1995). "Потенциал-зависимая блокада различных типов потенциал-зависимых каналов Ca2+, экспрессируемых в ооцитах Xenopus антагонистом каналов Ca2+ Мибефрадилом (Ro 40-5967)". Молекулярная фармакология . 48 (3): 540–49. PMID  7565636.
  12. ^ Скультети С., Тамасковиц Э. (1991). "Влияние Ca2+
    Антагонисты на изолированной мышце детрузора кролика». Acta Physiologica Hungarica . 77 (3–4): 269–78. PMID  1755331.
  13. ^ Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC (октябрь 2015 г.). «Физиология, патология и фармакология потенциалзависимых кальциевых каналов и их будущий терапевтический потенциал». Pharmacological Reviews . 67 (4): 821–70. doi :10.1124/pr.114.009654. PMC 4630564 . PMID  26362469. 
  14. ^ ab McDowell GC, Pope JE (июль 2016 г.). «Интратекальный зиконотид: стратегии дозирования и введения у пациентов с рефрактерной хронической болью». Neuromodulation . 19 (5): 522–32. doi :10.1111/ner.12392. PMC 5067570 . PMID  26856969. 
  15. ^ Хьюстон М (2011). «Роль магния в гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях». Журнал клинической гипертонии (Гринвич, Коннектикут) . 13 (11): 843–847. doi :10.1111/j.1751-7176.2011.00538.x. PMC 8108907. PMID  22051430 . 
  16. ^ Sica DA (2003). «Периферический отек, связанный с блокаторами кальциевых каналов: можно ли его устранить?». Журнал клинической гипертензии . 5 (4). Wiley: 291–295. doi : 10.1111/j.1524-6175.2003.02402.x . ISSN  1524-6175. PMC 8099365. PMID  12939574 . 
  17. ^ "Блокаторы кальциевых каналов (БКК)". CV Pharmacology . Получено 2020-02-07 .
  18. ^ Доменик А. Сика. «Периферический отек, связанный с блокаторами кальциевых каналов». Medscape . Получено 26.10.2019 .
  19. ^ Мэтью Р. Вейр. «Частота образования отека стопы при использовании дигидропиридина кальция». Medscape . Получено 26.10.2019 .
  20. ^ ab Mohanakumar S, Telinius N, Kelly B, Hjortdal V (2019-08-20). «Снижение лимфатической функции предрасполагает к отеку, вызванному блокаторами кальциевых каналов: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование». Lymphatic Research and Biology . 18 (2). Mary Ann Liebert Inc: 156–165. doi : 10.1089/lrb.2019.0028. ISSN  1539-6851. PMID  31429625. S2CID  201094829.
  21. ^ Бабак Мехрара. Джон Ф. Эйдт, Джозеф Л. Миллс-старший, Гарольд Дж. Бурштейн, Кэтрин А. Коллинз (ред.). «Клинические признаки и диагностика периферической лимфедемы». UpToDate . Получено 27.10.2019 .
  22. ^ Engebretsen KM, Kaczmarek KM, Morgan J, Holger JS (2011). «Высокодозная инсулиновая терапия при отравлении бета-блокаторами и блокаторами кальциевых каналов». Клиническая токсикология . 49 (4): 277–283. doi :10.3109/15563650.2011.582471. ISSN  1556-9519. PMID  21563902. S2CID  32138463.
  23. ^ Бакли Н., Доусон А., Уайт И. (2007). «Блокаторы кальциевых каналов». Медицина . 35 (11): 599–602. doi :10.1016/j.mpmed.2007.08.025.
  24. ^ Wang X, Wang G, Lemos JR, Treistman SN (сентябрь 1994 г.). «Этанол напрямую модулирует гейтинг чувствительного к дигидропиридину канала Ca2+ в нейрогипофизарных терминалах». J. Neurosci . 14 (9): 5453–60. doi :10.1523/JNEUROSCI.14-09-05453.1994. PMC 6577079 . PMID  7521910. 
  25. ^ Тобин В., Ленг Г., Людвиг М. (2012). «Участие актина, кальциевых каналов и белков экзоцитоза в сомато-дендритном высвобождении окситоцина и вазопрессина». Front Physiol . 3 : 261. doi : 10.3389/fphys.2012.00261 . PMC 3429037. PMID  22934017 . 
  26. ^ Chiodera P, Coiro V (май 1990). «Ингибирующее действие этанола на реакцию аргинин-вазопрессина на вызванную инсулином гипогликемию и роль эндогенных опиоидов». Neuroendocrinology . 51 (5): 501–04. doi :10.1159/000125383. PMID  2112727.
  27. ^ Treistman SN, Bayley H, Lemos JR, Wang XM, Nordmann JJ, Grant AJ (1991). «Влияние этанола на кальциевые каналы, калиевые каналы и высвобождение вазопрессина». Ann. NY Acad. Sci . 625 (1): 249–63. Bibcode :1991NYASA.625..249T. doi :10.1111/j.1749-6632.1991.tb33844.x. PMID  1647726. S2CID  28281696.
  28. ^ Walter HJ, Messing RO (август 1999). «Регуляция нейрональных потенциалзависимых кальциевых каналов этанолом». Neurochem. Int . 35 (2): 95–101. doi :10.1016/s0197-0186(99)00050-9. PMID  10405992. S2CID  36172178.
  29. ^ Katsura M, Shibasaki M, Hayashida S, Torigoe F, Tsujimura A, Ohkuma S (октябрь 2006 г.). «Увеличение экспрессии субъединиц α1 и α2/δ1 высоковольтных кальциевых каналов L-типа после длительного воздействия этанола в нейронах коры головного мозга». J. Pharmacol. Sci . 102 (2): 221–30. doi : 10.1254/jphs.fp0060781 . PMID  17031067.
  30. ^ Malysz J, Afeli SA, Provence A, Petkov GV (январь 2014 г.). «Опосредованная этанолом релаксация гладких мышц мочевого пузыря морской свинки: участие каналов BK и L-типа Ca2+». Am. J. Physiol., Cell Physiol . 306 (1): C45–58. doi :10.1152/ajpcell.00047.2013. PMC 3919972. PMID  24153429 . 
  31. ^ Адамс М. Э. (апрель 2004 г.). «Агатоксины: специфические токсины ионных каналов американского воронкового паука Agelenopsis aperta». Toxicon . 43 (5): 509–525. Bibcode :2004Txcn...43..509A. doi :10.1016/j.toxicon.2004.02.004. ISSN  0041-0101. PMID  15066410.
  32. ^ Yousef, et al. (2005). "Механизм действия блокаторов кальциевых каналов при лечении диабетической нефропатии" (PDF) . Int J Diabetes & Metabolism . 13 (2): 76–82. doi :10.1159/000497574. Архивировано из оригинала (PDF) 2015-10-10 . Получено 2013-06-29 .
  33. ^ Lehne R (2010). Фармакология для сестринского ухода (7-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Saunders Elsevier. стр. 505. ISBN 978-1-4160-6249-3.
  34. ^ Iseri LT, French JH (1984). «Магний: природный физиологический блокатор кальция». American Heart Journal . 108 (1): 188–93. doi :10.1016/0002-8703(84)90572-6. PMID  6375330.
  35. ^ Tekol, Y. (2007). «Средневековый врач Авиценна использовал растительный блокатор кальциевых каналов, Taxus baccata L». Phytotherapy Research . 21 (7): 701–02. doi :10.1002/ptr.2173. PMID  17533639. S2CID  42060942.
  36. ^ Fleckenstein A (1983). «История антагонистов кальция». Circulation Research . 52 (2 Pt 2): 13–16. PMID  6339106.

Внешние ссылки