Гемофилия ( британский английский ) или гемофилия ( американский английский ) [6] (от древнегреческого αἷμα ( haîma ) «кровь» и φιλία ( philía ) «любовь к»), [7] является в основном наследственным генетическим заболеванием , которое нарушает способность организма вырабатывать тромбы , процесс, необходимый для остановки кровотечения . [2] [3] Это приводит к тому, что люди дольше кровоточат после травмы, легко получают синяки и повышают риск кровотечения внутри суставов или мозга . [1] У людей с легкой формой заболевания симптомы могут проявиться только после несчастного случая или во время операции. [1] Кровотечение в сустав может привести к необратимому повреждению, в то время как кровотечение в мозг может привести к длительным головным болям , судорогам или измененному уровню сознания . [1]
Существует два основных типа гемофилии: гемофилия А , которая возникает из-за низкого количества фактора свертывания крови VIII , и гемофилия В , которая возникает из-за низкого уровня фактора свертывания крови IX . [2] Обычно они наследуются от родителей через Х-хромосому, несущую нефункциональный ген . [8] Чаще всего гемофилия встречается у мужчин, но может поражать и женщин, хотя и очень редко. Женщине необходимо унаследовать две пораженные Х-хромосомы, чтобы заболеть, тогда как мужчине достаточно одной пораженной Х-хромосомы. Возможно возникновение новой мутации во время раннего развития, или гемофилия может развиться позже в жизни из-за антител, образующихся против фактора свертывания крови. [2] [8] Другие типы включают гемофилию С , которая возникает из-за низкого уровня фактора XI , болезнь Виллебранда , которая возникает из - за низкого уровня вещества, называемого фактором Виллебранда, и парагемофилию , которая возникает из-за низкого уровня фактора V. [9] [10] Гемофилия A, B и C препятствует нормальному функционированию внутреннего пути; этот путь свертывания необходим при повреждении эндотелия кровеносного сосуда. [11] [12] [13] Приобретенная гемофилия связана с раком , аутоиммунными заболеваниями и беременностью . [14] [15] Диагностика проводится путем тестирования крови на ее способность к свертыванию и уровень факторов свертывания. [4]
Профилактика может осуществляться путем удаления яйцеклетки , ее оплодотворения и тестирования эмбриона перед переносом в матку . [4] Человеческие эмбрионы в исследовании можно рассматривать как технический объект/процесс. Отсутствующие факторы свертывания крови заменяются для лечения гемофилии. [3] Это может делаться регулярно или во время эпизодов кровотечения. [3] Замена может происходить дома или в больнице. [16] Факторы свертывания производятся либо из человеческой крови , либо рекомбинантными методами . [16] До 20% людей вырабатывают антитела к факторам свертывания, что затрудняет лечение. [3] Лекарство десмопрессин может использоваться у пациентов с легкой формой гемофилии А. [16] Исследования генной терапии находятся на ранней стадии испытаний на людях. [17]
Гемофилия А поражает примерно 1 из 5000–10000, тогда как гемофилия В поражает примерно 1 из 40000 мужчин при рождении. [2] [5] Поскольку гемофилия А и В являются Х-сцепленными рецессивными заболеваниями , женщины редко страдают от нее в тяжелой форме. [8] У некоторых женщин с нефункциональным геном на одной из Х-хромосом могут быть слабо выраженные симптомы. [8] Гемофилия С встречается одинаково у обоих полов и в основном встречается у евреев-ашкенази . [5] В 1800-х годах гемофилия В была распространена в королевских семьях Европы . [5] Различие между гемофилией А и В было установлено в 1952 году. [5]
Характерные симптомы различаются в зависимости от тяжести. В целом симптомы представляют собой внутренние или внешние кровотечения, которые называются «кровотечениями». [18] [19] Люди с более тяжелой формой гемофилии испытывают более сильные и более частые кровотечения, в то время как люди с легкой формой гемофилии обычно испытывают более незначительные симптомы, за исключением случаев после хирургического вмешательства или серьезной травмы. В случаях умеренной формы гемофилии симптомы изменчивы и проявляются в спектре от тяжелой до легкой формы. [20]
При гемофилии А и В наблюдается спонтанное кровотечение, но нормальное время кровотечения, нормальное протромбиновое время , нормальное тромбиновое время , но удлиненное частичное тромбопластиновое время . Внутреннее кровотечение часто встречается у людей с тяжелой формой гемофилии и у некоторых людей с умеренной формой гемофилии. Наиболее характерным типом внутреннего кровотечения является кровотечение из суставов , при котором кровь попадает в суставные щели . [21] Это чаще всего встречается у тяжелых больных гемофилией и может происходить спонтанно (без очевидной травмы). Если не лечить своевременно, кровотечения из суставов могут привести к постоянному повреждению суставов и обезображиванию. [21] Кровотечение в мягкие ткани, такие как мышцы и подкожные ткани, менее серьезно, но может привести к повреждению и требует лечения. [22] Дети с легкой и умеренной формой гемофилии могут не иметь никаких признаков или симптомов при рождении, особенно если им не делают обрезание . Их первыми симптомами часто являются частые и большие синяки и гематомы от частых ударов и падений, когда они учатся ходить. Также могут возникнуть отеки и синяки от кровотечения в суставах, мягких тканях и мышцах. Дети с легкой формой гемофилии могут не иметь заметных симптомов в течение многих лет. Часто первым признаком у очень легких больных гемофилией является сильное кровотечение из-за стоматологической процедуры , несчастного случая или хирургического вмешательства . Женщины, являющиеся носителями, обычно имеют достаточно факторов свертывания крови от своего одного нормального гена, чтобы предотвратить серьезные проблемы с кровотечением, хотя некоторые могут проявляться как легкие больные гемофилией. [23]
Тяжелые осложнения встречаются гораздо чаще в случаях тяжелой и средней гемофилии. Осложнения могут возникнуть из-за самой болезни или из-за ее лечения: [24]
Гемофильная артропатия характеризуется хроническим пролиферативным синовитом и разрушением хряща. [25] Если внутрисуставное кровотечение не дренируется рано, оно может вызвать апоптоз хондроцитов и повлиять на синтез протеогликанов. Гипертрофированная и хрупкая синовиальная оболочка, пытаясь устранить избыток крови, может с большей вероятностью легко повторно кровоточить, что приводит к порочному циклу гемартроз-синовит-гемартроз. Кроме того, отложение железа в синовиальной оболочке может вызвать воспалительную реакцию, активирующую иммунную систему и стимулирующую ангиогенез, что приводит к разрушению хряща и кости. [26]
Обычно женщины имеют две X-хромосомы , а мужчины — одну X и одну Y-хромосому . Поскольку мутации, вызывающие заболевание, являются сцепленными с X-хромосомой рецессивными , женщина, несущая дефект на одной из своих X-хромосом, может не быть затронута им, поскольку эквивалентный доминантный аллель на ее другой хромосоме должен проявить себя, чтобы произвести необходимые факторы свертывания крови, из-за инактивации X. Таким образом, гетерозиготные женщины являются просто носителями этой генетической предрасположенности. Однако Y-хромосома у мужчины не имеет гена для факторов VIII или IX. Если гены, ответственные за выработку фактора VIII или фактора IX, присутствующие на X-хромосоме мужчины, являются дефицитными, то на Y-хромосоме нет эквивалента, который мог бы его отменить, поэтому дефицитный ген не маскируется, и расстройство разовьется. [27]
Поскольку мужчина получает свою единственную Х-хромосому от матери, сын здоровой женщины, молчаливо несущей дефектный ген, будет иметь 50% шанс унаследовать этот ген от нее, а вместе с ним и болезнь; и если его мать больна гемофилией, у него будет 100% шанс стать гемофиликом. Напротив, для того, чтобы женщина унаследовала болезнь, она должна получить две дефектные Х-хромосомы, одну от матери, а другую от отца (который, следовательно, сам должен быть гемофиликом). Следовательно, гемофилия гораздо чаще проявляется среди мужчин, чем среди женщин, в то время как женщины, которые должны иметь две дефектные Х-хромосомы, чтобы иметь гемофилию, с гораздо большей вероятностью будут молчаливыми носителями, переживут детство и подвергнут каждого из своих генетических детей по крайней мере 50% риску получения дефектного гена. Однако женщины-носители могут стать легкими гемофиликами из-за лионизации (инактивации) Х-хромосом. Гемофилические дочери встречаются чаще, чем когда-либо, поскольку улучшенные методы лечения заболевания позволили большему количеству мужчин-гемофиликов дожить до зрелого возраста и стать родителями. У взрослых женщин может возникнуть меноррагия (обильные месячные) из-за тенденции к кровотечениям. Тип наследования — перекрестный. Этот тип также наблюдается при дальтонизме . [ необходима цитата ]
Мать, которая является носителем, имеет 50% вероятность передать дефектную Х-хромосому своей дочери, в то время как больной отец всегда передаст дефектный ген своим дочерям. Сын не может унаследовать дефектный ген от своего отца. Генетическое тестирование и генетическое консультирование рекомендуются для семей с гемофилией. Пренатальное тестирование , такое как амниоцентез , доступно беременным женщинам, которые могут быть носителями этого заболевания. [28]
Как и в случае со всеми генетическими нарушениями, человек может приобрести его спонтанно через мутацию , а не унаследовать его из-за новой мутации в гаметах одного из родителей. Спонтанные мутации составляют около 33% всех случаев гемофилии А. [29] Около 30% случаев гемофилии В являются результатом спонтанной генной мутации.
Если женщина рожает сына, больного гемофилией, то либо женщина является носителем заболевания крови, либо гемофилия возникла в результате спонтанной мутации. [30] Однако до появления современных методов прямого ДНК-тестирования было невозможно определить, является ли женщина, у которой есть только здоровые дети, носителем или нет. [31]
Если мужчина болен и у него есть дети от женщины, которая не является носителем, его дочери будут носителями гемофилии. Однако его сыновья не будут поражены этой болезнью. Болезнь сцеплена с Х-хромосомой, и отец не может передать гемофилию через Y-хромосому. Мужчины с этим заболеванием не более склонны передавать ген своим детям, чем женщины-носители, хотя все их дочери будут носителями, а все сыновья, которых они отцы, не будут болеть гемофилией (если только мать не является носителем) [32]
Существует множество различных мутаций, которые вызывают каждый тип гемофилии. Из-за различий в изменениях в задействованных генах люди с гемофилией часто имеют некоторый уровень активного фактора свертывания. Люди с менее чем 1% активного фактора классифицируются как имеющие тяжелую гемофилию, те, у кого активный фактор составляет 1–5%, имеют умеренную гемофилию, а те, у кого легкая гемофилия, имеют от 5% до 40% от нормального уровня активного фактора свертывания. [21]
Гемофилия может быть диагностирована до, во время или после рождения, если в семье есть история этого заболевания. Родителям доступны несколько вариантов. Если в семье нет истории гемофилии, она обычно диагностируется только тогда, когда ребенок начинает ходить или ползать. У больных детей могут быть кровотечения в суставах или легкое образование синяков. [33]
Легкую форму гемофилии можно обнаружить только позже, обычно после травмы, стоматологической или хирургической процедуры. [34]
Генетическое тестирование и консультирование доступны для определения риска передачи заболевания ребенку. [33] Это может включать тестирование образца ткани или крови для поиска признаков генетической мутации, вызывающей гемофилию. [33]
Беременная женщина, в семье которой были случаи гемофилии, может пройти тест на наличие гена гемофилии. Такие тесты включают:
Существует небольшой риск того, что эти процедуры могут вызвать такие проблемы, как выкидыш или преждевременные роды, поэтому женщина может обсудить это с лечащим врачом. [33]
Если гемофилия подозревается после рождения ребенка, анализ крови обычно может подтвердить диагноз. Кровь из пуповины может быть исследована при рождении, если в семье есть случаи гемофилии. Анализ крови также может определить, есть ли у ребенка гемофилия А или В, и насколько она серьезна. [33]
Существует несколько типов гемофилии: гемофилия А , гемофилия В , гемофилия С , парагемофилия , приобретенная гемофилия А и приобретенная гемофилия В. [ 37] [38] [39] [40]
Гемофилия А — это рецессивное генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, приводящее к дефициту функционального фактора свертывания крови VIII. [38] Гемофилия В также является рецессивным генетическим заболеванием, сцепленным с Х-хромосомой, при котором наблюдается дефицит функционального фактора свертывания крови IX. [41] Гемофилия С — это аутосомное генетическое заболевание, при котором наблюдается дефицит функционального фактора свертывания крови XI . Гемофилия С не является полностью рецессивной, поскольку у гетерозиготных людей также наблюдается повышенная кровоточивость. [39]
Тип гемофилии, известный как парагемофилия, является легкой и редкой формой и обусловлен дефицитом фактора V. Этот тип может быть унаследованным или приобретенным . [10]
Негенетическая форма гемофилии вызывается аутоантителами к фактору VIII и поэтому известна как приобретенная гемофилия А. [ 15] Это редкое, но потенциально опасное для жизни нарушение свертываемости крови, вызванное выработкой аутоантител (ингибиторов), направленных против факторов свертывания плазмы. [42] Приобретенная гемофилия может быть связана с раком, аутоиммунными заболеваниями и послеродовыми осложнениями. [14]
Долгосрочного лечения не существует. Лечение и профилактика эпизодов кровотечения в первую очередь осуществляется путем замены недостающих факторов свертывания крови. [3]
Факторы свертывания крови обычно не требуются при легкой форме гемофилии. [16] При умеренной форме гемофилии факторы свертывания крови обычно требуются только при возникновении кровотечения или для предотвращения кровотечения при определенных событиях. [16] При тяжелой форме гемофилии профилактическое применение часто рекомендуется два или три раза в неделю и может продолжаться всю жизнь. [16] Быстрое лечение эпизодов кровотечения уменьшает повреждение организма. [16]
Фактор VIII используется при гемофилии А, а фактор IX — при гемофилии В. Замещение фактора может быть либо изолированным из человеческой плазмы , либо рекомбинантным , либо комбинацией этих двух. У некоторых людей вырабатываются антитела (ингибиторы) против замещающих факторов, которые им даются, поэтому количество фактора должно быть увеличено или должны быть даны нечеловеческие замещающие продукты, такие как свиной фактор VIII. [43]
Если человек становится невосприимчивым к заместительному фактору свертывания крови из-за высокого уровня циркулирующих ингибиторов, это можно частично преодолеть с помощью рекомбинантного человеческого фактора VIII . [44]
В начале 2008 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило антигемофильный препарат, полностью свободный от альбумина, что сделало его первым антигемофильным препаратом в США, в котором использовался полностью синтетический процесс очистки. [45] С 1993 года продукты рекомбинантных факторов (которые обычно культивируются в клетках культуры тканей яичников китайского хомячка (CHO) и содержат мало, если содержат вообще, продуктов человеческой плазмы ) стали доступны и широко использовались в более богатых западных странах. Хотя продукты рекомбинантных факторов свертывания крови обеспечивают более высокую чистоту и безопасность, они, как и концентрат, чрезвычайно дороги и не доступны в развивающихся странах. Во многих случаях продукты факторов любого вида трудно получить в развивающихся странах. [46]
Факторы свертывания крови вводятся либо профилактически, либо по требованию. Профилактическое использование подразумевает введение фактора свертывания крови по регулярному графику для поддержания достаточно высокого уровня свертывания для предотвращения спонтанных кровотечений. Лечение по требованию (или эпизодическое) подразумевает лечение кровотечений по мере их возникновения. В 2007 году исследование сравнивало лечение по требованию у мальчиков (< 30 месяцев) с гемофилией А с профилактическим лечением (инфузии 25 МЕ/кг веса тела фактора VIII через день) в отношении его влияния на профилактику заболеваний суставов. Когда мальчикам исполнилось 6 лет, у 93% из группы профилактики и у 55% из группы эпизодической терапии была нормальная индексная структура суставов на МРТ . [47] Однако профилактическое лечение обошлось в среднем в 300 000 долларов в год. Автор редакционной статьи, опубликованной в том же выпуске NEJM, поддерживает идею о том, что профилактическое лечение не только более эффективно, чем лечение по требованию, но и предполагает, что начало лечения после первого серьезного кровоизлияния в сустав может быть более экономически эффективным, чем ожидание до установленного возраста для начала лечения. [48] Большинство больных гемофилией в странах третьего мира имеют ограниченный доступ или вообще не имеют доступа к коммерческим препаратам факторов свертывания крови. [49]
Десмопрессин (DDAVP) может использоваться у пациентов с легкой формой гемофилии А. [16] Транексамовая кислота или эпсилон-аминокапроновая кислота могут назначаться вместе с факторами свертывания для предотвращения распада сгустков. [16]
Обезболивающие препараты , стероиды и физиотерапия могут быть использованы для уменьшения боли и отека в пораженном суставе. [16] У пациентов с тяжелой формой гемофилии А, уже получающих FVIII, эмицизумаб может принести некоторую пользу. [50] Для помощи пациентам с приобретенной формой гемофилии в дополнение к нормальным факторам свертывания крови используются различные методы лечения. Часто наиболее эффективным лечением являются кортикостероиды, которые удаляют аутоантитела у половины людей. В качестве вторичного пути лечения используются циклофосфамид и циклоспорин, которые доказали свою эффективность для тех, кто не отреагировал на лечение стероидами. В редких случаях используется третий путь или метод лечения, высокие дозы внутривенного иммуноглобулина или иммуносорбента, которые помогают контролировать кровотечение, а не бороться с аутоантителами. [51]
Антикоагулянты, такие как гепарин и варфарин, противопоказаны людям с гемофилией, поскольку они могут усугубить проблемы со свертываемостью крови. Также противопоказаны те препараты, которые имеют побочные эффекты «разжижения крови» . Например , лекарства, содержащие аспирин , ибупрофен или напроксен натрия, не следует принимать, поскольку хорошо известно, что они имеют побочный эффект длительного кровотечения. [52]
Также противопоказаны виды деятельности с высокой вероятностью травм, такие как езда на мотоцикле и катание на скейтборде . Популярные виды спорта с очень высоким уровнем физического контакта и травм, такие как американский футбол , хоккей , бокс , борьба и регби, должны избегаться людьми с гемофилией. [52] [53] Другие активные виды спорта, такие как футбол , бейсбол и баскетбол , также имеют высокий уровень травматизма, но в целом имеют меньше контактов и должны проводиться с осторожностью и только после консультации с врачом. [52]
Как и большинство аспектов расстройства, продолжительность жизни варьируется в зависимости от тяжести и адекватного лечения. Люди с тяжелой формой гемофилии, которые не получают адекватного современного лечения, значительно сокращают продолжительность жизни и часто не достигают зрелости. До 1960-х годов, когда стало доступно эффективное лечение, средняя продолжительность жизни составляла всего 11 лет. [21] К 1980-м годам продолжительность жизни среднего гемофилика, получающего соответствующее лечение, составляла 50–60 лет. [21] Сегодня при соответствующем лечении мужчины с гемофилией обычно имеют почти нормальное качество жизни , а средняя продолжительность жизни примерно на 10 лет короче, чем у здорового мужчины. [54]
С 1980-х годов основной причиной смерти людей с тяжелой формой гемофилии стало не кровотечение , а ВИЧ/СПИД, приобретенный в результате лечения зараженными продуктами крови . [21] Второй ведущей причиной смерти, связанной с тяжелыми осложнениями гемофилии, является внутричерепное кровоизлияние, которое сегодня составляет одну треть всех случаев смерти людей с гемофилией. Две другие основные причины смерти включают инфекции гепатита , вызывающие цирроз , и обструкцию воздуха или кровотока из-за кровоизлияния в мягкие ткани. [21]
Частота гемофилии составляет около 1 случая на каждые 10 000 рождений (или 1 на 5 000 рождений мальчиков) для гемофилии А и 1 на 50 000 рождений для гемофилии В. [55] Около 18 000 человек в Соединенных Штатах имеют гемофилию. Каждый год в США около 400 детей рождаются с этим расстройством. Гемофилия обычно встречается у мужчин и реже у женщин. [56] По оценкам, около 2 500 канадцев имеют гемофилию А, и около 500 канадцев имеют гемофилию В. [57]
«Около семидесяти или восьмидесяти лет назад женщина по имени Смит поселилась в окрестностях Плимута, штат Нью-Гемпшир, и передала своим потомкам следующую идиосинкразию. Она заметила, что ее семья, к сожалению, подвержена этой черте, и она была источником не только большой заботы, но часто и причиной смерти. Если на коже кого-то из них сделать малейшую царапину, в конечном итоге наступит такое же смертельное кровотечение, как и при нанесении самой большой раны. (...) Члены этой семьи настолько уверены в ужасных последствиях малейшей раны, что они ни за что не позволят себе истекать кровью, потеряв родственника из-за того, что не смогли остановить истечение, вызванное этой операцией».
Джон К. Отто, 1803 [58]
Чрезмерное кровотечение было известно древним людям. Талмуд предписывает, что мальчик не должен быть обрезан, если у него было два брата, которые умерли из-за осложнений, вызванных их обрезанием, и Маймонид говорит, что это исключало отцовских единокровных братьев. [59] Это могло быть связано с беспокойством о гемофилии. [60] Арабский хирург десятого века Аль-Захрави отметил случаи чрезмерного кровотечения среди мужчин в деревне. Несколько подобных ссылок на болезнь, позже известную как гемофилия, появляются в исторических трудах, хотя термина для унаследованных аномальных тенденций к кровотечениям не существовало до девятнадцатого века. [61]
В 1803 году Джон Конрад Отто , филадельфийский врач, написал отчет о «геморрагической предрасположенности, существующей в некоторых семьях», в котором он назвал пораженных мужчин «кровоточащими». [62] Он признал, что это расстройство было наследственным и что оно поражало в основном мужчин и передавалось здоровым женщинам. Его статья была второй статьей, описывающей важные характеристики генетического расстройства, сцепленного с Х-хромосомой (первая статья была описанием дальтонизма Джоном Далтоном , который изучал свою собственную семью). Отто смог проследить болезнь до женщины, которая поселилась недалеко от Плимута, Нью-Гемпшир, в 1720 году. Идея о том, что пораженные мужчины могут передавать эту черту своим здоровым дочерям, не была описана до 1813 года, когда Джон Ф. Хей опубликовал отчет в The New England Journal of Medicine . [63] [64]
В 1924 году финский врач обнаружил наследственное нарушение свертываемости крови, похожее на гемофилию, локализованное на Аландских островах , на юго-западе Финляндии. [65] Это нарушение свертываемости крови называется «болезнью Виллебранда» .
Термин «гемофилия» происходит от термина «геморрафилия», который был использован в описании состояния, написанном Фридрихом Хопффом в 1828 году, когда он был студентом Цюрихского университета . [62] [66] В 1937 году Патек и Тейлор, два врача из Гарвардского университета , открыли антигемофильный глобулин. [67] В 1947 году Альфредо Павловский , врач из Буэнос-Айреса, обнаружил, что гемофилия А и гемофилия В являются отдельными заболеваниями, проведя лабораторный тест. Этот тест был проведен путем переливания крови одного гемофилика другому гемофилику. Тот факт, что это исправило проблему свертывания, показал, что существует более чем одна форма гемофилии. [68]
Гемофилия была широко распространена среди европейских королевских особ и поэтому иногда известна как «королевская болезнь». Королева Виктория передала мутацию гемофилии B [69] [70] своему сыну Леопольду и через двух своих дочерей, Алису и Беатрис, различным королевским особам по всему континенту, включая королевские семьи Испании , Германии и России . В России царевич Алексей , сын и наследник царя Николая II , как известно, страдал гемофилией, которую он унаследовал от своей матери, императрицы Александры , одной из внучек королевы Виктории. Гемофилия Алексея привела к росту известности русского мистика Григория Распутина при императорском дворе. [71]
Утверждалось, что Распутин успешно вылечил гемофилию царевича Алексея. В то время обычным лечением, назначаемым профессиональными врачами, был аспирин , который скорее ухудшал, чем уменьшал проблему. Считается, что, просто посоветовав не лечиться, Распутин мог принести видимое и значительное улучшение в состояние царевича Алексея. [72]
В Испании у младшей дочери королевы Виктории, принцессы Беатрисы , была дочь Виктория Евгения Баттенбергская , которая позже стала королевой Испании. Двое из ее сыновей были больны гемофилией и оба погибли в результате незначительных автомобильных аварий. Ее старший сын, принц Альфонсо Испанский, принц Астурийский , умер в возрасте 31 года от внутреннего кровотечения после того, как его автомобиль врезался в телефонную будку. [73] Ее младший сын, инфант Гонсало , умер в возрасте 19 лет от брюшного кровотечения после незначительной автомобильной аварии, в которой он и его сестра врезались в стену, уклоняясь от велосипедиста. Никто из них не выглядел пострадавшим и не обратился за немедленной медицинской помощью, а Гонсало умер через два дня от внутреннего кровотечения. [74]
Метод получения антигемофильного фактора был открыт Джудит Грэм Пул из Стэнфордского университета в 1964 году [75] и одобрен для коммерческого использования в 1971 году в Соединенных Штатах под названием Криопреципитированный AHF . [76] Вместе с разработкой системы транспортировки и хранения человеческой плазмы в 1965 году это был первый случай, когда эффективное лечение гемофилии стало доступным. [77]
До конца 1985 года многие люди с гемофилией получали продукты свертывания крови, которые представляли риск заражения ВИЧ и гепатитом С. Плазма, используемая для создания продуктов, не проверялась и не тестировалась, и большинство продуктов не подвергалось какой-либо форме вирусной инактивации. [ необходима цитата ]
Десятки тысяч людей по всему миру были инфицированы в результате воздействия загрязненных факторов производства, в том числе более 10 000 человек в Соединенных Штатах [78], 3 500 британцев, 1 400 японцев [79] , 700 канадцев [80] , 250 ирландцев [81] и 115 иракцев [82] .
Инфекция через продукты с испорченным фактором свертывания крови в основном прекратилась к 1986 году, когда методы вирусной инактивации были в значительной степени внедрены [83] , хотя в 1987 году было показано, что некоторые продукты все еще опасны. [84]
У людей с тяжелой формой гемофилии генная терапия может уменьшить симптомы до тех, которые могут быть у человека с легкой или умеренной формой гемофилии. [17] Наилучшие результаты были получены при гемофилии B. [17] В 2016 году ранняя стадия исследований на людях продолжалась, и несколько центров набирали участников. [17] В 2017 году исследование генной терапии на девяти людях с гемофилией A показало, что высокие дозы дали лучший результат, чем низкие дозы. [85] [86] В настоящее время это не является общепринятым методом лечения гемофилии. [16]
В июле 2022 года были объявлены результаты кандидата на генную терапию гемофилии B под названием FLT180, который работает с использованием аденоассоциированного вируса (AAV) для восстановления белка фактора свертывания крови IX (FIX); нормальные уровни белка наблюдались при низких дозах терапии, но для снижения риска иммунных реакций, связанных с вектором, потребовалась иммуносупрессия. [87] [88] [89]
В ноябре 2022 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило первый метод генной терапии гемофилии B под названием Hemgenix. Это однократное лечение, которое дает пациенту генетическую информацию, необходимую для производства фактора IX. [90]
В июне 2023 года FDA одобрило первое генное терапевтическое лечение гемофилии А под названием Roctavian. Оно было одобрено только для пациентов с тяжелыми случаями, но было показано, что оно сокращает ежегодные эпизоды кровотечения на 50%. Оно работает аналогично Hemgenix, вводимому внутривенной инфузией, которая содержит ген фактора VIII. [91]