stringtranslate.com

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность (от hepatic toxicity ) подразумевает химическое повреждение печени . Лекарственное поражение печени (ЛПП) является причиной острого и хронического заболевания печени, вызванного, в частности, лекарствами, и наиболее распространенной причиной отзыва препарата с рынка после одобрения.

Печень играет центральную роль в преобразовании и очистке химических веществ и восприимчива к токсичности этих агентов. Некоторые лекарственные средства при приеме в передозировках (например, ацетаминофен, парацетамол ), а иногда даже при введении в терапевтических пределах (например, галотан ), могут повредить орган. Другие химические вещества, такие как те, что используются в лабораториях и промышленности, природные химикаты (например, альфа-аманитин ) и растительные лекарственные средства (два ярких примера — кава , хотя причинный механизм неизвестен, и окопник , из-за содержания пирролизидиновых алкалоидов) также могут вызывать гепатотоксичность. Химические вещества, вызывающие повреждение печени, называются гепатотоксинами .

Более 900 препаратов были замешаны в поражении печени [1] (см. LiverTox, внешняя ссылка, ниже), и это самая распространенная причина отзыва препарата с рынка. Гепатотоксичность и вызванное лекарствами поражение печени также являются причиной значительного числа неудачных соединений, что подчеркивает необходимость моделей прогнозирования токсичности (например, DTI), [2] и анализов скрининга лекарств, таких как гепатоцитоподобные клетки, полученные из стволовых клеток , которые способны обнаруживать токсичность на ранних стадиях процесса разработки препарата . [3] Химические вещества часто вызывают субклиническое повреждение печени, которое проявляется только в виде аномальных результатов тестов на печеночные ферменты .

Повреждения печени, вызванные лекарственными средствами, являются причиной 5% всех госпитализаций и 50% всех случаев острой печеночной недостаточности . [4] [5]

Причины

Неблагоприятные реакции на лекарства классифицируются как тип А (внутренние или фармакологические) или тип В (идиосинкразические). [6] На долю реакций на лекарства типа А приходится 80% всех токсичностей. [7]

Лекарства или токсины, которые имеют фармакологическую (тип А) гепатотоксичность, — это те, которые имеют предсказуемые кривые доза-реакция (более высокие концентрации вызывают большее повреждение печени) и хорошо описанные механизмы токсичности, такие как прямое повреждение ткани печени или блокирование метаболического процесса. Как и в случае передозировки парацетамола , этот тип повреждения возникает вскоре после достижения некоторого порога токсичности. Четыреххлористый углерод обычно используется для того, чтобы вызвать острое повреждение печени типа А в моделях животных.

Идиосинкразическое (тип B) поражение происходит без предупреждения, когда агенты вызывают непредсказуемую гепатотоксичность у восприимчивых лиц, которая не связана с дозой и имеет переменный латентный период. [8] Этот тип поражения не имеет четкой зависимости доза-реакция или временной связи, и чаще всего не имеет прогностических моделей. Идиосинкразическое поражение печени привело к отзыву нескольких препаратов с рынка даже после строгих клинических испытаний в рамках процесса одобрения FDA; Троглитазон (Резулин) [2] [9] и тровафлоксацин (Трован) являются двумя яркими примерами идиосинкразических гепатотоксинов, снятых с рынка.

Трава кава стала причиной ряда случаев идиосинкразического поражения печени, варьирующихся от бессимптомных до смертельных.

Пероральное применение противогрибкового препарата кетоконазол было связано с гепатотоксичностью, включая несколько случаев со смертельным исходом; [10] однако такие эффекты, по-видимому, ограничиваются дозами, принимаемыми в течение периода более 7 дней. [11]

Парацетамол

Передозировка парацетамола (3D-структура) является наиболее распространенной причиной лекарственно-индуцированных заболеваний печени.

Парацетамол, также известный как ацетаминофен, и под торговыми марками Tylenol и Panadol, обычно хорошо переносится в назначенной дозе, но передозировка является наиболее распространенной причиной лекарственно-индуцированных заболеваний печени и острой печеночной недостаточности во всем мире. [12] Повреждение печени вызвано не самим препаратом, а токсичным метаболитом ( N -ацетил- p -бензохинонимин (NAPQI)), вырабатываемым ферментами цитохрома P-450 в печени. [13] В нормальных условиях этот метаболит детоксицируется путем конъюгации с глутатионом в реакции фазы 2. При передозировке образуется большое количество NAPQI, что подавляет процесс детоксикации и приводит к повреждению клеток печени. Оксид азота также играет роль в индуцировании токсичности. [14] Риск повреждения печени зависит от нескольких факторов, включая принятую дозу, сопутствующий прием алкоголя или других наркотиков, интервал между приемом и антидотом и т. д. Доза, токсичная для печени, довольно сильно варьируется от человека к человеку и часто считается более низкой у хронических алкоголиков. [15] [16] Измерение уровня в крови важно для оценки прогноза, более высокие уровни предсказывают худший прогноз. Введение ацетилцистеина , предшественника глутатиона, может ограничить тяжесть повреждения печени, захватывая токсичный NAPQI. Те, у кого развивается острая печеночная недостаточность , все еще могут выздороветь спонтанно, но могут потребовать трансплантации, если присутствуют плохие прогностические признаки, такие как энцефалопатия или коагулопатия (см. Критерии Королевского колледжа ). [17]

Нестероидные противовоспалительные препараты

Хотя отдельные анальгетики редко вызывают повреждение печени из-за их широкого применения, НПВП стали основной группой препаратов, проявляющих гепатотоксичность. Были зарегистрированы как дозозависимые, так и идиосинкразические реакции. [18] Аспирин и фенилбутазон связаны с внутренней гепатотоксичностью; идиосинкразическая реакция была связана с ибупрофеном, сулиндаком, фенилбутазоном, пироксикамом, диклофенаком и индометацином.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды так названы из-за их влияния на углеводный механизм. Они способствуют накоплению гликогена в печени. Увеличение печени является редким побочным эффектом длительного использования стероидов у детей. [19] Классический эффект длительного использования как у взрослых, так и у детей — стеатоз . [20]

Изониазид

Изониазид (INH) является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения туберкулеза ; он связан с небольшим повышением уровня печеночных ферментов у 20% пациентов и тяжелой гепатотоксичностью у 1-2% пациентов. [21]

Другие производные гидразина

Также известны случаи, когда другие производные гидразина , такие как антидепрессант ИМАО ипрониазид , связаны с повреждением печени. [22] [23] Фенелзин был связан с аномальными результатами печеночных тестов. [24] Токсические эффекты могут развиться из-за антибиотиков. [25]

Натуральные продукты

Фрукты аки

Примерами служат грибы, содержащие альфа-аманитин , кава и плесень, производящая афлатоксин. Пирролизидиновые алкалоиды , которые встречаются в некоторых растениях, могут быть токсичными. [26] [27] Экстракт зеленого чая становится все более частой причиной печеночной недостаточности из-за его включения во все большее количество продуктов. [28] [29] [30]

Альтернативные средства правовой защиты

Примеры включают: плоды аки , бацзяолян , камфара , копалтра, цикасин , гарциния , [31] листья кавы , пирролизидиновые алкалоиды , листья конского каштана , валериана , окопник . [32] [33] Китайские травяные средства: Цзинь Бу Хуань, эфедра , Шоу Ву Пянь , Бай Сянь Пи . [34] [35]

Промышленный токсин

Примерами являются мышьяк , четыреххлористый углерод и винилхлорид . [36]

Механизм

Лекарства продолжают снимать с рынка из-за позднего обнаружения гепатотоксичности. Из-за своего уникального метаболизма и тесной связи с желудочно-кишечным трактом печень подвержена повреждениям от лекарств и других веществ. 75% крови, поступающей в печень, поступает непосредственно из желудочно-кишечных органов и селезенки через воротные вены , которые доставляют лекарства и ксенобиотики в почти неразбавленной форме. Несколько механизмов ответственны либо за повреждение печени, либо за ухудшение процесса повреждения.

Многие химические вещества повреждают митохондрии , внутриклеточные органеллы, которые вырабатывают энергию. Их дисфункция высвобождает избыточное количество окислителей, которые, в свою очередь, повреждают клетки печени. Активация некоторых ферментов в системе цитохрома P-450, таких как CYP2E1, также приводит к окислительному стрессу. [37] Повреждение гепатоцитов и клеток желчных протоков приводит к накоплению желчной кислоты внутри печени . Это способствует дальнейшему повреждению печени. [38] Непаренхиматозные клетки, такие как клетки Купфера , коллаген-продуцирующие звездчатые клетки и лейкоциты (т. е. нейтрофилы и моноциты ) также играют роль в этом механизме.

Метаболизм лекарств в печени

Метаболизм лекарств в печени: трансферазы: глутатион, сульфат, ацетат, глюкуроновая кислота. P-450 — цитохром P-450. Показаны различные пути для лекарств A, B и C.

Человеческое тело подвергает большинство, но не все, соединений различным химическим процессам (то есть метаболизму ), чтобы сделать их пригодными для выведения. Это включает в себя химические преобразования для (a) снижения растворимости жира и (b) изменения биологической активности. Хотя почти все ткани в организме обладают некоторой способностью метаболизировать химические вещества, гладкий эндоплазматический ретикулум в печени является основным «метаболическим клиринговым центром» как для эндогенных химических веществ (например, холестерина , стероидных гормонов, жирных кислот , белков ), так и для экзогенных веществ (например, наркотиков, алкоголя). [39] Центральная роль, которую печень играет в очистке и преобразовании химических веществ, делает ее восприимчивой к лекарственным повреждениям.

Метаболизм лекарств обычно делится на две фазы: фазу 1 и фазу 2. Реакция фазы 1, как правило, предназначена для подготовки лекарства к фазе 2. Однако многие соединения могут метаболизироваться фазой 2 напрямую или выводиться без каких-либо реакций фазы 2. Реакция фазы 1 включает окисление , восстановление , гидролиз , гидратацию и многие другие редкие химические реакции. Эти процессы, как правило, увеличивают растворимость лекарства в воде и могут генерировать метаболиты, которые являются более химически активными и/или потенциально токсичными. Большинство реакций фазы 2 происходят в цитозоле и включают конъюгацию с эндогенными соединениями через ферменты трансферазы . Фаза 1, как правило, более подходит для элиминации.

Группа ферментов, расположенных в эндоплазматическом ретикулуме, известная как цитохром P-450 , является наиболее важным семейством метаболизирующих ферментов в печени. Цитохром P-450 не является одним ферментом, а скорее состоит из тесно связанного семейства из 50 изоформ ; шесть из них метаболизируют 90% лекарств. [40] [41] Существует огромное разнообразие индивидуальных продуктов гена P-450, и эта гетерогенность позволяет печени выполнять окисление огромного количества химических веществ (включая большинство лекарств) в фазе 1. Три важные характеристики системы P-450 играют роль в токсичности, вызванной лекарствами:

1. Генетическое разнообразие:

Каждый из белков P-450 уникален и отвечает (в некоторой степени) за различия в метаболизме лекарств между людьми. Генетические вариации ( полиморфизм ) в метаболизме P-450 следует учитывать, когда пациенты проявляют необычную чувствительность или устойчивость к эффектам лекарств в обычных дозах. Такой полиморфизм также отвечает за различную реакцию на лекарства среди пациентов разного этнического происхождения.

2. Изменение активности ферментов:

Многие вещества могут влиять на механизм фермента P-450. Лекарственные препараты взаимодействуют с семейством ферментов несколькими способами. [44] Лекарственные препараты, которые модифицируют фермент цитохрома P-450, называются либо ингибиторами, либо индукторами. Ингибиторы ферментов блокируют метаболическую активность одного или нескольких ферментов P-450. Этот эффект обычно проявляется немедленно. С другой стороны, индукторы повышают активность P-450, увеличивая выработку фермента или, в случае CYP2E1, предотвращая деградацию в протеасоме . Обычно существует задержка перед увеличением активности фермента. [41]

3. Конкурентное ингибирование:

Некоторые препараты могут иметь одинаковую специфичность P-450 и, таким образом, конкурентно блокировать их биотрансформацию. Это может привести к накоплению препаратов, метаболизируемых ферментом. Этот тип взаимодействия препаратов может также снизить скорость образования токсичных метаболитов.

Модели травм

Химические вещества вызывают широкий спектр клинических и патологических повреждений печени. Биохимические маркеры (например, аланинтрансфераза , щелочная фосфатаза и билирубин ) часто используются для определения повреждения печени. Повреждение печени определяется как повышение либо (a) уровня АЛТ более чем в три раза от верхней границы нормы (ВГН), (b) уровня ЩФ более чем в два раза от ВГН, или (c) уровня общего билирубина более чем в два раза от ВГН, когда оно связано с повышением АЛТ или ЩФ. [45] [46] Повреждение печени далее характеризуется как гепатоцеллюлярный (преимущественно начальное повышение аланинтрансферазы ) и холестатический (начальное повышение щелочной фосфатазы) типы. Однако они не являются взаимоисключающими, и часто встречаются смешанные типы повреждений.

Ниже обсуждаются конкретные гистопатологические закономерности поражения печени, вызванного лекарственными средствами.

Зональный некроз

Это наиболее распространенный тип некроза клеток печени, вызванного лекарственными средствами , при котором повреждение в значительной степени ограничивается определенной зоной печеночной дольки . Он может проявляться в виде очень высокого уровня АЛТ и тяжелого нарушения функции печени, приводящего к острой печеночной недостаточности .

Причины включают в себя:
Парацетамол , четыреххлористый углерод

Гепатит

В этой модели гепатоцеллюлярный некроз связан с инфильтрацией воспалительных клеток. Может быть три типа лекарственного гепатита. (A) вирусный гепатит является наиболее распространенным, при котором гистологические признаки схожи с острым вирусным гепатитом. (B) при очаговом или неспецифическом гепатите рассеянные очаги клеточного некроза могут сопровождать лимфоцитарную инфильтрацию. (C) хронический гепатит очень похож на аутоиммунный гепатит клинически, серологически и гистологически.

Причины:
(а) Вирусный гепатит: галотан , изониазид , фенитоин
(б) Очаговый гепатит: Аспирин
(c) Хронический гепатит: метилдопа , диклофенак

Холестаз

Повреждение печени приводит к нарушению оттока желчи, и в большинстве случаев наблюдаются зуд и желтуха. Гистология может показать воспаление (холестатический гепатит) или оно может быть невыраженным (без паренхиматозного воспаления). В редких случаях могут наблюдаться признаки, похожие на первичный билиарный цирроз из-за прогрессирующего разрушения мелких желчных протоков ( синдром исчезающего протока ).

Причины:
(а) Блэнд: оральные контрацептивы , анаболические стероиды , андрогены
(б) Воспалительные: аллопуринол , ко-амоксиклав , карбамазепин
(c) Протоковой: Хлорпромазин , флуклоксациллин

Стеатоз

Гепатотоксичность может проявляться накоплением триглицеридов, что приводит к мелкокапельной (микровезикулярной) или крупнокапельной (макровезикулярной) жировой печени. Существует отдельный тип стеатоза, при котором накопление фосфолипидов приводит к картине, схожей с заболеваниями с наследственными дефектами метаболизма фосфолипидов (например, болезнь Тея-Сакса ).

Причины:
(а) Микровезикулярные: аспирин ( синдром Рея ), кетопрофен , тетрациклин (особенно если срок годности истек)
(б) Макровезикулярные: ацетаминофен , метотрексат
(c) Фосфолипидоз: амиодарон , полное парентеральное питание
(d) Противовирусные : аналоги нуклеозидов
(д) Кортикостероиды
(е) Гормональные: Тамоксифен

Гранулема

Лекарственные гранулемы печени обычно связаны с гранулемами в других тканях, и у пациентов обычно наблюдаются признаки системного васкулита и гиперчувствительности. Было выявлено более 50 лекарственных препаратов.

Причины:
Аллопуринол , фенитоин , изониазид , хинин , пенициллин , хинидин

Сосудистые поражения

Они возникают в результате повреждения эндотелия сосудов.

Причины:
Веноокклюзионная болезнь : химиотерапевтические средства, кустарниковый чай
Пелиоз печени : Анаболические стероиды
Тромбоз печеночных вен : Оральные контрацептивы

Новообразование

Были описаны новообразования при длительном воздействии некоторых лекарств или токсинов. Обычно сообщалось о гепатоцеллюлярной карциноме, ангиосаркоме и аденомах печени.

Причины:
Винилхлорид , комбинированные оральные контрацептивы , анаболический стероид , мышьяк , торотраст

Диагноз

Алгоритм при подозрении на лекарственную гепатотоксичность

Это остается проблемой в клинической практике из-за отсутствия надежных маркеров. [47] Многие другие состояния приводят к схожим клиническим и патологическим картинам. Для диагностики гепатотоксичности необходимо установить причинно-следственную связь между использованием токсина или препарата и последующим повреждением печени, но это может быть сложно, особенно если подозревается идиосинкразическая реакция. [48] Одновременное использование нескольких препаратов может усложнить ситуацию. Как и в случае с токсичностью ацетаминофена, хорошо установленную, дозозависимую, фармакологическую гепатотоксичность легче обнаружить. Было предложено несколько клинических шкал, таких как шкала CIOMS /RUCAM и критерии Maria и Victorino, для установления причинно-следственной связи между препаратом, вызывающим заболевание, и повреждением печени. Шкала CIOMS/RUCAM включает в себя систему оценок, которая классифицирует подозрение как «определенное или высоко вероятное» (балл > 8), «вероятное» (балл 6–8), «возможное» (балл 3–5), «маловероятное» (балл 1–2) и «исключенное» (балл ≤ 0). В клинической практике врачи уделяют больше внимания наличию или отсутствию сходства между биохимическим профилем пациента и известным биохимическим профилем предполагаемой токсичности (например, холестатическое повреждение при амоксициллин-клавоновой кислоте ). [47]

Уход

В большинстве случаев функция печени возвращается к норме, если прием препарата, вызывающего заболевание, прекращается на ранней стадии. Кроме того, пациенту может потребоваться поддерживающее лечение. Однако при отравлении ацетаминофеном начальный инсульт может оказаться фатальным. Молниеносная печеночная недостаточность из-за гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами, может потребовать трансплантации печени. В прошлом применялись глюкокортикоиды при аллергических проявлениях и урсодезоксихолевая кислота при холестатических случаях, но нет убедительных доказательств, подтверждающих их эффективность. [ необходима цитата ]

Прогноз

Повышение уровня билирубина в сыворотке более чем в 2 раза от верхней границы нормы с сопутствующим повышением трансаминазы является зловещим признаком. Это указывает на тяжелую гепатотоксичность и, вероятно, приведет к смерти у 10% - 15% пациентов, особенно если не прекратить прием вызывающего заболевание препарата ( закон Хай ). [49] [50] Это связано с тем, что для нарушения выведения билирубина требуется значительное повреждение печени, поэтому незначительное нарушение (при отсутствии обструкции желчных протоков или синдрома Жильбера ) не приведет к желтухе. Другими плохими предикторами исхода являются пожилой возраст, женский пол, высокий уровень АСТ . [51] [52]

Препараты изъяты

Следующие терапевтические препараты были отозваны с рынка в первую очередь из-за гепатотоксичности: троглитазон , бромфенак , тровафлоксацин , эбротидин , нимесулид , нефазодон , ксимелагатран и пемолин . [47] [53] [54]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Фридман SE, Гренделл JH, Маккуэйд KR (2003). Современная диагностика и лечение в гастроэнтерологии. Нью-Йорк: Lang Medical Books/McGraw-Hill. С. 664–679. ISBN 978-0-8385-1551-8.
  2. ^ ab Dixit VA (март 2019 г.). «Простая модель для решения сложной проблемы токсичности лекарств». Toxicol Res . 8 (2): 157–171. doi :10.1039/c8tx00261d. PMC 6417485. PMID  30997019 . 
  3. ^ Гринхоу С., Хей Д.К. (2012). «Скрининг токсичности на основе стволовых клеток: последние достижения в генерации гепатоцитов». Pharm Med . 26 (2): 85–89. doi :10.1007/BF03256896. S2CID  15893493.
  4. ^ McNally PF (2006). GI/Liver Secrets: with STUDENT CONSULT Access . Сент-Луис: CV Mosby. ISBN 978-1-56053-618-5.
  5. ^ Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH и др. (декабрь 2002 г.). «Результаты перспективного исследования острой печеночной недостаточности в 17 центрах третичной медицинской помощи в Соединенных Штатах». Ann Intern Med . 137 (12): 947–54. doi :10.7326/0003-4819-137-12-200212170-00007. PMID  12484709. S2CID  11390513.
  6. ^ Дэвис Д. (1985). Учебник побочных реакций лекарств. Оксфорд [Оксфордшир]: Oxford University Press. С. 18–45. ISBN 978-0-19-261479-7. OCLC  12558288.
  7. ^ Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK (апрель 1998 г.). «Побочные реакции на лекарства». BMJ . 316 (7140): 1295–8. doi :10.1136/bmj.316.7140.1295. PMC 1113033 . PMID  9554902. 
  8. ^ Циммерман HJ (1978). «Лекарственно-индуцированное заболевание печени». Лекарственные средства . 16 (1): 25–45. doi :10.2165/00003495-197816010-00002. PMID  352664. S2CID  45207777.
  9. ^ Диксит ВА, Бхаратам ПВ (июль 2011 г.). «Образование токсичных метаболитов из троглитазона (TGZ): новые идеи из исследования DFT». Chem Res Toxicol . 24 (7): 1113–22. doi :10.1021/tx200110h. PMID  21657230.
  10. ^ «Таблетки Кетоконазола».
  11. ^ Banankhah PS, Garnick KA, Greenblatt DJ (октябрь 2016 г.). «Повреждение печени, связанное с кетоконазолом, в исследованиях взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев». J Clin Pharmacol . 56 (10): 1196–202. doi :10.1002/jcph.711. PMID  26829173. S2CID  206060985.
  12. ^ ab Keeffe EB, Friedman LM (2004). Справочник по заболеваниям печени . Эдинбург: Churchill Livingstone. С. 104–123. ISBN 978-0-443-06633-7.
  13. ^ Wallace JL (сентябрь 2004 г.). «Гепатотоксичность ацетаминофена: НЕТ спасению». Br J Pharmacol . 143 (1): 1–2. doi :10.1038/sj.bjp.0705781. PMC 1575258. PMID  15345657 . 
  14. ^ James LP, Mayeux PR, Hinson JA (декабрь 2003 г.). «Гепатотоксичность, вызванная ацетаминофеном». Drug Metab Dispos . 31 (12): 1499–506. doi :10.1124/dmd.31.12.1499. PMID  14625346. S2CID  1556558.
  15. ^ Риордан SM, Уильямс R (2002). «Воздействие алкоголя и гепатотоксичность, вызванная парацетамолом». Addict Biol . 7 (2): 191–206. doi :10.1080/13556210220120424. PMID  12006215. S2CID  370682.
  16. ^ Prescott LF (апрель 2000 г.). «Парацетамол, алкоголь и печень». Br J Clin Pharmacol . 49 (4): 291–301. doi : 10.1046/j.1365-2125.2000.00167.x. PMC 2014937. PMID  10759684. 
  17. ^ O'Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R (август 1989). «Ранние показатели прогноза при фульминантной печеночной недостаточности». Гастроэнтерология . 97 (2): 439–45. doi :10.1016/0016-5085(89)90081-4. PMID  2490426.
  18. ^ Манов И, Мотанис Х, Фрумин И, Янку ТК (2006). «Гепатотоксичность противовоспалительных и анальгезирующих препаратов: ультраструктурные аспекты». Акта Фармакол. Грех . 27 (3): 259–72. дои : 10.1111/j.1745-7254.2006.00278.x . PMID  16490160. S2CID  26874901.
  19. ^ Iancu TC, Shiloh H, Dembo L (1986). «Гепатомегалия после краткосрочной терапии высокими дозами стероидов». J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr . 5 (1): 41–6. doi : 10.1097/00005176-198601000-00008 . PMID  3944744. S2CID  35749798.
  20. ^ Alpers DH, Sabesin SM (1982). Schiff L, Schiff ER (ред.). Заболевания печени . Филадельфия: JB Lippincott. стр. 813–45.
  21. ^ Sarich TC, Adams SP, Petricca G, Wright JM (1999). «Ингибирование гепатотоксичности, вызванной изониазидом, у кроликов путем предварительной обработки ингибитором амидазы». J. Pharmacol. Exp. Ther . 289 (2): 695–702. PMID  10215642.
  22. ^ Schläppi B (1985). «Отсутствие гепатотоксичности у крыс при применении нового и обратимого ингибитора МАО-А моклобемида в отличие от ипрониазида». Arzneimittelforschung . 35 (5): 800–3. PMID  4026902.
  23. ^ Кук GC, Шерлок S (январь 1965). «Желтуха и ее связь с терапевтическими средствами». Lancet . 1 (7378): 175–9. doi :10.1016/s0140-6736(65)90969-4. PMID  14238042.
  24. ^ Kothari UC (февраль 1960). «Токсические и другие побочные эффекты нардила фенелзина сульфата W-1544A». Am J Psychiatry . 116 (8): 746–7. doi :10.1176/ajp.116.8.746. PMID  14411298.
  25. ^ "Амоксициллин" (PDF) . Дэвис. 2017. Архивировано из оригинала (PDF) 27 октября 2017 г. Получено 24 марта 2017 г.
  26. ^ "Пищевые патогенные микроорганизмы и природные токсины Справочник: пирролизидиновые алкалоиды". Bad Bug Book . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 11 июля 2009 г.
  27. ^ Schoental R (апрель 1959). «Поражения печени у молодых крыс, вскармливаемых матерями, лечившимися пирролизидиновыми (Senecio) алкалоидами, лазиокарпином и ретрорсином». J Pathol Bacteriol . 77 (2): 485–95. doi :10.1002/path.1700770220. PMID  13642195.
  28. ^ GreenTea. Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. 2012. PMID  31643176.
  29. ^ «Растет риск повреждения печени от добавок». 19 мая 2017 г.
  30. ^ Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee WM, Fontana RJ (июль 2014 г.). «Клинические рекомендации ACG: диагностика и лечение идиосинкразического лекарственного поражения печени». Am J Gastroenterol . 109 (7): 950–66, тест 967. doi : 10.1038/ajg.2014.131 . PMID  24935270. S2CID  2417493.
  31. ^ Kim YJ, Choi MS, Park YB, Kim SR, Lee MK, Jung UJ (август 2013 г.). «Гарциния камбоджийская ослабляет ожирение, вызванное диетой, но усугубляет накопление коллагена в печени и воспаление». World J Gastroenterol . 19 (29): 4689–701. doi : 10.3748/wjg.v19.i29.4689 . PMC 3732841. PMID  23922466 . 
  32. ^ Zhou P, Gross S, Liu JH, Yu BY, Feng LL, Nolta J, Sharma V, Piwnica-Worms D, Qiu SX (декабрь 2010 г.). «Флавокавайн B, гепатотоксичный компонент корня кавы, вызывает GSH-чувствительный окислительный стресс посредством модуляции сигнальных путей IKK/NF-kappaB и MAPK». FASEB J . 24 (12): 4722–32. doi : 10.1096/fj.10-163311 . PMC 2992378 . PMID  20696856. 
  33. ^ Пак Э., Эсрасон КТ, Ву ВХ (июнь 2004 г.). «Гепатотоксичность растительных лекарственных средств: возникающая дилемма». Prog Transplant . 14 (2): 91–6. doi :10.1177/152692480401400203. PMID  15264453. S2CID  208042609.
  34. ^ McRae CA, Agarwal K, Mutimer D, Bassendine MF (май 2002 г.). «Гепатит, связанный с китайскими травами». Eur J Gastroenterol Hepatol . 14 (5): 559–62. doi :10.1097/00042737-200205000-00015. PMID  11984156.
  35. ^ Фурукава М., Касаджима С., Накамура Й., Шоузушима М., Нагатани Н., Такиниши А. и др. (2010). «Токсический гепатит, вызванный шоу-ву-пянь, китайским травяным препаратом». Intern Med . 49 (15): 1537–40. doi : 10.2169/internalmedicine.49.3509 . PMID  20686286.
  36. ^ Kumar EP, Kumar A, Parasuraman S, Rajan VR, Emerson SF (2013). «Гепатопротекторная активность Clearliv — политравяной формулы у крыс Wistar». Архивы медицины и наук о здоровье . 1 (2): 120–5. doi : 10.4103/2321-4848.123023 . S2CID  98429527.
  37. ^ Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ (2002). «Механизмы гепатотоксичности». Toxicol. Sci . 65 (2): 166–76. doi :10.1093/toxsci/65.2.166. PMID  11812920.
  38. ^ Patel T, Roberts LR, Jones BA, Gores GJ (1998). «Нарушение регуляции апоптоза как механизм заболевания печени: обзор». Semin. Liver Dis . 18 (2): 105–14. doi :10.1055/s-2007-1007147. PMID  9606808. S2CID  28395693.
  39. ^ Blumenthal D, Brunton L, Parker K, Lazo JS, Buxton I (2006). Цифровое издание «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана . McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-146804-6.
  40. ^ Скетт, Пол; Гибсон, Г. Гордон (2001). Введение в метаболизм лекарств . Челтнем, Великобритания: Nelson Thornes Publishers. ISBN 978-0-7487-6011-4.
  41. ^ abc Lynch T, Price A (2007). «Влияние метаболизма цитохрома P450 на реакцию на лекарственные препараты, взаимодействия и побочные эффекты». American Family Physician . 76 (3): 391–6. PMID  17708140.
  42. ^ Oesterheld JR, Cozza KL, Armstrong S (2003). Краткое руководство по принципам взаимодействия лекарственных средств для медицинской практики: цитохромы P450, Ugts, P-гликопротеины . Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация. стр. 167–396. ISBN 978-1-58562-111-8.
  43. ^ "Таблица P450". Архивировано из оригинала 2007-10-10 . Получено 2007-09-29 .
  44. ^ Michalets EL (1998). «Обновление: клинически значимые взаимодействия цитохрома P-450 с лекарственными средствами». Фармакотерапия . 18 (1): 84–112. doi : 10.1002/j.1875-9114.1998.tb03830.x . PMID  9469685. S2CID  18552904.
  45. ^ ab Mumoli N, Cei M, Cosimi A (2006). «Гепатотоксичность, связанная с лекарственными средствами». N. Engl. J. Med . 354 (20): 2191–3, ответ автора 2191–3. doi :10.1056/NEJMc060733. PMID  16710915.
  46. ^ Бенишу С (сентябрь 1990 г.). «Критерии лекарственных заболеваний печени. Отчет о международном согласительном совещании». J Hepatol . 11 (2): 272–6. doi :10.1016/0168-8278(90)90124-a. PMID  2254635.
  47. ^ abc Andrade RJ, Robles M, Fernández-Castañer A, López-Ortega S, López-Vega MC, Lucena MI (2007). «Оценка лекарственно-индуцированной гепатотоксичности в клинической практике: вызов для гастроэнтерологов». World J. Gastroenterol . 13 (3): 329–40. doi : 10.3748/wjg.v13.i3.329 . PMC 4065885. PMID  17230599. 
  48. ^ Арундел С, Льюис Дж. Х. (2007). «Лекарственно-индуцированные заболевания печени в 2006 году». Curr. Opin. Gastroenterol . 23 (3): 244–54. doi :10.1097/MOG.0b013e3280b17dfb. PMID  17414839. S2CID  5842491.
  49. ^ Reuben A (февраль 2004 г.). «Закон Хай». Гепатология . 39 (2): 574–8. doi : 10.1002/hep.20081 . PMID  14768020. S2CID  5916660.
  50. ^ Arora N, Goldhaber SZ (2006). «Антикоагулянты и повышение уровня трансаминаз». Circulation . 113 (15): e698–702. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.603100 . PMID  16618822. S2CID  32207352.
  51. ^ Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N и др. (2006). «Результаты острого идиосинкразического лекарственного поражения печени: долгосрочное наблюдение в реестре гепатотоксичности». Гепатология . 44 (6): 1581–8. doi : 10.1002/hep.21424 . PMID  17133470. S2CID  9067701.
  52. ^ Бьёрнссон Э., Олссон Р. (2005). «Результаты и прогностические маркеры при тяжелом лекарственно-индуцированном заболевании печени». Гепатология . 42 (2): 481–9. doi : 10.1002/hep.20800 . PMID  16025496. S2CID  2742529.
  53. ^ Shah RR (ноябрь 1999 г.). «Лекарственно-индуцированная гепатотоксичность: фармакокинетические перспективы и стратегии снижения риска». Adverse Drug React Toxicol Rev. 18 ( 4): 181–233. PMID  10687025.
  54. ^ Гепатотоксичность, вызванная лекарственными средствами на eMedicine


Внешние ссылки