stringtranslate.com

Гетерогенная рибонуклеопротеиновая частица

Гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины ( hnRNP ) представляют собой комплексы РНК и белка , присутствующие в ядре клетки во время транскрипции генов и последующей посттранскрипционной модификации вновь синтезированной РНК (пре-мРНК). Наличие белков, связанных с молекулой пре-мРНК, служит сигналом о том, что пре-мРНК еще не полностью процессирована и, следовательно, не готова к экспорту в цитоплазму . [1] Поскольку большая часть зрелой РНК экспортируется из ядра относительно быстро, большая часть РНК-связывающих белков в ядре существует в виде гетерогенных рибонуклеопротеиновых частиц. После сплайсинга белки остаются связанными со сплайсированными интронами и направляют их на деградацию.

hnRNP также являются неотъемлемой частью субъединицы 40S рибосомы и, следовательно , важны для трансляции мРНК в цитоплазме. [2] Однако hnRNP также имеют свои собственные последовательности ядерной локализации (NLS) и поэтому обнаруживаются главным образом в ядре. Хотя известно, что некоторые hnRNP перемещаются между цитоплазмой и ядром, иммунофлуоресцентная микроскопия с использованием hnRNP-специфичных антител показывает нуклеоплазматическую локализацию этих белков с небольшим окрашиванием в ядрышке или цитоплазме. [3] Вероятно, это связано с его основной ролью в связывании с вновь транскрибируемыми РНК. Иммуноэлектронная микроскопия высокого разрешения показала, что hnRNP локализуются преимущественно в пограничных областях хроматина , где они имеют доступ к этим возникающим РНК. [4]

Белки, участвующие в комплексах hnRNP, известны под общим названием гетерогенные рибонуклеопротеины. Они включают белок К и белок, связывающий полипиримидиновый тракт (PTB), который регулируется фосфорилированием , катализируемым протеинкиназой А , и отвечает за подавление сплайсинга РНК в определенном экзоне путем блокирования доступа сплайсосомы к полипиримидиновому тракту . [5] : 326  hnRNP также ответственны за усиление и ингибирование сайтов сплайсинга, делая такие сайты более или менее доступными для сплайсосомы. [6] Кооперативные взаимодействия между прикрепленными hnRNP могут стимулировать определенные комбинации сплайсинга и ингибировать другие. [7]

Роль в клеточном цикле и повреждении ДНК

hnRNP влияют на несколько аспектов клеточного цикла путем рекрутирования, сплайсинга и совместной регуляции определенных белков, контролирующих клеточный цикл. Большая часть важности hnRNP для контроля клеточного цикла подтверждается его ролью в качестве онкогена, потеря функций которого приводит к различным распространенным видам рака. Часто неправильная регуляция с помощью hnRNP происходит из-за ошибок сплайсинга, но некоторые hnRNP также ответственны за рекрутирование и управление самими белками, а не просто за адресацию возникающих РНК.

БРЦА1

hnRNP C является ключевым регулятором генов BRCA1 и BRCA2 . В ответ на ионизирующее излучение hnRNP C частично локализуется в месте повреждения ДНК, и при его истощении прогрессирование S-фазы клетки нарушается. [8] Кроме того, уровни BRCA1 и BRCA2 падают при потере hnRNP C. BRCA1 и BRCA2 являются важнейшими генами-супрессорами опухолей, мутации которых сильно влияют на развитие рака молочной железы. BRCA1, в частности, вызывает остановку клеточного цикла G2/M в ответ на повреждение ДНК через сигнальный каскад CHEK1 . [9] hnRNP C важен для правильной экспрессии других генов-супрессоров опухолей, включая RAD51 и BRIP1. Благодаря этим генам hnRNP необходим для индукции остановки клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК ионизирующим излучением . [7]

HER2

HER2 сверхэкспрессируется в 20-30% случаев рака молочной железы и обычно связан с плохим прогнозом. Таким образом, это онкоген, варианты сплайсинга которого по-разному, как было показано, имеют разные функции. Было показано , что нокдаун hnRNP H1 увеличивает количество онкогенного варианта Δ16HER2. [10] HER2 является вышестоящим регулятором циклина D1 и p27, и его сверхэкспрессия приводит к нарушению регуляции контрольной точки G1/S . [11]

стр.53

hnRNPs также играют роль в реакции на повреждение ДНК в координации с p53 . hnRNP K быстро индуцируется после повреждения ДНК ионизирующим излучением. Он взаимодействует с р53, индуцируя активацию генов-мишеней р53, тем самым активируя контрольные точки клеточного цикла. [12] p53 сам по себе является важным геном-супрессором опухолей, иногда известным под эпитетом «хранитель генома». Тесная связь hnRNP K с p53 демонстрирует его важность в борьбе с повреждениями ДНК.

p53 регулирует большую группу РНК, которые не транслируются в белок, называемые большими межгенными некодирующими РНК ( lincRNAs ). Подавление генов p53 часто осуществляется рядом этих lincRNA, которые, в свою очередь, как было показано, действуют через hnRNP K. Благодаря физическому взаимодействию с этими молекулами hnRNP K нацеливается на гены и передает регуляцию p53, действуя таким образом как ключевой фактор. репрессор р53-зависимого пути транскрипции. [13] [14]

Функции

hnRNP участвует в различных процессах в клетке, некоторые из которых включают:

  1. Предотвращение сворачивания пре-мРНК во вторичные структуры, которые могут ингибировать ее взаимодействие с другими белками.
  2. Возможна связь со сварочным аппаратом.
  3. Транспорт мРНК из ядра.

Ассоциация молекулы пре-мРНК с частицей hnRNP предотвращает образование коротких вторичных структур, зависящих от спаривания оснований комплементарных участков, тем самым делая пре-мРНК доступной для взаимодействия с другими белками.

Регламент CD44

Было показано, что hnRNP регулирует CD44 , гликопротеин клеточной поверхности , посредством механизмов сплайсинга. CD44 участвует в межклеточных взаимодействиях и играет роль в адгезии и миграции клеток. Сплайсинг CD44 и функции полученных изоформ в клетках рака молочной железы различны, и при нокдауне hnRNP снижает как жизнеспособность клеток, так и инвазивность. [15]

Теломеры

Несколько hnRNP взаимодействуют с теломерами , которые защищают концы хромосом от разрушения и часто связаны с долголетием клеток. hnRNP D связывается с богатой G повторной областью теломер, возможно, стабилизируя эту область от вторичных структур , которые ингибируют репликацию теломер. [16]

Также было показано, что hnRNP взаимодействует с теломеразой , белком, ответственным за удлинение теломер и предотвращение их деградации. hnRNP C1 и C2 связываются с РНК-компонентом теломеразы, что улучшает ее способность доступа к теломерам. [17] [18] [19]

Примеры

Гены человека, кодирующие гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины, включают:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Киннибург, AJ; Мартин, TE (1 августа 1976 г.). «Обнаружение последовательностей мРНК в ядерных субкомплексах 30S рибонуклеопротеина». Труды Национальной академии наук . 73 (8): 2725–2729. Бибкод : 1976PNAS...73.2725K. дои : 10.1073/pnas.73.8.2725 . ISSN  0027-8424. ПМК  430721 . ПМИД  1066686.
  2. ^ Бейер, Энн Л.; Кристенсен, Марк Э.; Уокер, Барбара В.; ЛеСтуржон, Уоллес М. (1977). «Идентификация и характеристика белков-упаковщиков ядерных частиц 40S hnRNP». Клетка . 11 (1): 127–138. дои : 10.1016/0092-8674(77)90323-3. PMID  872217. S2CID  41245800.
  3. ^ Дрейфус, Гидеон; Матунис, Майкл Дж.; Пинол-Рома, Серафин; Берд, Кристофер Г. (1 июня 1993 г.). «Белки hnRNP и биогенез мРНК». Ежегодный обзор биохимии . 62 (1): 289–321. doi : 10.1146/annurev.bi.62.070193.001445. ISSN  0066-4154. ПМИД  8352591.
  4. ^ Факан, С.; Лезер, Г.; Мартин, TE (январь 1984 г.). «Ультраструктурное распределение ядерных рибонуклеопротеинов, визуализированное методом иммуноцитохимии на тонких срезах». Журнал клеточной биологии . 98 (1): 358–363. дои : 10.1083/jcb.98.1.358. ISSN  0021-9525. ПМК 2113018 . ПМИД  6231300. 
  5. ^ Мацудайра П.Т., Лодиш Х.Ф., Берк А., Кайзер С., Кригер М., Скотт М.П., ​​Бретшер А., Плох Х. (2008). Молекулярно-клеточная биология . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7601-7.
  6. ^ Мэтлин, Арианна Дж.; Кларк, Фрэнсис; Смит, Кристофер У.Дж. (2005). «Понимание альтернативного сплайсинга: к сотовому коду». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 6 (5): 386–398. дои : 10.1038/nrm1645. ISSN  1471-0080. PMID  15956978. S2CID  14883495.
  7. ^ аб Мартинес-Контрерас, Ребека; Клотье, Филипп; Шкрета, Лулзим; Физетт, Жан-Франсуа; Ревиль, Тимоти; Шабо, Бенуа (2007). «Белки HNRNP и контроль сплайсинга» . Альтернативный сплайсинг в постгеномную эпоху . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 623. стр. 123–147. дои : 10.1007/978-0-387-77374-2_8. ISBN 978-0-387-77373-5. ISSN  0065-2598. ПМИД  18380344.
  8. ^ Ананта, Рэйчел В.; Альсивар, Аллен Л.; Ма, Цзянлинь; Цай, Хонг; Симхадри, Шрилатха; Уле, Джерней; Кениг, Джулиан; Ся, Бин (9 апреля 2013 г.). «Потребность в гетерогенном ядерном рибонуклеопротеине C для экспрессии гена BRCA и гомологичной рекомбинации». ПЛОС ОДИН . 8 (4): e61368. Бибкод : 2013PLoSO...861368A. дои : 10.1371/journal.pone.0061368 . ISSN  1932-6203. ПМЦ 3621867 . ПМИД  23585894. 
  9. ^ Ёсида, Киёцугу; Мики, Ёсио (ноябрь 2004 г.). «Роль BRCA1 и BRCA2 как регуляторов репарации ДНК, транскрипции и клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК». Раковая наука . 95 (11): 866–871. doi :10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x. ISSN  1347-9032. ПМЦ 11159131 . PMID  15546503. S2CID  24297965. 
  10. ^ Готри, Ханна; Джексон, Клэр; Диттрих, Анна-Лена; Броуэлл, Дэвид; Леннард, Томас; Тайсон-Кэппер, Элисон (3 октября 2015 г.). «SRSF3 и hnRNP H1 регулируют горячую точку сплайсинга HER2 в клетках рака молочной железы». Биология РНК . 12 (10): 1139–1151. дои : 10.1080/15476286.2015.1076610. ISSN  1547-6286. ПМЦ 4829299 . ПМИД  26367347. 
  11. ^ Моассер, ММ (2007). «Онкоген HER2: его сигнальные и преобразующие функции и его роль в патогенезе рака у человека». Онкоген . 26 (45): 6469–6487. дои : 10.1038/sj.onc.1210477. ISSN  1476-5594. ПМК 3021475 . ПМИД  17471238. 
  12. ^ Мумен, Абделадим; Мастерсон, Филип; О'Коннор, Марк Дж.; Джексон, Стивен П. (2005). «hnRNP K: мишень HDM2 и транскрипционный коактиватор p53 в ответ на повреждение ДНК». Клетка . 123 (6): 1065–1078. дои : 10.1016/j.cell.2005.09.032 . PMID  16360036. S2CID  16756766.
  13. ^ Уарте, Майте; Гуттман, Митчелл; Фельдсер, Дэвид; Гарбер, Мануэль; Козиол, Магдалена Дж.; Кензельманн-Броз, Даниэла; Халил, Ахмад М.; Зук, Ор; Амит, Идо (2010). «Большая межгенная некодирующая РНК, индуцированная р53, опосредует глобальную репрессию генов в ответе р53». Клетка . 142 (3): 409–419. doi :10.1016/j.cell.2010.06.040. ПМК 2956184 . ПМИД  20673990. 
  14. ^ Сунь, Синхуэй; Али, Мохамед Шам Шихабудин Хайдер; Моран, Мэтью (01 сентября 2017 г.). «Роль взаимодействия длинных некодирующих РНК и гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов в регуляции клеточных функций». Биохимический журнал . 474 (17): 2925–2935. дои : 10.1042/bcj20170280. ISSN  0264-6021. ПМЦ 5553131 . ПМИД  28801479. 
  15. ^ Ло, Тинг Джен; Мун, Хигём; Чо, Сонхи; Джанг, Хана; Лю, Юн Чао; Тай, Хунмэй; Юнг, Да-Вун; Уильямс, Даррен Р.; Ким, Эй-Ран (сентябрь 2015 г.). «Альтернативный сплайсинг CD44 и экспрессия hnRNP A1 связаны с метастазированием рака молочной железы». Отчеты онкологии . 34 (3): 1231–1238. дои : 10.3892/или.2015.4110 . ISSN  1791-2431. ПМИД  26151392.
  16. ^ Эверсоле, А.; Майзелс, Н. (август 2000 г.). «Свойства консервативного белка hnRNP D млекопитающих in vitro предполагают его роль в поддержании теломер». Молекулярная и клеточная биология . 20 (15): 5425–5432. дои : 10.1128/mcb.20.15.5425-5432.2000. ISSN  0270-7306. ПМК 85994 . ПМИД  10891483. 
  17. ^ Форд, LP; Эх, ДжМ; Райт, МЫ; Шей, JW (декабрь 2000 г.). «Гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины C1 и C2 связываются с РНК-компонентом теломеразы человека». Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 9084–9091. дои : 10.1128/mcb.20.23.9084-9091.2000. ISSN  0270-7306. ПМК 86561 . ПМИД  11074006. 
  18. ^ Форд, Лэнс П.; Райт, Вудринг Э.; Шей, Джерри В. (21 января 2002 г.). «Модель гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов в регуляции теломер и теломеразы». Онкоген . 21 (4): 580–583. дои : 10.1038/sj.onc.1205086. ISSN  0950-9232. ПМИД  11850782.
  19. ^ Гёрлах, М.; Берд, К.Г.; Дрейфус, Г. (16 сентября 1994 г.). «Детерминанты РНК-связывающей специфичности гетерогенных ядерных белков рибонуклеопротеина С». Журнал биологической химии . 269 ​​(37): 23074–23078. дои : 10.1016/S0021-9258(17)31621-6 . ISSN  0021-9258. ПМИД  8083209.
  20. ^ Дитятев, Александр; Эль-Хусейни, Алаа (24 ноября 2006 г.). Молекулярные механизмы синаптогенеза. Спрингер. ISBN 9780387325620.

дальнейшее чтение