stringtranslate.com

Тетрагидроканнабинол

Тетрагидроканнабинол ( ТГК ) — каннабиноид , содержащийся в конопле . [9] Это основной психоактивный компонент конопли и один из по меньшей мере 113 общих каннабиноидов, идентифицированных в растении. Хотя химическая формула ТГК ( C21H30O2 ) описывает несколько изомеров , [10] термин ТГК обычно относится к изомеру дельта-9-ТГК с химическим названием (−)- транс - Δ9 -тетрагидроканнабинол . Это бесцветное масло.

Медицинское применение

ТГК, называемый в фармацевтическом контексте дронабинолом , одобрен в Соединенных Штатах в виде капсул или раствора для облегчения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, а также анорексии, вызванной ВИЧ/СПИДом . [11]

ТГК является активным ингредиентом в набиксимолах , специфическом экстракте каннабиса , который был одобрен в качестве растительного препарата в Соединенном Королевстве в 2010 году в качестве спрея для полости рта для людей с рассеянным склерозом для облегчения нейропатической боли , спастичности , гиперактивного мочевого пузыря и других симптомов. [12] [13] Набиксимолы (как Sativex) доступны в качестве рецептурного препарата в Канаде. [14] В 2021 году набиксимолы были одобрены для медицинского применения в Украине . [15]

Побочные эффекты

Побочные эффекты ТГК включают покраснение глаз , сухость во рту , сонливость , кратковременное ухудшение памяти , трудности с концентрацией внимания, атаксию , повышенный аппетит , беспокойство , паранойю , психоз (т. е. галлюцинации , бред ), снижение мотивации и замедление времени , среди прочих. [16] [17]

Хроническое употребление ТГК может привести к синдрому каннабиноидной гиперемезиса (CHS), состоянию, характеризующемуся циклической тошнотой, рвотой и болями в животе, которые могут сохраняться в течение месяцев или лет после прекращения употребления. [16]

Передозировка

Средняя смертельная доза ТГК для людей не полностью известна, поскольку имеются противоречивые данные. В исследовании 1972 года собакам и обезьянам давали до 90 мг/кг ТГК без каких-либо летальных эффектов. Некоторые крысы умирали в течение 72 часов после дозы до 36 мг/кг. [18] Исследование случая 2014 года, основанное на токсикологических отчетах и ​​относительных показаниях в двух отдельных случаях, дало среднюю смертельную дозу для людей в 30 мг/кг (2,1 грамма ТГК для человека весом 70 кг; 154 фунта; 11 стоунов), наблюдая сердечно-сосудистую смерть у одного в остальном здорового субъекта из двух изученных случаев. [19] Другое исследование 1972 года дало среднюю смертельную дозу для внутривенного введения ТГК мышам и крысам в 30–40 мг/кг. [20]

Взаимодействия

Официальные исследования взаимодействия лекарственных препаратов с ТГК не проводились и ограничены. [21] [22] Было обнаружено, что период полувыведения барбитурата пентобарбитала увеличивается на 4 часа при одновременном приеме с пероральным приемом ТГК. [21] 

Фармакология

Механизм действия

Действие Δ 9 -THC обусловлено его частичной агонистической активностью на каннабиноидном рецепторе CB 1 (K i = 40,7 нМ [23] ), расположенном в основном в центральной нервной системе , и рецепторе CB 2 (K i = 36 нМ [23] ), в основном экспрессируемом в клетках иммунной системы . [24] Психоактивные эффекты THC в первую очередь опосредованы активацией (в основном G-связанных) каннабиноидных рецепторов, что приводит к снижению концентрации вторичной молекулы-мессенджера цАМФ посредством ингибирования аденилатциклазы . [25] Наличие этих специализированных каннабиноидных рецепторов в мозге привело исследователей к открытию эндоканнабиноидов , таких как анандамид и 2-арахидоноилглицерид ( 2-AG ). [ необходима цитата ]

ТГК является липофильной молекулой [26] и может неспецифически связываться с различными образованиями в мозге и организме, такими как жировая ткань (жир). [27] [28] ТГК, а также другие каннабиноиды, содержащие фенольную группу, обладают умеренной антиоксидантной активностью, достаточной для защиты нейронов от окислительного стресса , например, вызванного эксайтотоксичностью , вызванной глутаматом . [24]

ТГК воздействует на рецепторы гораздо менее избирательно, чем эндоканнабиноидные молекулы, высвобождаемые во время ретроградной сигнализации , поскольку препарат имеет относительно низкое сродство к каннабиноидным рецепторам. ТГК также ограничен в своей эффективности по сравнению с другими каннабиноидами из-за его частичной агонистической активности, поскольку ТГК, по-видимому, приводит к большей регуляции каннабиноидных рецепторов, чем эндоканнабиноиды . Кроме того, в популяциях с низкой плотностью каннабиноидных рецепторов ТГК может даже действовать как антагонист эндогенных агонистов, которые обладают большей эффективностью рецепторов. Однако, хотя фармакодинамическая толерантность ТГК может ограничивать максимальные эффекты определенных препаратов, данные свидетельствуют о том, что эта толерантность смягчает нежелательные эффекты, тем самым расширяя терапевтическое окно препарата. [29]

Недавно было показано, что ТГК также является частичным ингибитором аутотаксина с кажущимся значением IC50 407 ± 67 нМ для изоформы ATX-гамма. [30] ТГК также был сокристаллизован с аутотаксином, что расшифровало интерфейс связывания комплекса. Эти результаты могут объяснить некоторые эффекты ТГК на воспаление и неврологические заболевания, поскольку аутотаксин отвечает за генерацию LPA, ключевого липидного медиатора, участвующего в многочисленных заболеваниях и физиологических процессах. Однако необходимо провести клинические испытания, чтобы оценить важность ингибирования ATX ТГК во время употребления медицинской марихуаны.

Фармакокинетика

Поглощение

При пероральном приеме однократной дозы ТГК почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте . [21] Однако из-за пресистемного метаболизма в печени и высокой растворимости ТГК в липидах только около 5–20% достигает кровообращения. [3] [21] После перорального приема концентрации ТГК и его основного активного метаболита 11-гидрокси-ТГК (11-ОН-ТГК) достигают пика через 0,5–4  часа, при этом медианное время до пика составляет от 1,0 до 2,5  часов при различных дозах. [21] [3] В некоторых случаях пиковые уровни могут не достигаться в течение 6  часов. [3] Концентрации ТГК и 11-гидрокси-ТГК в кровообращении примерно равны при пероральном приеме. [21] Наблюдается небольшое увеличение пропорциональности дозы с точки зрения пиковых уровней и площади под кривой ТГК при увеличении пероральных доз в диапазоне от 2,5 до 10  мг. [21] Жирная пища задерживает время достижения пиковых концентраций перорального ТГК в  среднем на 4 часа и увеличивает площадь под кривой воздействия в 2,9 раза, но пиковые концентрации существенно не изменяются. [21] Жирная пища дополнительно увеличивает всасывание ТГК через лимфатическую систему и позволяет ему обойти метаболизм первого прохода. [31] Следовательно, жирная пища увеличивает уровень 11-гидрокси-ТГК всего на 25%, и большая часть увеличения биодоступности обусловлена ​​повышенным уровнем ТГК. [31]

Биодоступность ТГК при курении или вдыхании составляет приблизительно 25%, с диапазоном от 2% до 56% (хотя чаще всего от 10 до 35%). [22] [32] [3] Большой диапазон и выраженная изменчивость между людьми обусловлены различиями в факторах, включая матрицу продукта, температуру воспламенения и динамику ингаляции (например, количество, продолжительность и интервалы между ингаляциями, время задержки дыхания, глубина и объем ингаляций, размер вдыхаемых частиц, место отложения в легких). [22] [32] ТГК обнаруживается в течение нескольких секунд при вдыхании, а пиковые уровни ТГК достигаются через 3–10  минут. [3] [32] Курение или вдыхание ТГК приводит к более высоким уровням ТГК в крови и его метаболитов и гораздо более быстрому началу действия, чем пероральный прием ТГК. [22] [32] Вдыхание ТГК обходит метаболизм первого прохода, который происходит при пероральном приеме. [22] Биодоступность ТГК при вдыхании увеличивается у часто употребляющих его людей. [3]

Трансдермальное введение ТГК ограничено его крайней нерастворимостью в воде . [22] Эффективный транспорт через кожу может быть достигнут только при улучшении проницаемости. [22] Трансдермальное введение ТГК, как и при вдыхании, позволяет избежать пресистемного метаболизма, который происходит при пероральном приеме. [22]

Распределение

Объем распределения ТГК большой и составляет приблизительно 10  л/кг (диапазон 4–14  л/кг), что обусловлено его высокой растворимостью в липидах. [21] [22] [32] Связывание ТГК и его метаболитов с белками плазмы составляет приблизительно 95–99%, при этом ТГК связывается в основном с липопротеинами и в меньшей степени с альбумином . [21] [3] ТГК быстро распределяется в хорошо васкуляризированных органах, таких как легкие , сердце , мозг и печень , и впоследствии уравновешивается в менее васкуляризированных тканях. [22] [32] Он широко распределяется и секвестрируется жировой тканью из -за своей высокой растворимости в липидах, из которой он медленно высвобождается. [31] [22] [32] ТГК способен проникать через плаценту и выделяться в грудное молоко человека . [22] [3]

Метаболизм

Метаболизм ТГК происходит в основном в печени с помощью ферментов цитохрома P450 CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 . [33] [34] CYP2C9 и CYP3A4 являются основными ферментами, участвующими в метаболизме ТГК. [21] Фармакогеномные исследования показали, что пероральное воздействие ТГК в 2–3 раза выше у людей с генетическими вариантами , связанными со сниженной функцией CYP2C9. [21] При пероральном приеме ТГК подвергается обширному метаболизму первого прохода в печени, в основном путем гидроксилирования . [21] Основным активным метаболитом ТГК является 11-гидрокси-ТГК (11-ОН-ТГК), который образуется с помощью CYP2C9 и обладает психоактивностью, аналогичной ТГК. [31] [22] [21] Этот метаболит далее окисляется до 11-нор-9-карбокси-ТГК (ТГК-СООН). У животных можно идентифицировать более 100 метаболитов ТГК, но 11-ОН-ТГК и ТГК-СООН являются преобладающими метаболитами. [31] [35]

Устранение

Более 55% ТГК выводится с калом и около 20% с мочой . Основным метаболитом в моче является эфир глюкуроновой кислоты и 11-ОН-ТГК и свободный ТГК-СООН. В кале в основном был обнаружен 11-ОН-ТГК. [36]

Оценки периода полувыведения ТГК различаются. [22] Сообщалось, что ТГК имеет быстрый начальный период полувыведения 6  минут и длительный конечный период полувыведения 22  часа в популяционном фармакокинетическом исследовании. [22] [32] Напротив, этикетка Управления по контролю за продуктами и лекарствами для дронабинола сообщает о начальном периоде полувыведения 4  часа и конечном периоде полувыведения от 25 до 36  часов. [21] Во многих исследованиях сообщается о периоде полувыведения ТГК в диапазоне от 20 до 30  часов. [3] 11-гидрокси-ТГК, по-видимому, имеет аналогичный конечный период полувыведения ТГК, например, от 12 до 36  часов по сравнению с 25-36  часами в одном исследовании. [3] Период полувыведения ТГК длиннее у часто употребляющих. [22] Это может быть связано с медленным перераспределением из глубоких отсеков, таких как жировые ткани, где ТГК накапливается при регулярном использовании. [22]

Химия

Обзор

Растворимость

Как и многие ароматические терпеноиды , ТГК имеет очень низкую растворимость в воде, но хорошую растворимость в липидах и большинстве органических растворителей , особенно углеводородах и спиртах . [8]

Полный синтез

Полный синтез соединения был описан в 1965 году; эта процедура требовала внутримолекулярной атаки алкиллития на исходный карбонил для образования конденсированных колец и опосредованного тозилхлоридом образования эфира. [38] [ необходим сторонний источник ]

Биологическая функция

Предполагается, что ТГК, как фитохимическое вещество, участвует в эволюционной адаптации растений к насекомым-хищникам , ультрафиолетовому излучению и стрессу окружающей среды . [39] [40] [41]

Биосинтез

В растении каннабис ТГК встречается в основном в виде тетрагидроканнабиноловой кислоты (ТГКК, 2-COOH-ТГК). Геранилпирофосфат и оливетоловая кислота реагируют, катализируемые ферментом, с образованием каннабигероловой кислоты , [42] которая циклизуется ферментом синтазой кислоты ТГК с образованием ТГКК. Со временем или при нагревании ТГКК декарбоксилируется , образуя ТГК. Путь биосинтеза ТГКК аналогичен тому, который производит горькую кислоту гумулон в хмеле . [43] [44] Он также может быть получен в генетически модифицированных дрожжах . [45]

Биосинтез ТГК

История

Каннабидиол был выделен и идентифицирован из Cannabis sativa в 1940 году Роджером Адамсом , который также был первым, кто задокументировал синтез ТГК (как дельта-9-ТГК, так и дельта-8-ТГК ) из кислотной циклизации КБД в 1942 году. [46] [47] [48] [49] ТГК был впервые выделен из Cannabis Рафаэлем Мешуламом в 1964 году. [50] [51] [52] [53]

Общество и культура

Сравнение с медицинской марихуаной

Женские растения каннабиса содержат не менее 113 каннабиноидов, [54] включая каннабидиол (КБД), который считается основным противосудорожным средством , помогающим людям с рассеянным склерозом , [55] и каннабихромен (КБК), противовоспалительное средство , которое может способствовать обезболивающему эффекту каннабиса. [56]

Тестирование на наркотики

ТГК и его метаболиты 11-ОН-ТГК и ТГК-СООН можно обнаружить и количественно определить в крови, моче, волосах, ротовой жидкости или поте, используя комбинацию иммуноферментного анализа и хроматографических методов в рамках программы тестирования на употребление наркотиков или в ходе судебно-медицинской экспертизы. [57] [58] [59] В настоящее время ведутся исследования по созданию устройств, способных обнаруживать ТГК в дыхании. [60] [61]

Регулирование

ТГК, вместе с его изомерами с двойной связью и их стереоизомерами , [62] является одним из трех каннабиноидов, включенных в Конвенцию ООН о психотропных веществах (два других — диметилгептилпиран и парагексил ). Он был включен в Список I в 1971 году, но в 1991 году по рекомендации ВОЗ был переклассифицирован в Список II . На основании последующих исследований ВОЗ рекомендовала переклассификацию в менее строгий Список III. [63] Каннабис как растение включен в Единую конвенцию о наркотических средствах (Списки I и IV). Он по-прежнему включен в Список I федеральным законом США [64] в соответствии с Законом о контролируемых веществах из -за того, что у него «нет общепринятого медицинского применения» и «отсутствие общепринятой безопасности». Однако дронабинол , фармацевтическая форма ТГК, была одобрена FDA в качестве стимулятора аппетита для людей со СПИДом и противорвотного средства для людей, получающих химиотерапию под торговыми наименованиями Marinol и Syndros. [65]

В 2003 году Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения по наркотической зависимости рекомендовал перенести ТГК в Список IV конвенции, сославшись на его медицинское применение и низкий потенциал злоупотребления и привыкания. [66] В 2019 году Комитет рекомендовал перенести Δ 9 -ТГК в Список I Единой конвенции о наркотических средствах 1961 года , но его рекомендации были отклонены Комиссией ООН по наркотическим средствам . [67]

В Соединенных Штатах

По состоянию на 2023 год 38 штатов, четыре территории и округ Колумбия в Соединенных Штатах разрешают медицинское использование каннабиса (в котором ТГК является основным психоактивным компонентом), за исключением Джорджии, Айдахо, Индианы, Айовы, Канзаса, Небраски, Северной Каролины, Южной Каролины, Теннесси, Техаса, Висконсина и Вайоминга. [68] По состоянию на 2022 год федеральное правительство США сохраняет каннабис в качестве контролируемого вещества списка I, в то время как дронабинол классифицируется как Список III в форме капсул (Маринол) и Список II в жидкой пероральной форме (Синдрос). [69] [70]

В Канаде

По состоянию на октябрь 2018 года, когда в Канаде было легализовано рекреационное использование каннабиса , около 220 пищевых добавок и 19 ветеринарных медицинских препаратов, содержащих не более 10 частей на миллион экстракта ТГК , были одобрены с общими заявлениями о пользе для здоровья для лечения незначительных заболеваний. [14]

Исследовать

Статус ТГК как нелегального наркотика в большинстве стран накладывает ограничения на поставку и финансирование исследовательских материалов, например, в Соединенных Штатах , где Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками и Управление по борьбе с наркотиками продолжают контролировать единственный федерально-легальный источник каннабиса для исследователей. Несмотря на объявление в августе 2016 года о том, что производителям будут предоставлены лицензии на поставки медицинской марихуаны, такие лицензии так и не были выданы, несмотря на десятки заявлений. [71] Хотя каннабис легализован для медицинского использования в более чем половине штатов Соединенных Штатов, ни один продукт не был одобрен для федеральной торговли Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, статус, который ограничивает выращивание, производство, распространение, клинические исследования и терапевтическое применение. [72]

В апреле 2014 года Американская академия неврологии нашла доказательства, подтверждающие эффективность экстрактов каннабиса в лечении определенных симптомов рассеянного склероза и боли, но не было достаточных доказательств для определения эффективности для лечения нескольких других неврологических заболеваний. [73] Обзор 2015 года подтвердил, что медицинская марихуана эффективна для лечения спастичности и хронической боли, но вызывает многочисленные кратковременные побочные эффекты , такие как головокружение. [74]

Симптомы рассеянного склероза

Нейродегенеративные расстройства

Другие неврологические расстройства

Потенциальная токсичность

Предварительные исследования показывают, что длительное воздействие высоких доз ТГК может влиять на стабильность хромосом, что может быть наследственным фактором, влияющим на нестабильность клеток и риск рака. Канцерогенность ТГК в изученных популяциях так называемых «тяжелых пользователей» остается сомнительной из-за различных сопутствующих переменных, наиболее значительным из которых является одновременное употребление табака. [76]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Анвиса (24 июля 2023 г.). «RDC № 804 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 804 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 25 июля 2023 г.). Архивировано из оригинала 27 августа 2023 г. Проверено 27 августа 2023 г.
  2. ^ "Маринол" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала (PDF) 2014-05-13 . Получено 2014-03-14 .
  3. ^ abcdefghijklmno Grotenhermen F (2003). «Фармакокинетика и фармакодинамика каннабиноидов». Клиническая фармакокинетика . 42 (4): 327–60. doi :10.2165/00003088-200342040-00003. PMID  12648025. S2CID  25623600.
  4. ^ Королевское фармацевтическое общество Великобритании (2006). «Каннабис». В Sweetman SC (ред.). Martindale: The Complete Drug Reference: Single User (35-е изд.). Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85369-703-9.[ нужна страница ]
  5. ^ "Tetrahydrocannabinol – Compound Summary". National Center for Biotechnology Information . PubChem. Архивировано из оригинала 12 января 2014 г. Получено 12 января 2014 г. Дронабинол имеет большой кажущийся объем распределения, приблизительно 10 л/кг, из-за его липидной растворимости. Связывание дронабинола и его метаболитов с белками плазмы составляет приблизительно 97%.
  6. ^ Gaoni Y, Mechoulam R (апрель 1964 г.). «Выделение, структура и частичный синтез активного компонента гашиша». Журнал Американского химического общества . 86 (8): 1646–47. doi :10.1021/ja01062a046.
  7. ^ Адамс Р., Кейн К. К., Макфи В. Д., Уэрн Р. Б. (август 1941 г.). «Структура каннабидиола. XII. Изомеризация в тетрагидроканнабинолы». Журнал Американского химического общества . 63 (8): 2209–13. doi :10.1021/ja01853a052.
  8. ^ ab Garrett ER, Hunt CA (июль 1974). «Физико-химические свойства, растворимость и связывание белков дельта-9-тетрагидроканнабинола». Журнал фармацевтических наук . 63 (7): 1056–64. doi :10.1002/jps.2600630705. PMID  4853640.
  9. ^ Pichersky E, Raguso RA (ноябрь 2018 г.). «Почему растения производят так много терпеноидных соединений?». The New Phytologist . 220 (3): 692–702. doi :10.1111/nph.14178. hdl : 2027.42/146372 . PMID  27604856.
  10. ^ "THC Chemistry by Alexander Shulgin - January 21, 1995". www.druglibrary.org . Архивировано из оригинала 2020-11-12 . Получено 2020-11-12 .
  11. ^ "Маринол (Дронабинол)" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Сентябрь 2004 г.
  12. ^ "Sativex Oromucosal Spray – Summary of Product Characteristics". UK Electronic Medicines Compendium. Март 2015. Архивировано из оригинала 22-08-2016 . Получено 01-06-2017 .
  13. ^ Multiple Sclerosis Trust. Октябрь 2014 Sativex (набиксимолы) – информационный листок Архивировано 20 сентября 2015 г. на Wayback Machine
  14. ^ ab «Продукты для здоровья, содержащие каннабис или предназначенные для использования с каннабисом: Руководство по Закону о каннабисе, Закону о пищевых продуктах и ​​лекарствах и связанным с ними нормативным актам». Правительство Канады. 11 июля 2018 г. Архивировано из оригинала 19 октября 2018 г. Получено 19 октября 2018 г.
  15. ^ "В Украине легализованы некоторые виды медицинского каннабиса, но не все". УП.Життя (UP.Life) (на украинском языке). 9 апреля 2021 года. Архивировано из оригинала 9 апреля 2021 года . Проверено 10 апреля 2021 г.
  16. ^ ab Ng T, Keshock MC (2024). "Тетрагидроканнабинол (ТГК)". StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  33085321. Получено 20 августа 2024 г.
  17. ^ «Краткосрочные эффекты потребления каннабиса | Совет по контролю за оборотом спиртных напитков и каннабиса штата Вашингтон». lcb.wa.gov . Получено 20 августа 2024 г.
  18. ^ Thompson GR, Rosenkrantz H, Schaeppi UH, Braude MC (июль 1973 г.). «Сравнение острой пероральной токсичности каннабиноидов у крыс, собак и обезьян». Toxicology and Applied Pharmacology . 25 (3): 363–72. Bibcode :1973ToxAP..25..363T. doi :10.1016/0041-008X(73)90310-4. PMID  4199474. У собак и обезьян однократные пероральные дозы Δ9-THC и Δ8-THC от 3000 до 9000/мг/кг были нелетальными.
  19. ^ Hartung B, Kauferstein S, Ritz-Timme S, Daldrup T (апрель 2014 г.). «Внезапная неожиданная смерть под острым воздействием каннабиса». Forensic Science International . 237 : e11–e13. doi :10.1016/j.forsciint.2014.02.001. PMID  24598271.
  20. ^ Nahas GC (1 января 1972 г.). "UNODC - Bulletin on Narcotics - 1972 Issue 2 - 002". Организация Объединенных Наций: Управление по наркотикам и преступности : 11–27. Архивировано из оригинала 2022-12-11 . Получено 2022-12-11 .
  21. ^ abcdefghijklmno https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/018651s033lbl.pdf [ пустой URL-адрес PDF ]
  22. ^ abcdefghijklmnopq Lucas CJ, Galettis P, Schneider J (ноябрь 2018 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика каннабиноидов». Br J Clin Pharmacol . 84 (11): 2477–2482. doi :10.1111/bcp.13710. PMC 6177698. PMID 30001569  . 
  23. ^ ab Bow EW, Rimoldi JM (28 июня 2016 г.). «Структурно-функциональные связи классических каннабиноидов: модуляция CB1/CB2». Перспективы медицинской химии . 8 : 17–39. doi :10.4137/PMC.S32171. PMC 4927043 . PMID  27398024. 
  24. ^ ab Pertwee RG (апрель 2006 г.). «Фармакология каннабиноидных рецепторов и их лигандов: обзор». International Journal of Obesity . 30 (Suppl 1): S13–S18. doi : 10.1038/sj.ijo.0803272 . PMID  16570099.
  25. ^ Elphick MR, Egertová M (март 2001). «Нейробиология и эволюция каннабиноидной сигнализации». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences . 356 (1407): 381–408. doi :10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434. PMID  11316486 . 
  26. ^ Rashidi H, Akhtar MT, van der Kooy F, Verpoorte R, Duetz WA (ноябрь 2009 г.). «Гидроксилирование и дальнейшее окисление дельта-9-тетрагидроканнабинола бактериями, разрушающими алканы». Applied and Environmental Microbiology . 75 (22): 7135–41. Bibcode :2009ApEnM..75.7135R. doi :10.1128/AEM.01277-09. PMC 2786519 . PMID  19767471. Δ9-THC и многие его производные являются высоколипофильными и плохо растворимыми в воде. Расчеты коэффициента распределения н-октанол-вода (Ko/w) Δ9-THC при нейтральном pH варьируются от 6000, с использованием метода встряхивания колбы, до 9,44 × 106, с помощью оценки обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии. 
  27. ^ Ashton CH (февраль 2001 г.). «Фармакология и эффекты каннабиса: краткий обзор». The British Journal of Psychiatry . 178 (2): 101–06. doi : 10.1192/bjp.178.2.101 . PMID  11157422. Поскольку каннабиноиды чрезвычайно жирорастворимы, они накапливаются в жировых тканях, достигая пиковых концентраций через 4–5 дней. Затем они медленно высвобождаются обратно в другие отделы тела, включая мозг. ... Внутри мозга ТГК и другие каннабиноиды распределяются по-разному. Высокие концентрации достигаются в неокортексной, лимбической, сенсорной и двигательной областях.
  28. ^ Huestis MA (август 2007 г.). «Фармакокинетика каннабиноидов человека». Химия и биоразнообразие . 4 (8): 1770–804. doi :10.1002/cbdv.200790152. PMC 2689518. PMID 17712819.  ТГК очень липофилен и изначально поглощается тканями с высокой перфузией, такими как легкие, сердце, мозг и печень. 
  29. ^ Pertwee RG (январь 2008 г.). «Разнообразная фармакология рецепторов CB1 и CB2 трех растительных каннабиноидов: дельта-9-тетрагидроканнабинола, каннабидиола и дельта-9-тетрагидроканнабиварина». British Journal of Pharmacology . 153 (2): 199–215. doi :10.1038/sj.bjp.0707442. PMC 2219532. PMID  17828291 . 
  30. ^ Eymery MC, McCarthy AA, Hausmann J (февраль 2023 г.). «Связь медицинской марихуаны с сигнализацией аутотаксина-лизофосфатидной кислоты». Life Science Alliance . 6 (2): e202201595. doi :10.26508/lsa.202201595. PMC 9834664 . PMID  36623871. 
  31. ^ abcde Tagen M, Klumpers LE (август 2022 г.). «Обзор дельта-8-тетрагидроканнабинола (Δ8 -THC): сравнительная фармакология с Δ9 -THC». Br J Pharmacol . 179 (15): 3915–3933. doi : 10.1111/bph.15865 . PMID  35523678.
  32. ^ abcdefgh Foster BC, Abramovici H, Harris CS (ноябрь 2019 г.). «Каннабис и каннабиноиды: кинетика и взаимодействия». Am J Med . 132 (11): 1266–1270. doi : 10.1016/j.amjmed.2019.05.017. PMID  31152723. S2CID  173188471.
  33. ^ Qian Y, Gurley BJ, Markowitz JS (2019). «Потенциал фармакокинетических взаимодействий между продуктами каннабиса и обычными лекарствами». Журнал клинической психофармакологии . 39 (5): 462–71. doi :10.1097/JCP.00000000000001089. PMID  31433338. S2CID  201118659.
  34. ^ Ватанабэ К, Ямаори С, Фунахаши Т, Кимура Т, Ямамото И (март 2007 г.). «Ферменты цитохрома P450, участвующие в метаболизме тетрагидроканнабинолов и каннабинола микросомами печени человека». Life Sciences . 80 (15): 1415–19. doi :10.1016/j.lfs.2006.12.032. PMID  17303175.
  35. ^ Aizpurua-Olaizola O, Zarandona I, Ortiz L, Navarro P, Etxebarria N, Usobiaga A (апрель 2017 г.). «Одновременное количественное определение основных каннабиноидов и метаболитов в моче и плазме человека с помощью ВЭЖХ-МС/МС и ферментативно-щелочного гидролиза». Drug Testing and Analysis . 9 (4): 626–33. doi :10.1002/dta.1998. PMID  27341312. S2CID  27488987. Архивировано из оригинала 2023-01-05 . Получено 2022-12-02 .
  36. ^ Huestis MA (2005). «Фармакокинетика и метаболизм растительных каннабиноидов, Δ 9 -тетрагидроканнабинола, каннабидиола и каннабинола». Справочник экспериментальной фармакологии . 168 (168): 657–90. doi :10.1007/3-540-26573-2_23. ISBN 978-3-540-22565-2. PMID  16596792.
  37. ^ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/018677s011lbl.pdf .
  38. ^ Mechoulam R, Gaoni Y (июль 1965). «Полный синтез Dl-Delta-1-тетрагидроканнабинола, активного компонента гашиша». Журнал Американского химического общества . 87 (14): 3273–75. doi :10.1021/ja01092a065. PMID  14324315.
  39. ^ Pate DW (1994). «Химическая экология конопли». Журнал Международной ассоциации конопли . 2 (29): 32–37. Архивировано из оригинала 21.12.2018 . Получено 09.12.2017 .
  40. ^ Pate DW (1983). «Возможная роль ультрафиолетового излучения в эволюции хемотипов конопли». Economic Botany . 37 (4): 396–405. Bibcode : 1983EcBot..37..396P. doi : 10.1007/BF02904200. S2CID  35727682.
  41. ^ Lydon J, Teramura AH, Coffman CB (август 1987 г.). «Влияние УФ-В-излучения на фотосинтез, рост и производство каннабиноидов двух хемотипов Cannabis sativa». Фотохимия и фотобиология . 46 (2): 201–06. doi :10.1111/j.1751-1097.1987.tb04757.x. PMID  3628508. S2CID  7938905. Архивировано из оригинала 27.06.2020 . Получено 04.07.2019 .
  42. ^ Fellermeier M, Zenk MH (май 1998). «Пренилирование оливтолата трансферазой конопли дает каннабигероловую кислоту, предшественника тетрагидроканнабинола». FEBS Letters . 427 (2): 283–85. Bibcode : 1998FEBSL.427..283F. doi : 10.1016/S0014-5793(98)00450-5 . PMID  9607329.
  43. ^ Marks MD, Tian L, Wenger JP, Omburo SN, Soto-Fuentes W, He J, et al. (2009). «Идентификация генов-кандидатов, влияющих на биосинтез дельта-9-тетрагидроканнабинола в Cannabis sativa». Journal of Experimental Botany . 60 (13): 3715–26. doi :10.1093/jxb/erp210. PMC 2736886. PMID  19581347. 
  44. ^ Бейкер П. Б., Тейлор Б. Дж., Гоф ТА (июнь 1981 г.). «Содержание тетрагидроканнабинола и тетрагидроканнабиноловой кислоты в продуктах каннабиса». Журнал фармации и фармакологии . 33 (6): 369–72. doi :10.1111/j.2042-7158.1981.tb13806.x. PMID  6115009. S2CID  30412893.
  45. ^ Luo X, Reiter MA, d'Espaux L, Wong J, Denby CM, Lechner A и др. (март 2019 г.). «Полный биосинтез каннабиноидов и их неестественных аналогов в дрожжах» (PDF) . Nature . 567 (7746): 123–26. Bibcode :2019Natur.567..123L. doi :10.1038/s41586-019-0978-9. PMID  30814733. S2CID  71147445. Архивировано (PDF) из оригинала 2022-01-14 . Получено 2021-12-30 .
  46. ^ Адамс Р. (1942). «Марихуана: лекция Харви, 19 февраля 1942 г.». Бюллетень Нью-Йоркской медицинской академии . 18 (11): 705–730. PMC 1933888. PMID  19312292 . 
  47. ^ Адамс Р., Лоу С., Смит К. М., Макфи В. Д. (март 1942 г.). «Гомологи и аналоги тетрагидроканнабинола с активностью марихуаны. XIII 1». Журнал Американского химического общества . 64 (3): 694–697. doi :10.1021/ja01255a061. ISSN  0002-7863.
  48. ↑ US 2419937, Roger A, «Активные соединения марихуаны», выдан 6 мая 1947 г., присвоен частному лицу 
  49. ^ Адамс Р., Хант М., Кларк Дж. Х. (1940). «Структура каннабидиола, продукта, выделенного из экстракта марихуаны дикой конопли Миннесоты». Журнал Американского химического общества . 62 : 196–200. doi :10.1021/ja01858a058.
  50. ^ Mechoulam R (июнь 1970). «Химия марихуаны». Science . 158 (3936): 1159–66. Bibcode :1970Sci...168.1159M. doi :10.1126/science.168.3936.1159. PMID  4910003.
  51. ^ Gaoni Y, Mechoulam R (1964). «Выделение, структура и частичный синтез активного компонента гашиша». Журнал Американского химического общества . 86 (8): 1646–47. doi :10.1021/ja01062a046.
  52. ^ "Интервью с победителем первой премии ECNP Lifetime Achievement Award: Рафаэль Мешулам, Израиль". Февраль 2007 г. Архивировано из оригинала 2011-04-30.
  53. ^ Геллер Т (2007). «Каннабиноиды: Тайная история». Chemical Heritage Newsmagazine . 25 (2). Архивировано из оригинала 19 июня 2008 года.
  54. ^ Aizpurua-Olaizola O, Soydaner U, Öztürk E, Schibano D, Simsir Y, Navarro P, et al. (Февраль 2016). «Эволюция содержания каннабиноидов и терпенов во время роста растений Cannabis sativa разных хемотипов». Journal of Natural Products . 79 (2): 324–31. doi :10.1021/acs.jnatprod.5b00949. PMID  26836472. Архивировано из оригинала 2023-01-05 . Получено 2022-12-02 .
  55. ^ Pickens JT (апрель 1981 г.). «Седативная активность каннабиса в зависимости от содержания в нем дельта-транс-тетрагидроканнабинола и каннабидиола». British Journal of Pharmacology . 72 (4): 649–56. doi :10.1111/j.1476-5381.1981.tb09145.x. PMC 2071638. PMID  6269680 . 
  56. ^ Моралес П., Херст Д.П., Реджио П.Х. (2017). «Молекулярные мишени фитоканнабиноидов: сложная картина». Фитоканнабиноиды . Прогресс в химии органических натуральных продуктов. Том 103. С. 103–31. doi :10.1007/978-3-319-45541-9_4. ISBN 978-3-319-45539-6. PMC  5345356 . PMID  28120232.
  57. ^ Schwilke EW, Schwope DM, Karschner EL, Lowe RH, Darwin WD, Kelly DL и др. (декабрь 2009 г.). «Фармакокинетика дельта-9-тетрагидроканнабинола (ТГК), 11-гидрокси-ТГК и 11-нор-9-карбокси-ТГК в плазме во время и после непрерывного приема высоких доз ТГК внутрь». Клиническая химия . 55 (12): 2180–89. doi :10.1373/clinchem.2008.122119. PMC 3196989. PMID  19833841 . 
  58. ^ Röhrich J, Schimmel I, Zörntlein S, Becker J, Drobnik S, Kaufmann T и др. (май 2010 г.). «Концентрации дельта-9-тетрагидроканнабинола и 11-нор-9-карбокситетрагидроканнабинола в крови и моче после пассивного воздействия дыма каннабиса в кофейне». Журнал аналитической токсикологии . 34 (4): 196–203. doi : 10.1093/jat/34.4.196 . PMID  20465865.
  59. ^ Базелт Р. (2011). Распределение токсичных лекарств и химикатов в организме человека (9-е изд.). Seal Beach, CA: Biomedical Publications. стр. 1644–48.
  60. ^ Уоллес А. (2 января 2020 г.). «Тестирование водителей на каннабис — это сложно. Вот почему». CNN Business . Архивировано из оригинала 26 февраля 2020 г. Получено 26 февраля 2020 г.
  61. ^ Mirzaei H, O'Brien A, Tasnim N, Ravishankara A, Tahmooressi H, Hoorfar M (май 2020 г.). «Тематический обзор мониторинга тетрагидроканнабинола в дыхании». Journal of Breath Research . 14 (3): 034002. Bibcode : 2020JBR....14c4002M. doi : 10.1088/1752-7163/ab6229. PMID  31842004. S2CID  209388839.
  62. ^ Mazzoccanti G, Ismail OH, D'Acquarica I, Villani C, Manzo C, Wilcox M и др. (ноябрь 2017 г.). «Каннабис сквозь зеркало: хемо- и энантиоселективное разделение фитоканнабиноидов с помощью энантиоселективной сверхвысокой эффективности сверхкритической флюидной хроматографии». Chemical Communications . 53 (91): 12262–65. doi :10.1039/C7CC06999E. hdl : 11573/1016698 . PMID  29072720.
  63. ^ "Конвенции ООН по контролю над наркотиками". 8 октября 2015 г. Архивировано из оригинала 3 февраля 2018 г. Получено 3 декабря 2015 г.
  64. ^ "Drug Schedules; Schedule 1". Управление по борьбе с наркотиками США . Управление по борьбе с наркотиками США, Министерство юстиции. 1 декабря 2017 г. Архивировано из оригинала 7 мая 2021 г. Получено 14 января 2018 г.
  65. ^ "Маринол (Дронабинол)" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Сентябрь 2004 г. Архивировано (PDF) из оригинала 10 февраля 2017 г. . Получено 14 января 2018 г. .
  66. ^ "Экспертный комитет ВОЗ по лекарственной зависимости". Всемирная организация здравоохранения. Архивировано из оригинала 7 января 2005 г. Получено 12 января 2014 г.
  67. ^ Рибуле-Земули К., Кравиц М.А., Гехиуш Ф. (2021). «История, наука и политика международного планирования каннабиса, 2015–2021 гг.». Издания ФАААТ . Рочестер, Нью-Йорк. ОГРН  3932639 – через ОГРН.
  68. ^ "Законы штата о медицинской марихуане". Национальная конференция законодательных органов штатов. 3 февраля 2022 г. Архивировано из оригинала 11 декабря 2018 г. Получено 10 декабря 2022 г.
  69. ^ "Drug scheduling: Marijuana (Cannabis)". Министерство юстиции США, Управление по борьбе с наркотиками. 2022. Архивировано из оригинала 10 декабря 2022 года . Получено 10 декабря 2022 года .
  70. ^ "Controlled Substances" (PDF) . usdoj.gov . Архивировано (PDF) из оригинала 21 апреля 2021 г. . Получено 11 декабря 2022 г. .
  71. ^ "Медицинская марихуана". Междисциплинарная ассоциация психоделических исследований. Архивировано из оригинала 14 апреля 2012 года . Получено 12 января 2014 года .
  72. ^ Mead A (май 2017 г.). «Правовой статус каннабиса (марихуаны) и каннабидиола (КБД) в соответствии с законодательством США». Epilepsy & Behavior . 70 (Pt B): 288–91. doi : 10.1016/j.yebeh.2016.11.021 . PMID  28169144. Архивировано из оригинала 21 октября 2022 г. Получено 26 января 2018 г.
  73. ^ abcdefgh Koppel BS, Brust JC, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G и др. (апрель 2014 г.). «Систематический обзор: эффективность и безопасность медицинской марихуаны при отдельных неврологических расстройствах: отчет Подкомитета по разработке руководств Американской академии неврологии». Neurology . 82 (17): 1556–63. doi :10.1212/WNL.00000000000000363. PMC 4011465 . PMID  24778283. 
  74. ^ ab Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, Hernandez AV и др. (2015). «Каннабиноиды для медицинского применения: систематический обзор и метаанализ». JAMA . 313 (24): 2456–73. doi : 10.1001/jama.2015.6358 . hdl : 10757/558499 . PMID  26103030.
  75. ^ Кришнан С., Кэрнс Р., Ховард Р. (апрель 2009 г.). Кришнан С. (ред.). «Каннабиноиды для лечения деменции». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2009 (2): CD007204. doi : 10.1002 /14651858.CD007204.pub2. PMC 7197039. PMID  19370677. 
  76. ^ Reece AS, Hulse GK (июль 2016 г.). «Chromothripsis and epigenomics complete causality criteria for cannabis- and addict-related cancinogenicity, congenital toxicity and heritable genotoxicity». Mutation Research . 789 : 15–25. Bibcode : 2016MRFMM.789...15R. doi : 10.1016/j.mrfmmm.2016.05.002. PMID  27208973.

Внешние ссылки