stringtranslate.com

Гем

Связывание кислорода с простетической группой гема

Гем ( американский английский ), или haem ( англ. Commonwealth English , оба произносятся как / hi:m / HEEM ), представляет собой кольцеобразный железосодержащий молекулярный компонент гемоглобина , который необходим для связывания кислорода в кровотоке . Он состоит из четырех пиррольных колец с двумя боковыми цепями виниловой и двумя пропионовыми кислотами . [1] Гем биосинтезируется как в костном мозге , так и в печени . [2]

Гем играет решающую роль во множестве различных окислительно-восстановительных реакций у млекопитающих благодаря своей способности переносить кислородный фрагмент. Реакции включают окислительный метаболизм ( цитохром С-оксидаза , сукцинатдегидрогеназа ), детоксикацию ксенобиотиков через пути цитохрома P450 (включая метаболизм некоторых лекарств), газочувствление ( гуанилциклазы , синтаза оксида азота ) и процессинг микроРНК (DGCR8). [3] [4]

Гем представляет собой координационный комплекс , «состоящий из иона железа, координированного с тетрапорфирином, действующим как тетрадентатный лиганд , и с одним или двумя аксиальными лигандами». [5] Определение расплывчатое, и во многих изображениях аксиальные лиганды не учитываются. [6] Среди металлопорфиринов, используемых металлопротеинами в качестве простетических групп , гем является одним из наиболее широко используемых [7] и определяет семейство белков, известных как гемопротеины . Гемы чаще всего считаются компонентами гемоглобина , красного пигмента крови , но они также обнаруживаются в ряде других биологически важных гемопротеинов , таких как миоглобин , цитохромы , каталазы , пероксидаза гема и эндотелиальная синтаза оксида азота . [8] [9]

Слово гем происходит от греческого αἷμα haima, что означает «кровь».

Модель заполнения пространства субъединицы Fe- протопорфирина IX гема B. Осевые лиганды опущены. Цветовая схема: серый = железо, синий = азот, черный = углерод, белый = водород, красный = кислород.

Функция

Гемовая группа сукцинатдегидрогеназы связана с гистидином , переносчиком электронов в митохондриальной цепи переноса электронов . Большая полупрозрачная сфера указывает местоположение иона железа . Из PDB : 1YQ3 ​.

Гемопротеины выполняют разнообразные биологические функции, включая транспортировку двухатомных газов, химический катализ , обнаружение двухатомных газов и перенос электронов . Гем-железо служит источником или стоком электронов во время переноса электронов или окислительно-восстановительной химии. В пероксидазных реакциях молекула порфирина также служит источником электронов, способная делокализовать радикальные электроны в сопряженном кольце. При транспортировке или обнаружении двухатомных газов газ связывается с гемовым железом. При обнаружении двухатомных газов связывание газового лиганда с железом гема вызывает конформационные изменения в окружающем белке. [10] В общем, двухатомные газы связываются только с восстановленным гемом, например железо Fe(II), в то время как большинство пероксидаз совершают цикл между Fe(III) и Fe(IV), а гемопротеины участвуют в митохондриальном окислительно-восстановительном, окислительно-восстановительном цикле между Fe( II) и Fe(III).

Было высказано предположение, что первоначальной эволюционной функцией гемопротеинов был перенос электронов в примитивных путях фотосинтеза на основе серы у предковых цианобактерий -подобных организмов до появления молекулярного кислорода . [11]

Гемопротеины достигают своего замечательного функционального разнообразия за счет модификации окружения гема макроцикла внутри белкового матрикса. [12] Например, способность гемоглобина эффективно доставлять кислород к тканям обусловлена ​​специфическими аминокислотными остатками, расположенными вблизи молекулы гема. [13] Гемоглобин обратимо связывается с кислородом в легких при высоком pH и низкой концентрации углекислого газа . Когда ситуация обратная (низкий pH и высокая концентрация углекислого газа), гемоглобин будет выделять кислород в ткани. Это явление, которое гласит , что сродство гемоглобина к связыванию кислорода обратно пропорционально кислотности и концентрации углекислого газа, известно как эффект Бора . [14] Молекулярным механизмом этого эффекта является стерическая организация цепи глобина ; остаток гистидина , расположенный рядом с гемовой группой, в кислых условиях (которые вызываются растворенным СО 2 в работающих мышцах и т. д.) становится положительно заряженным, высвобождая кислород из гемовой группы. [15]

Типы

Основные гемовы

Существует несколько биологически важных видов гема:

Структура Fe-порфириновой субъединицы гема B.
Структура Fe-порфириновой субъединицы гема А. [16] Гем А синтезируется из гема В. В двух последовательных реакциях 17-гидроксиэтилфарнезильный фрагмент добавляется во 2-м положении, а альдегид - в 8-м положении. [17]

Наиболее распространенным типом является гем B ; другие важные типы включают гем А и гем С. Изолированные гемы обычно обозначаются заглавными буквами, тогда как гемы, связанные с белками, обозначаются строчными буквами. Цитохром а относится к гему А в специфической комбинации с мембранным белком, образующим часть цитохром с оксидазы . [18]

Другие гемовы

Следующая система углеродной нумерации порфиринов является более старой нумерацией, используемой биохимиками, а не системой нумерации 1–24, рекомендованной ИЮПАК , которая показана в таблице выше.

Названия цитохромов обычно (но не всегда) отражают типы содержащихся в них геев: цитохром а содержит гем А, цитохром с содержит гем С и т. д . Это соглашение, возможно, было впервые введено с публикацией структуры гема А.

Использование заглавных букв для обозначения типа гема.

Практика обозначения гемов прописными буквами была формализована в сноске к статье Пуустинена и Викстрема [26] , в которой поясняется, при каких условиях следует использовать заглавную букву: «мы предпочитаем использовать заглавные буквы для описания структуры гема». Строчные буквы затем можно свободно использовать для обозначения цитохромов и ферментов, а также для описания отдельных связанных с белками групп гема (например, комплексов цитохрома bc и аа3, цитохрома b5 , гема c1 комплекса bc1 , гем а 3 комплекса аа 3 и т. д.)». Другими словами, химическое соединение будет обозначаться заглавной буквой, а конкретные экземпляры в структурах — строчной. Так, цитохромоксидаза, имеющая в своей структуре два гема А (гем А и гем А 3 ), содержит два моля гема А на моль белка. Цитохром bc 1 с гемами b H , b L и c 1 содержит гем B и гем C в соотношении 2:1. Эта практика, по-видимому, зародилась в статье Коги и Йорка, в которой продукт новой процедуры выделения гема цитохрома аа3 был обозначен как гем А, чтобы отличать его от предыдущих препаратов: «Наш продукт не идентичен во всех отношениях с гем а, полученный в растворе другими работниками путем восстановления гемина а, выделенного ранее (2). По этой причине мы будем обозначать наш продукт как гем А до тех пор, пока очевидные различия не будут рационализированы». [27] В более поздней статье [28] группа Коги использует заглавные буквы для обозначения изолированных гемов B и C, а также A.

Синтез

Синтез гема в цитоплазме и митохондриях

Ферментативный процесс, в результате которого образуется гем, правильно называется синтезом порфиринов , поскольку все промежуточные соединения представляют собой тетрапирролы , которые химически классифицируются как порфирины. Этот процесс высоко консервативен в биологии. У людей этот путь служит почти исключительно для образования гема. В бактериях он также производит более сложные вещества, такие как кофактор F430 и кобаламин ( витамин B12 ) . [29]

Этот путь инициируется синтезом δ-аминолевулиновой кислоты (dALA или δALA) из аминокислоты глицина и сукцинил-КоА в цикле лимонной кислоты (цикл Кребса). Фермент, ограничивающий скорость реакции, ответственный за эту реакцию, АЛК-синтаза , отрицательно регулируется концентрацией глюкозы и гема. Механизм ингибирования АЛК гемом или гемином заключается в снижении стабильности синтеза мРНК и уменьшении поступления мРНК в митохондрии. Этот механизм имеет терапевтическое значение: инфузия гема-аргината или гематина и глюкозы может купировать приступы острой интермиттирующей порфирии у пациентов с врожденным нарушением метаболизма этого процесса за счет снижения транскрипции АЛК-синтазы. [30]

Органами, главным образом участвующими в синтезе гема, являются печень (в которой скорость синтеза сильно варьирует в зависимости от системного пула гема) и костный мозг (в котором скорость синтеза гема относительно постоянна и зависит от продукции глобина). цепь), хотя для правильного функционирования каждой клетке необходим гем. Однако из-за своих токсичных свойств такие белки, как эмопексин (Hx), необходимы для поддержания физиологических запасов железа, чтобы их можно было использовать в синтезе. [31] Гем рассматривается как промежуточная молекула в катаболизме гемоглобина в процессе метаболизма билирубина . Дефекты различных ферментов синтеза гема могут привести к группе заболеваний, называемых порфириями, к ним относятся острая перемежающаяся порфирия , врожденная эритропоэтическая порфирия , поздняя кожная порфирия , наследственная копропорфирия , пестрая порфирия , эритропоэтическая протопорфирия . [32] [ нужна ссылка ]

Синтез для еды

Компания Impossible Foods , производители заменителей мяса на растительной основе , используют ускоренный процесс синтеза гема с участием легоглобина корня сои и дрожжей , добавляя полученный гем в такие продукты, как постные ( веганские ) котлеты для гамбургеров Impossible. ДНК для производства леггемоглобина была извлечена из клубеньков корня сои и экспрессирована в дрожжевых клетках для перепроизводства гема для использования в постных гамбургерах. [33] Утверждается, что этот процесс придает мясной вкус получаемым продуктам. [34] [35]

Деградация

Распад гема

Деградация начинается внутри макрофагов селезенки , которые удаляют из кровообращения старые и поврежденные эритроциты .

На первом этапе гем превращается в биливердин под действием фермента гемоксигеназы (HO). [36] НАДФН используется в качестве восстановителя, молекулярный кислород вступает в реакцию, образуется окись углерода (СО) и железо высвобождается из молекулы в виде иона двухвалентного железа (Fe 2+ ). [37] CO действует как клеточный мессенджер и способствует расширению сосудов. [38]

Кроме того, деградация гема, по-видимому, является эволюционно консервативной реакцией на окислительный стресс . Вкратце, когда клетки подвергаются воздействию свободных радикалов , происходит быстрая индукция экспрессии стресс-чувствительного изофермента гемоксигеназы-1 (HMOX1), который катаболизирует гем (см. ниже). [39] Причина, по которой клетки должны экспоненциально увеличивать свою способность расщеплять гем в ответ на окислительный стресс, остается неясной, но, по-видимому, это часть цитопротекторного ответа, который позволяет избежать вредного воздействия свободного гема. Когда накапливается большое количество свободного гема, системы детоксикации/деградации гема перегружаются, позволяя гему оказывать свое разрушительное воздействие. [31]

Во второй реакции биливердин превращается в билирубин под действием биливердинредуктазы (BVR): [40]

Билирубин транспортируется в печень путем облегченной диффузии, связываясь с белком ( сывороточным альбумином ), где он конъюгируется с глюкуроновой кислотой , чтобы стать более водорастворимым. Реакцию катализирует фермент УДФ- глюкуронозилтрансфераза . [41]

Эта форма билирубина выводится из печени с желчью . Экскреция билирубина из печени в желчные канальцы представляет собой активный, энергозависимый и лимитирующий процесс. Кишечные бактерии деконъюгируют диглюкуронид билирубина, высвобождая свободный билирубин, который может либо реабсорбироваться, либо восстанавливаться до уробилиногена бактериальным ферментом билирубинредуктазой. [42]


Некоторое количество уробилиногена поглощается клетками кишечника, транспортируется в почки и выводится с мочой ( уробилин , который является продуктом окисления уробилиногена и отвечает за желтый цвет мочи). Остальная часть проходит по пищеварительному тракту и преобразуется в стеркобилиноген . Он окисляется до стеркобилина , который выводится из организма и отвечает за коричневый цвет фекалий . [43]

В здоровье и болезни

В условиях гомеостаза реакционная способность гема контролируется его внедрением в «гемовые карманы» гемопротеинов. [ нужна цитация ] Однако при окислительном стрессе некоторые гемопротеины, например гемоглобин, могут высвобождать свои простетические группы гема. [44] [45] Несвязанный с белком (свободный) гем, полученный таким образом, становится высоко цитотоксичным, скорее всего, из-за атома железа, содержащегося в его протопорфириновом кольце IX, который может действовать как реагент Фентона , катализируя в неограниченном способ производства свободных радикалов. [46] Он катализирует окисление и агрегацию белков, образование цитотоксических перекисей липидов посредством перекисного окисления липидов и повреждает ДНК в результате окислительного стресса. Благодаря своим липофильным свойствам он разрушает липидные бислои в таких органеллах, как митохондрии и ядра. [47] Эти свойства свободного гема могут повышать чувствительность различных типов клеток к запрограммированной гибели клеток в ответ на провоспалительные агонисты, вредный эффект, который играет важную роль в патогенезе некоторых воспалительных заболеваний, таких как малярия [48] и сепсис . [49]

Рак

Существует связь между высоким потреблением гемового железа, полученного из мяса, и повышенным риском колоректального рака . [50]

Американский институт исследований рака (AICR) и Всемирный фонд исследований рака (WCRF) в отчете за 2018 год пришли к выводу, что существуют ограниченные, но убедительные доказательства того, что продукты, содержащие гемовое железо, повышают риск колоректального рака. [51] Обзор 2019 года показал, что потребление гемового железа связано с повышенным риском рака молочной железы . [52]

Гены

Следующие гены являются частью химического пути образования гема:

Примечания и ссылки

  1. ^ Ходжсон Э., Роу Р.М., Почтальон Р.Б., Чемберс Дж.Э., ред. (2015). "ЧАС". Словарь токсикологии (3-е изд.). Академическая пресса. стр. 173–184. дои : 10.1016/B978-0-12-420169-9.00008-4. ISBN 978-0-12-420169-9. Проверено 21 февраля 2024 г.
  2. ^ Блумер-младший (1998). «Метаболизм порфиринов и гема в печени». Журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 13 (3): 324–329. дои : 10.1111/j.1440-1746.1998.01548.x . PMID  9570250. S2CID  25224821.
  3. ^ Датт С., Хамза I, Бартникас ТБ (22 августа 2022 г.). «Молекулярные механизмы метаболизма железа и гема». Ежегодный обзор питания . 42 (1): 311–335. doi : 10.1146/annurev-nutr-062320-112625. ISSN  0199-9885. ПМЦ 9398995 . ПМИД  35508203. 
  4. ^ Огун А.С., Джой Н.В., Валентайн М (2024), «Биохимия, синтез гема», StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID  30726014 , получено 22 февраля 2024 г.
  5. ^ Химия МЕ (2009). «Гемы (производные гема)». Сборник химической терминологии ИЮПАК . ИЮПАК. дои : 10.1351/goldbook.H02773. ISBN 978-0-9678550-9-7. Архивировано из оригинала 22 августа 2017 года . Проверено 28 апреля 2018 г.
  6. ^ Стандартный текст по биохимии определяет гем как «железо-порфириновую простетическую группу белков гема» (Нельсон, Д.Л.; Кокс, М.М. «Ленингер, Принципы биохимии», 3-е изд. Стоит публикации: Нью-Йорк, 2000. ISBN 1-57259- 153-6 .) 
  7. ^ Пулос ТЛ (9 апреля 2014 г.). «Структура и функция гем-фермента». Химические обзоры . 114 (7): 3919–3962. дои : 10.1021/cr400415k. ISSN  0009-2665. ПМК 3981943 . ПМИД  24400737. 
  8. ^ Паоли М (2002). «Структурно-функциональные взаимоотношения в гем-белках» (PDF) . ДНК Клеточная Биол . 21 (4): 271–280. дои : 10.1089/104454902753759690. hdl : 20.500.11820/67200894-eb9f-47a2-9542-02877d41fdd7. PMID  12042067. S2CID  12806393. Архивировано (PDF) из оригинала 24 июля 2018 г.
  9. ^ Олдертон В. (2001). «Синтазы оксида азота: структура, функции и ингибирование». Биохим. Дж . 357 (3): 593–615. дои : 10.1042/bj3570593. ПМК 1221991 . ПМИД  11463332. 
  10. ^ Милани М (2005). «Структурные основы связывания гема и распознавания двухатомных лигандов в усеченных гемоглобинах». Дж. Неорг. Биохим . 99 (1): 97–109. doi :10.1016/j.jinorgbio.2004.10.035. ПМИД  15598494.
  11. ^ Хардисон Р. (1999). «Эволюция гемоглобина: исследования очень древнего белка показывают, что изменения в регуляции генов являются важной частью эволюционной истории». Американский учёный . 87 (2): 126. дои : 10.1511/1999.20.809. S2CID  123532036.
  12. ^ Пулос Т. (2014). «Структура и функция гем-фермента». хим. Преподобный . 114 (7): 3919–3962. дои : 10.1021/cr400415k. ПМК 3981943 . ПМИД  24400737. 
  13. ^ Том CS (2013). «Варианты гемоглобина: биохимические свойства и клинические корреляты». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 3 (3): а011858. doi : 10.1101/cshperspect.a011858. ПМЦ 3579210 . ПМИД  23388674. 
  14. ^ Бор, Хассельбальх, Крог. «О биологически важной взаимосвязи - влиянии содержания углекислого газа в крови на связывание ее кислорода». Архивировано из оригинала 18 апреля 2017 г. {{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )
  15. ^ Акерс ГК, Холт Дж. М. (2006). «Асимметричная кооперативность в симметричном тетрамере: гемоглобин человека». Ж. Биол. Хим . 281 (17): 11441–3. дои : 10.1074/jbc.r500019200 . PMID  16423822. S2CID  6696041.
  16. ^ Коги В.С., Смайт Дж.Э., О'Киф Д.Х., Маскаски Дж.Э., Смит М.Л. (1975). «Гем A цитохром с-оксидазы: структура и свойства: сравнение с гемами B, C и S и их производными». Ж. Биол. Хим . 250 (19): 7602–7622. дои : 10.1016/S0021-9258(19)40860-0 . ПМИД  170266.
  17. ^ Хегг Э.Л. (2004). «Гем А-синтаза не включает молекулярный кислород в формильную группу гема А». Биохимия . 43 (27): 8616–8624. дои : 10.1021/bi049056m. ПМИД  15236569.
  18. ^ Ёсикава С (2012). «Структурные исследования цитохром с-оксидазы бычьего сердца». Биохим. Биофиз. Акта . 1817 (4): 579–589. дои : 10.1016/j.bbabio.2011.12.012 . ПМИД  22236806.
  19. ^ Рэй Т, Гофф Х (1998). «Гем-простетическая группа лактопероксидазы. Структурные характеристики гема L и гема L-пептидов». Журнал биологической химии . 273 (43): 27968–27977. дои : 10.1074/jbc.273.43.27968 . PMID  9774411. S2CID  25780396.
  20. ^ Перди М (1983). «Влияние фазы роста и структуры клеточной оболочки на восприимчивость сальмонеллы, торжествующей к системе лактопероксидаза-тиоцианат-перекись водорода». Заразить. Иммунитет . 39 (3): 1187–95. дои : 10.1128/IAI.39.3.1187-1195.1983. ПМК 348082 . ПМИД  6341231. 
  21. ^ Осима Х (2003). «Химические основы канцерогенеза, вызванного воспалением». Арх. Биохим. Биофиз . 417 (1): 3–11. дои : 10.1016/s0003-9861(03)00283-2. ПМИД  12921773.
  22. ^ Хендерсон Дж (2003). «Фагоциты продуцируют 5-хлорурацил и 5-бромурацил, два мутагенных продукта миелопероксидазы, в воспалительных тканях человека». Ж. Биол. Хим . 278 (26): 23522–8. дои : 10.1074/jbc.m303928200 . PMID  12707270. S2CID  19631565.
  23. ^ Муршудов Г, Гребенко А, Барынин В, Даутер З, Уилсон К, Вайнштейн Б, Мелик-Адамян В, Браво Дж, Ферран Дж, Феррер Дж., Свитала Дж, Левен ПК, Фита I (1996). «Структура гема d каталаз Penicillium vitale и Escherichia coli» (PDF) . Журнал биологической химии . 271 (15): 8863–8868. дои : 10.1074/jbc.271.15.8863 . PMID  8621527. Архивировано (PDF) из оригинала 24 июля 2018 г.
  24. ^ Белевич I (2005). «Кислородный комплекс цитохрома bd Escherichia coli: стабильность и фотолабильность». Письма ФЭБС . 579 (21): 4567–70. doi :10.1016/j.febslet.2005.07.011. PMID  16087180. S2CID  36465802.
  25. ^ Фишер Х, Орт Х (1934). Химия пирролов. Липциг: Ишемия Verlagsgesellschaft.
  26. ^ Пуустинен А, Викстрем М. (1991). «Гемовые группы цитохрома o Escherichia coli». Учеб. Натл. акад. наук. США . 88 (14): 6122–6. Бибкод : 1991PNAS...88.6122P. дои : 10.1073/pnas.88.14.6122 . ПМК 52034 . ПМИД  2068092. 
  27. ^ Коги WS, Йорк JL (1962). «Выделение и некоторые свойства зеленого гема цитохромоксидазы из говяжьей сердечной мышцы». Ж. Биол. Хим . 237 (7): 2414–6. дои : 10.1016/S0021-9258(19)63456-3 . ПМИД  13877421.
  28. ^ Коги В.С., Смайт Г.А., О'Киф Д.Х., Маскаски Дж.Е., Смит М.Л. (1975). «Гем А цитохром-с-оксидазы. Структура и свойства: сравнение с гемами B, C и S и их производными». Ж. Биол. Хим . 250 (19): 7602–22. дои : 10.1016/S0021-9258(19)40860-0 . ПМИД  170266.
  29. ^ Баттерсби, AR (2000). «Тетрапирролы: пигменты жизни». Отчеты о натуральных продуктах . 17 (6): 507–526. дои : 10.1039/B002635M. ПМИД  11152419.
  30. ↑ Шридеви К. (28 апреля 2018 г.). Повышение регуляции фермента ALA-синтазы-1 гемового пути с помощью глутетимида и 4,6-диоксогептановой кислоты и снижение регуляции с помощью глюкозы и гема: диссертация. EScholarship@UMMS (Диссертация). Медицинская школа Массачусетского университета. дои : 10.13028/yyrz-qa79. Архивировано из оригинала 8 августа 2016 года . Проверено 28 апреля 2018 г.
  31. ^ аб Кумар С., Bandyopadhyay U (июль 2005 г.). «Токсичность свободного гема и системы его детоксикации у человека». Письма по токсикологии . 157 (3): 175–188. doi :10.1016/j.toxlet.2005.03.004. ПМИД  15917143.
  32. ^ Пуй Х, Гуя Л, Дейбах Дж (март 2010 г.). «Порфирии». Ланцет . 375 (9718): 924–937. дои : 10.1016/S0140-6736(09)61925-5. PMID  20226990. S2CID  208791867.
  33. ^ Фрейзер Р.З., Шитут М., Агравал П., Мендес О., Клапхольц С. (11 апреля 2018 г.). «Оценка безопасности препарата белка соевого леггемоглобина, полученного из Pichia Pastoris, предназначенного для использования в качестве катализатора вкуса в мясе растительного происхождения». Международный журнал токсикологии . 37 (3): 241–262. дои : 10.1177/1091581818766318. ISSN  1091-5818. ПМЦ 5956568 . ПМИД  29642729. 
  34. ^ «Внутри странной науки о искусственном мясе, которое« кровоточит »» . Проводной . 20 сентября 2017 г. Архивировано из оригинала 24 марта 2018 года . Проверено 28 апреля 2018 г.
  35. ^ «Силиконовая долина пробует вкус к еде» . Экономист . 05.03.2015. ISSN  0013-0613 . Проверено 08 апреля 2019 г.
  36. ^ Мэн, доктор медицины (июль 1988 г.). «Гем-оксигеназа: функция, множественность, регуляторные механизмы и клиническое применение». Журнал ФАСЭБ . 2 (10): 2557–2568. дои : 10.1096/fasebj.2.10.3290025 . ISSN  0892-6638. PMID  3290025. S2CID  22652094.
  37. ^ Принципы биохимии Ленингера (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. 2008. стр. 876. ISBN. 978-0-7167-7108-1.
  38. ^ Ханафи К. (2013). «Угарный газ и мозг: время переосмыслить догму». Курс. Фарм. Дес . 19 (15): 2771–5. дои : 10.2174/1381612811319150013. ПМЦ 3672861 . ПМИД  23092321. 
  39. ^ Авраам Н., Каппас А. (2008). «Фармакологические и клинические аспекты гемоксигеназы». Фармакол. Преподобный . 60 (1): 79–127. дои :10.1124/пр.107.07104. PMID  18323402. S2CID  12792155.
  40. ^ Флорчик Ю, Йожкович А, Дулак Дж (январь – февраль 2008 г.). «Биливердинредуктаза: новые особенности старого фермента и его потенциальное терапевтическое значение». Фармакологические отчеты . 60 (1): 38–48. ПМК 5536200 . ПМИД  18276984. 
  41. ^ Кинг С., Риос Г., Грин М., Тефли Т. (2000). «UDP-глюкуронозилтрансферазы». Современный метаболизм лекарств . 1 (2): 143–161. дои : 10.2174/1389200003339171. ПМИД  11465080.
  42. ^ Холл Б, Леви С, Дюфо-Томпсон К, Арп Г, Чжун А, Нджите ГМ, Вайс А, Брачча Д, Дженкинс С, Грант М.Р., Абейсингхе С, Ян Ю, Джермейн МД, Ву Ч, Ма Б (2024- 01-03). «BilR — это кишечный микробный фермент, который восстанавливает билирубин до уробилиногена». Природная микробиология . 9 (1): 173–184. дои : 10.1038/s41564-023-01549-x . ISSN  2058-5276. ПМЦ 10769871 . ПМИД  38172624. 
  43. ^ Хельменстин AM. «Химические вещества, ответственные за цвет мочи и кала». МысльКо . Проверено 24 января 2020 г.
  44. ^ Bunn HF, Jandl JH (сентябрь 1966 г.). «Обмен гема между молекулами гемоглобина». Учеб. Натл. акад. наук. США . 56 (3): 974–978. Бибкод : 1966PNAS...56..974B. дои : 10.1073/pnas.56.3.974 . ПМК 219955 . ПМИД  5230192. 
  45. ^ Смит М.Л., Пол Дж., Олссон П.И., Хьортсберг К., Пол К.Г. (февраль 1991 г.). «Деление гема-белка в неденатурирующих условиях». Учеб. Натл. акад. наук. США . 88 (3): 882–886. Бибкод : 1991PNAS...88..882S. дои : 10.1073/pnas.88.3.882 . ПМК 50918 . ПМИД  1846966. 
  46. ^ Эверс Дж, Ся Н (1197). «Токсичность нативного и модифицированного гемоглобина». Свободнорадикальная биология и медицина . 22 (6): 1075–1099. дои : 10.1016/S0891-5849(96)00499-6. ПМИД  9034247.
  47. ^ Кумар С., Bandyopadhyay U (июль 2005 г.). «Токсичность свободного гема и системы его детоксикации у человека». Письма по токсикологии . 157 (3): 175–188. doi :10.1016/j.toxlet.2005.03.004. ПМИД  15917143.
  48. ^ Памплона А, Феррейра А, Балла Дж, Джени В, Балла Г, Эпифанио С, Хора А, Родригес CD, Грегуар IP, Кунья-Родригес М, Португалия С, Соарес MP, Мота ММ (июнь 2007 г.). «Гемоксигеназа-1 и окись углерода подавляют патогенез экспериментальной церебральной малярии». Природная медицина . 13 (6): 703–710. дои : 10.1038/нм1586. PMID  17496899. S2CID  20675040.
  49. ^ Ларсен Р., Гоццелино Р., Джени В., Токайи Л., Бозза Ф.А., Джапиасу А.М., Бонапарт Д., Кавальканте М.М., Чора А., Феррейра А., Маргути I, Кардосо С., Сепульведа Н., Смит А., Соареш М.П. (2010). «Центральная роль свободного гема в патогенезе тяжелого сепсиса». Наука трансляционной медицины . 2 (51): 51ра71. doi : 10.1126/scitranslmed.3001118. PMID  20881280. S2CID  423446.
  50. ^ Бастид, Нью-Мексико, Пьер Ф.Х., Corpet DE (февраль 2011 г.). «Гемовое железо из мяса и риск колоректального рака: метаанализ и обзор задействованных механизмов». Исследования по профилактике рака (Филадельфия, Пенсильвания) . 4 (2): 177–184. дои : 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0113. ISSN  1940-6215. ПМИД  21209396.
  51. ^ «Диета, питание, физическая активность и колоректальный рак». wcrf.org. Проверено 12 февраля 2022 г.
  52. ^ Чанг, Вики С; Коттерчио, Мишель; Ху, Эдвин (2019). «Потребление железа, состояние железа в организме и риск рака молочной железы: систематический обзор и метаанализ». БМК Рак . 19 (1): 543. дои : 10.1186/s12885-019-5642-0 . ПМК 6555759 . ПМИД  31170936. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  53. ^ Плевинска М., Танелл С., Холмберг Л., Ветмур Дж., Десник Р. (1991). «Порфирия с дефицитом дельта-аминолевулинатдегидратазы: идентификация молекулярных поражений у гомозигот с тяжелым поражением». Американский журнал генетики человека . 49 (1): 167–174. ПМЦ 1683193 . ПМИД  2063868. 
  54. ^ Аурици С, Лупия Пальмиери Г, Барбьери Л, Макри А, Зорге Ф, Усаи Г, Биолкати Г (февраль 2009 г.). «Четыре новые мутации гена оксидазы копропорфириногена III». Клеточная и молекулярная биология . 55 (1): 8–15. ПМИД  19267996.
  55. ↑ Бустад Х.Дж., Форланд М., Роннесет Э., Сандберг С., Мартинес А., Тоска К. (8 августа 2013 г.). «Анализ конформационной стабильности и активности двух мутантов гидроксиметилбилансинтазы, K132N и V215E, с различной фенотипической ассоциацией с острой интермиттирующей порфирией». Отчеты по биологическим наукам . 33 (4): 617–626. дои : 10.1042/BSR20130045. ПМЦ 3738108 . ПМИД  23815679. 
  56. ^ Мартинес ди Монтемурос Ф., Ди Пьерро Э., Патти Э., Тавацци Д., Даниэлли М.Г., Биолкати Г., Рокки Э., Каппеллини, доктор медицины (декабрь 2002 г.). «Молекулярная характеристика порфирий в Италии: схема диагностики». Клеточная и молекулярная биология (Нуази-Ле-Гран, Франция) . 48 (8): 867–876. ISSN  0145-5680. ПМИД  12699245.
  57. ^ Баденас С., Фигерас Дж., Филлипс Дж.Д., Уорби Калифорния, Муньос С., Эрреро С. (апрель 2009 г.). «Идентификация и характеристика новых мутаций гена уропорфириногендекарбоксилазы у большой серии пациентов с поздней кожной порфирией и их родственников». Клиническая генетика . 75 (4): 346–353. дои : 10.1111/j.1399-0004.2009.01153.x. ПМК 3804340 . ПМИД  19419417.