stringtranslate.com

Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы

Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы (ВГК) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушением выработки кортизола в надпочечниках. [1]

Он классифицируется как наследственное нарушение обмена веществ. CAH является аутосомно-рецессивным заболеванием, поскольку является результатом наследования двух копий дефектного гена CYP21A2, ответственного за дефицит фермента 21-гидроксилазы . Наиболее распространенными формами CAH являются: классическая форма, обычно диагностируемая при рождении, и неклассическая , поздняя форма , обычно диагностируемая в детстве или подростковом возрасте, хотя ее также можно выявить во взрослом возрасте при обращении за медицинской помощью по поводу проблем с фертильностью или других связанных проблем, таких как СПКЯ или нарушения менструального цикла. [1] Носители аллелей неклассических форм могут не иметь симптомов, такую ​​форму CAH иногда называют скрытой формой. [2] [3] Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы во всех ее формах составляет более 95% диагностированных случаев всех типов врожденной гиперплазии надпочечников . [4] Если не упомянут другой конкретный фермент, CAH в большинстве контекстов относится к дефициту 21-гидроксилазы , и различные мутации, связанные с нарушением фермента, были картированы на белковых структурах фермента. [5] Это одно из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных генетических заболеваний у людей. [6] [7] [8]

Из-за потери функции 21-гидроксилазы пациенты не могут эффективно синтезировать кортизол. В результате уровень АКТГ повышается, что приводит к гиперплазии надпочечников и перепроизводству предшественников кортизола, которые используются в синтезе половых стероидов, что может привести к признакам избытка андрогенов, включая неопределенные гениталии у новорожденных девочек и быстрый постнатальный рост у обоих полов. [1] В тяжелых случаях ВГК у женщин может рассматриваться хирургическая реконструкция для создания более женских наружных гениталий. Однако продолжаются дебаты относительно сроков и необходимости хирургического вмешательства. Способ, которым ВГК влияет на организм, сложен, и не у всех, у кого она есть, будут проявляться признаки или симптомы. [4] Люди с ВГК могут сталкиваться с проблемами, связанными с нарушением роста в детстве и проблемами фертильности во взрослом возрасте. Психосоциальные аспекты, такие как развитие гендерной идентичности и психическое здоровье, также следует принимать во внимание при ведении людей с ВГК. [1] Общий прогноз для людей с соответствующей медицинской помощью хороший; Однако для обеспечения оптимальных результатов необходимо пожизненное наблюдение под специализированным наблюдением. [1]

Лечение CAH включает заместительную гормональную терапию для обеспечения адекватных уровней глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Регулярный мониторинг необходим для оптимизации гормонального баланса и минимизации потенциальных осложнений, связанных с длительным воздействием глюкокортикоидов. [1]

Презентация

CAH может протекать в различных формах. Клинические проявления каждой формы различны и в значительной степени зависят от типа основного дефекта фермента 21-гидроксилазы. [9] Классические формы проявляются в младенчестве, а неклассические формы — в позднем детстве. Проявление у пациентов с классической CAH можно далее подразделить на две формы: сольтеряющую и простую вирилизирующую, в зависимости от того, присутствует или отсутствует дефицит минералокортикоидов соответственно. [1] [10] [11] Это подтипирование часто не имеет клинического значения, поскольку все пациенты с классической формой в той или иной степени теряют соль, и клинические проявления могут перекрываться. [12]

Тяжелая, ранняя форма ВГК с дефицитом 21-гидроксилазы

Два наиболее серьезных неонатальных последствия дефицита 21-гидроксилазы следующие: опасные для жизни сольтеряющие кризы в первый месяц жизни (как для мальчиков, так и для девочек) и тяжелая вирилизация девочек, которая может вызвать неоднозначность половых органов. [13] [14] Подразделение ранней ВГКН на сольтеряющую и простую вирилизирующую формы, которое основано на способности надпочечников вырабатывать небольшие количества альдостерона в простой вирилизирующей форме, часто не имеет клинического значения, поскольку клинические проявления перекрываются, и все пациенты в той или иной степени теряют соль. [12]

Кризы потери соли в младенчестве

Избыточные уровни андрогенов надпочечникового происхождения [15] [16] [17] [18] оказывают незначительное влияние на половые органы младенцев мужского пола с классической ВГК. [15] Если младенец мужского пола с ВГК не будет обнаружен во время скрининга новорожденных, при осмотре он будет демонстрировать нормальное здоровье и внешний вид, что приведет к его своевременной выписке из больницы. [19] [20] [21] [22]

Недостаточность альдостерона при сольтеряющей CAH приводит к значительной потере натрия с мочой. Концентрация натрия в моче может превышать 50 мЭкв/л. Из-за потери соли с такой скоростью младенец не может поддерживать надлежащий объем крови и начинает страдать от обезвоживания из-за гипонатриемии к концу первой недели жизни. Выделение калия и кислоты также нарушается при дефиците минералкортикоидной активности, и постепенно развиваются гиперкалиемия и метаболический ацидоз . Когда в организме недостаточно кортизола из-за классической CAH, становится сложнее обеспечить надлежащую циркуляцию крови. Недостаточная циркуляция крови может вызвать такие проблемы, как сплевывание и трудности с набором веса у младенцев. Кроме того, младенцы с сольтеряющей CAH могут испытывать еще более серьезные симптомы, такие как рвота, сильное обезвоживание, и их кровообращение может внезапно прекратиться (что называется циркуляторным шоком ) в течение двух или трех недель после рождения. [19]

При поступлении в медицинское учреждение у младенца в возрасте от 1 до 3 недель будут проявляться признаки как недостаточного веса, так и обезвоживания. [19] Артериальное давление может быть аномально низким. Основные лабораторные анализы покажут низкий уровень натрия ( гипонатриемия ), обычно падающий между 105 и 125 мЭкв/л Na + в образцах сыворотки. Эти младенцы могут также испытывать тяжелую гиперкалиемию с уровнем калия (K + ), превышающим 10 мЭкв/л, наряду со значительным метаболическим ацидозом . Также может наблюдаться гипогликемия (низкий уровень сахара в крови). Этот набор проявлений называется «кризом потери соли», который представляет собой неизбежный риск фатальных последствий, если его не лечить. [23]

Несмотря на тяжесть этого состояния, пострадавшие младенцы быстро реагируют на лечение, включающее введение гидрокортизона вместе с внутривенным вливанием физиологического раствора и добавлением декстрозы. Следовательно, нормальный объем крови быстро восстанавливается вместе со стабилизацией артериального давления и восстановлением надлежащего уровня натрия в организме, что приводит к отмене гиперкалиемии. При быстрых и точных мерах управления большинство младенцев больше не подвергаются риску в течение примерно 24 часов. [24] [25] [26]

Вирилизация младенцев женского пола

Закулисный путь андрогенов (красные стрелки) огибает тестостерон, встроенный в обычный синтез андрогенов, который приводит к образованию 5α-дигидротестостерона через тестостерон [27] [28] [29]

CAH — это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением выработки кортизола в надпочечниках. [1] [4]

Выработка кортизола начинается на 8-й неделе внутриутробного развития плода. [30] [31] [32]

Фермент 21-гидроксилаза необходим для превращения прогестерона и 17OHP в 11-дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол соответственно. [4] [33] Этот процесс осуществляется посредством гидроксилирования в положении C-21. [34] По крайней мере в 1953 году было описано, что нарушенное гидроксилирование стероидов в положении C-21 происходит при врожденной гиперплазии надпочечников и сопровождается избыточным количеством 17OHP, что приводит к вирилизму. [35]

При недостаточности 21-гидроксилазы для участия в биосинтезе кортизола нарушается 21-гидроксилирование в пучковой зоне коры надпочечников, поэтому 17OHP и прогестерон не будут должным образом преобразованы в 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон, соответственно, − предшественники кортизола и альдостерона. По мере снижения концентрации кортизола и альдостерона в плазме, уровни АКТГ увеличиваются, что приводит к избыточной продукции и накоплению предшественников кортизола (особенно 17OHP), которые в конечном итоге переносятся в андростерон, являющийся исходным сырьем для других андрогенов. [36] Другие андрогены могут дополнительно вырабатываться из 17OHP из-за его повышенных уровней, что приводит, в частности, к его 5α-восстановлению . [37] Эти дополнительные андрогены производятся через так называемый « черный путь » (см. красные стрелки на схеме). [38] [39] Например, в этом «черном» пути 5α-дигидротестостерон производится с обходным путем тестостерона в качестве промежуточного продукта. [37] [40] [41] Некоторые из андрогенов, производимых черным путем, — это те, которые не могут быть преобразованы в эстрогены ароматазой , вызывая пренатальную вирилизацию , [42] и делая их доминирующими андрогенами при классическом дефиците 21-гидроксилазы. [8] [27]

Вирилизация генетически женских (XX) младенцев обычно вызывает очевидную генитальную неоднозначность . Внутри таза яичники нормальные, и поскольку они не подвергались воздействию тестикулярного антимюллерова гормона (АМГ), матка , фаллопиевы трубы , верхняя часть влагалища и другие мюллеровы структуры также нормально сформированы. Однако высокий уровень тестостерона [43] в крови может увеличить фаллос , частично или полностью закрыть вагинальное отверстие, закрыть уретральную канавку так, что она открывается у основания фаллоса, на стволе или даже на кончике, как у мальчика. Тестостерон может привести к тому, что кожа половых губ станет такой же тонкой и морщинистой, как мошонка , [44] [45], но не может вызвать пальпируемые гонады (т. е. яички) в складках. [46] [47] [48] [49] [50] [51]

Таким образом, в зависимости от тяжести гиперандрогенизма, младенец женского пола может быть слегка поражен, явно неоднозначен или настолько сильно вирилизован, что будет казаться мужчиной. Андреа Прадер разработала следующую шкалу Прадера как способ описания степени вирилизации. [52]

Когда при рождении гениталии определяются как неопределенные, ВГК является одним из ведущих диагностических возможностей. Оценка выявляет наличие матки, экстремальное повышение 17OHP, [57] уровни тестостерона [43], приближающиеся или превышающие мужской диапазон [58], но низкие уровни АМГ . Кариотип соответствует кариотипу обычной женщины: 46,XX. С этой информацией диагноз ВГК легко ставится и подтверждается женский пол. [53] [59] [60] [61] [62]

Оценка неоднозначных гениталий подробно описана в другом месте . В большинстве случаев можно подтвердить и назначить женский пол в течение 12–36 часов после рождения. Исключением являются редкие, полностью вирилизованные генетические женщины (стадия Прадера 5), которые представляют собой самые сложные дилеммы назначения и хирургического вмешательства. [63] [64]

Когда степень неоднозначности очевидна, обычно предлагается и выполняется корректирующая операция, но реконструктивная операция на детских гениталиях вызывает споры. [65] [66] [67]

Снижение рождаемости

Опухоли яичек и надпочечников

Бесплодие, наблюдаемое у взрослых мужчин с классической формой ВГК, было связано с опухолями яичек и надпочечников (TART), которые могут возникнуть в детстве. [68] Поздняя диагностика ВГК была связана с более высоким риском развития TART, что может быть связано с плохим контролем заболевания в раннем возрасте, [69] подчеркивая необходимость раннего выявления и лечения ВГК, а после выявления ВГК — выявления и лечения TART. [70] TART у мужчин препубертатного возраста с классической формой ВГК можно было обнаружить в детстве (20%). Мартинес-Агуайо и др. сообщили о различиях в маркерах функции гонад в подгруппе пациентов, особенно у тех, у кого контроль был недостаточным. [71] Ранняя терапия глюкокортикоидами может быть полезной для снижения TART. [72] Раннее выявление и лечение TART у пациентов с CAH важно для сохранения функции яичек и предотвращения долгосрочных осложнений, которые могут повлиять на фертильность, [70] Чтобы избежать долгосрочных осложнений у пациентов мужского пола с CAH, рекомендуется регулярное ультразвуковое исследование мошонки, [70] особенно у пациентов с наиболее выраженными фенотипами CAH и субоптимальной эндокринной регуляцией состояния. [73] Впоследствии у мужчин с неклассической CAH редко выявляются TART, и даже несмотря на то, что эти опухоли не влияют на фертильность и не требуют регулярного ультразвукового исследования мошонки. [74]

Женская фертильность

Женщины с классической формой ВГК статистически достоверно снижают фертильность, особенно те, у кого форма сопровождается потерей соли. [75] Коэффициент живорождения составляет 33–50% при простой вирилизованной форме ВГК и 0–10% при самой тяжелой форме с потерей соли. При неклассической форме ВГК коэффициент живорождения составляет 63–90%, что сопоставимо с контрольными группами соответствующего возраста. [76]

Вопросы и противоречия, связанные с назначением пола

Классический ВГК приводит к женскому псевдогермафродитизму при рождении и является наиболее распространенным случаем половой неоднозначности, второй случай - смешанная дисгенезия гонад. Чаще всего при рождении фаллос увеличивается, поэтому он больше, чем у нормальной женщины, но меньше, чем у нормального мужчины. Вместо отдельных уретральных и вагинальных отверстий имеется урогенитальный синус, который часто покрыт тканью, образовавшейся в результате заднего сращения губно-мошоночных гребней. Поэтому можно обнаружить различные степени аномалий внешних половых органов, начиная от нормальной промежности и заканчивая пенильной уретрой. [76]

Нет никаких трудностей с назначением соответствующего пола для большинства младенцев с ВГК. Генетические мужчины имеют нормальные мужские гениталии и гонады и просто нуждаются в гормональной замене. Большинство вирилизованных женщин назначаются и воспитываются как девочки, даже если их гениталии неоднозначны или выглядят больше как мужские, чем женские. У них нормальные яичники и матка и потенциальная фертильность при гормональной замене и хирургическом вмешательстве . Сложные проблемы, возникающие при назначении соответствующего пола для сильно вирилизованных младенцев XX, способствовали более глубокому пониманию гендерной идентичности и сексуальной ориентации . Следовательно, этот вопрос остается постоянным предметом дебатов в медицинском дискурсе. [77] [78] [79]

До 1950-х годов некоторые вирилизированные младенцы XX были назначены и воспитаны как девочки, а некоторые как мальчики. Большинство развили гендерную идентичность, соответствующую полу их воспитания. В нескольких случаях воспитания мужчинами была предпринята попытка сменить пол в середине детства, когда недавно обнаруженное кариотипирование выявило «женские» хромосомы. Эти смены пола редко были успешными, что привело новозеландского американского психолога Джона Мани и других влиятельных психологов и врачей к выводу, что гендерная идентичность (1) не связана с хромосомами, (2) в первую очередь является результатом социального обучения и (3) не может быть легко изменена после младенчества. [77] [78]

К 1960-м годам CAH была хорошо изучена, кариотипирование стало рутинным, и стандартное ведение заключалось в назначении и воспитании всех детей с CAH в соответствии с их гонадами и кариотипами, независимо от степени вирилизации. Значительно вирилизованных девочек обычно направляли к детскому хирургу , часто к детскому урологу, для реконструктивной вагинопластики и уменьшения или рецессии клитора — операции по созданию или увеличению вагинального отверстия и уменьшению размера или выпячивания клитора. Этот подход был разработан для сохранения фертильности для обоих полов и остается стандартным ведением, но два аспекта этого ведения были оспорены: назначение полностью вирилизованных генетических женщин и ценность и возраст корректирующей хирургии. [80] [77]

Первые вопросы о назначении были подняты в начале 1980-х годов, когда Мани и другие сообщили о неожиданно высоком уровне неспособности достичь нормальных взрослых сексуальных отношений (т. е. гетеросексуальной ориентации, брака и детей) у взрослых женщин с ВГК (хотя у всех была женская гендерная идентичность). Однако выборка была небольшой, и результаты, казалось, можно было интерпретировать многими способами: смещение отбора, раннее гормональное воздействие на ориентацию или сексуальная дисфункция, вызванная остаточными аномалиями тела или самой генитальной хирургией. С точки зрения два десятилетия спустя, отчет был одним из первых доказательств того, что стандартная парадигма управления не всегда давала ожидаемые результаты. [80] [81]

Несмотря на эти опасения, не возникло существенного сопротивления стандартному ведению до середины 1990-х годов, когда слияние доказательств и мнений из нескольких источников привело к переосмыслению результатов. Несколько групп поддержки и защиты интерсексуалов (например, Intersex Society of North America ) начали публично критиковать хирургию гениталий младенцев на основе неудовлетворительных результатов некоторых взрослых, прооперированных в младенчестве. Они жаловались на то, что у них снизилась способность получать удовольствие от сексуальных отношений или что они были возмущены тем, что у них не было выбора гендерного назначения или хирургической реконструкции, пока они не стали достаточно взрослыми, чтобы участвовать. [82] [83]

В 1997 году влиятельные статьи Райнера, Даймонда и Сигмундсона отстаивали необходимость рассмотрения (1) назначения мужского пола младенцам с ХХ-симптомами, однозначно принадлежащим к мужскому полу (большинство из которых считаются мальчиками до тех пор, пока в возрасте 1–2 недель не будет распознана ВГК), и (2) отсрочки реконструктивной хирургии до тех пор, пока пациент не станет достаточно взрослым, чтобы участвовать в принятии решения. [63]

Хотя стандартный подход к лечению остается «стандартным», во многих случаях больше времени и внимания уделяется объяснению родителям альтернативных вариантов, и небольшое количество детей XX с однозначно мужскими наружными половыми органами снова воспитываются как мальчики. [84] [85] [86] [87] [88]

Поздняя (неклассическая) ВГКН

При более мягкой, неклассической форме ВГК избыток андрогенов достаточно тонкий, так что вирилизация не очевидна или остается нераспознанной при рождении и в раннем детстве. Однако уровни андрогенов выше нормы и медленно растут в детстве, вызывая заметные эффекты в возрасте от 2 до 9 лет. [89]

Появление лобковых волос в середине детства является наиболее распространенным признаком, который приводит к оценке и диагностике позднего начала (неклассической) ВГК. Другими сопутствующими признаками, вероятно, будут высокий рост и ускоренный костный возраст (часто на 3–5 лет раньше). Часто присутствуют увеличенная мышечная масса, угри и запах взрослого тела . У мальчиков будет увеличен пенис . У девочек может наблюдаться легкое увеличение клитора , и иногда распознается степень пренатальной вирилизации, которая могла остаться незамеченной в младенчестве. [89] [90]

Главные цели лечения неклассической ВГК — сохранить как можно больше роста и предотвратить центральное преждевременное половое созревание , если оно еще не было вызвано. Это более сложные задачи, чем при ВГК, обнаруженной в младенчестве, поскольку умеренные уровни андрогенов будут иметь несколько лет для ускорения созревания костей и запуска центрального полового созревания до того, как болезнь будет обнаружена. [91] [89]

Диагноз неклассической ВГК обычно подтверждается обнаружением экстремальных повышений 17OHP вместе с умеренно высокими уровнями тестостерона. Тест на стимуляцию косинтропином может потребоваться в легких случаях, но обычно случайные уровни 17OHP достаточно высоки, чтобы подтвердить диагноз. [92] [93] [94]

Повышенный уровень 17OHP может активировать «черный ход» андрогенов, что приводит к избытку 5α-дигидротестостерона и других мощных андрогенов. [95] [96]

Основой лечения симптомов гиперандрогении является подавление андрогенов надпочечникового происхождения глюкокортикоидом, таким как гидрокортизон . Минералокортикоиды добавляются только в случаях, когда активность ренина плазмы высока. [97] [98] [99] Большинству пациентов с неклассической формой не требуется заместительная терапия глюкокортикоидами , [4] поскольку нарушение синтеза кортизола является легким, но клинически бессимптомным. [100] [101] [12] У пациентов обычно тот же исходный уровень, но более низкие пиковые уровни кортизола по сравнению со здоровыми людьми. [102] [103] Точная степень нарушения синтеза кортизола зависит от генотипа. [104]

Важным аспектом лечения неклассической ВГК является подавление центрального преждевременного полового созревания, если оно началось. Обычными признаками центрального полового созревания у мальчиков являются размер яичек , соответствующий пубертатному, или то, что уровень андрогенов надпочечникового происхождения остается повышенным, даже если уровень 17OHP снижен до нормы. У девочек центральное половое созревание встречается реже, но основным признаком будет развитие груди. Центральное преждевременное половое созревание подавляется при необходимости лейпролидом . [ 105] [106] [107]

Как указано выше, недавние дополнения к лечению для сохранения роста включают ингибирование ароматазы для замедления созревания костей за счет снижения количества тестостерона, преобразуемого в эстрадиол , и использование блокаторов эстрогена для той же цели. [108] [109] [110] [111]

После того, как подавление функции надпочечников достигнуто, пациенту необходимо лечение стрессовыми стероидами, как описано выше, в случае серьезного заболевания или травмы. [112]

Различные варианты гена CYP21A2 приводят к различным степеням гиперандрогении, некоторые из которых могут быть настолько мягкими, что они могут даже не вызывать проблем у мужчин и могут не распознаваться до подросткового возраста или позже у женщин. [113] Слабые эффекты андрогенов у молодых женщин могут включать гирсутизм , акне или ановуляцию (что, в свою очередь, может вызвать бесплодие ). Уровень тестостерона у этих женщин может быть слегка повышен или просто выше среднего. Несмотря на преобладающее мнение о том, что тестостерон и 5α-дигидротестостерон (ДГТ) являются основными человеческими андрогенами, это понятие применимо только к здоровым мужчинам. [114] Хотя тестостерон традиционно использовался в качестве биомаркера гиперандрогении, [115] он плохо коррелирует с клиническими измерениями избытка андрогенов. [27] [114] Хотя уровень тестостерона может казаться нормальным, игнорирование альтернативных андрогенных путей может привести к диагностическим ошибкам, поскольку гиперандрогения может быть вызвана мощными андрогенами, такими как ДГТ, вырабатываемыми по скрытому пути, и 11-оксигенированными андрогенами. [27] [116] [117] Возможно, что 11-кетотестостерон является основным андрогеном у женщин, поскольку он циркулирует на том же уровне, что и тестостерон, и может [118] или не [119] [120] снижаться с возрастом, как это делает тестостерон. Хотя 11-кетодигидротестостерон (11KDHT) равносилен ДГТ, циркулирующие уровни 11KDHT ниже, чем ДГТ. [27] В отличие от тестостерона и андростендиона, 11-оксигенированные андрогены, как известно, не ароматизируются в эстрогены в организме человека. [27] [42] [121]

Эти клинические признаки характерны для синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), и у небольшого процента женщин с СПКЯ при обследовании обнаруживается поздняя ВГК. Поздняя ВГК часто ошибочно диагностируется как СПКЯ. [122]

Позднее начало CAH часто диагностируется в контексте оценки бесплодия у женщин. Диагноз позднего начала CAH можно заподозрить из-за высокого уровня 17OHP, но в некоторых случаях он настолько слаб, что повышение становится очевидным только после стимуляции косинтропином . Лечение может включать комбинацию очень низких доз глюкокортикоидов для снижения выработки надпочечниковых андрогенов и любого из различных агентов для блокирования эффектов андрогенов и/или индукции овуляции. Во время фолликулярной фазы менструального цикла прогестерон накапливается вместе с 17OHP , что может истончать эндометрий и изменять цервикальную слизь аналогично эффекту прогестагенных контрацептивов, нарушает нормальный менструальный цикл, что может привести к олигоменорее или аменорее [12] и ухудшает проникновение сперматозоидов. [123] Аномальное развитие эндометрия приводит к снижению восприимчивости матки, что также способствует бесплодию. [124] При попытке забеременеть большинство женщин с поздним началом ВГКН беременеют в течение года, независимо от лечения, но у них повышается риск выкидыша. [125] [12]

Позднее начало ВГК было первоначально охарактеризовано в 1957 году французским биохимиком Жаком Декуром [126] , но связь с легким дефицитом 21-гидроксилазы, называемым неклассическим дефицитом 21-гидроксилазы, который характеризуется разнообразными гиперандрогенными симптомами, появляющимися после рождения у мужчин и женщин, была впервые описана в 1979 году Марией Нью . [127] С тех пор Нью изучали способы снижения избытка андрогенов и обнаружили, что лечение дексаметазоном по 0,25 мг перорально каждый вечер устраняло акне и нерегулярные менструации в течение 3 месяцев, но для гирсутизма требовалось до 30 месяцев. [128] [129] Дексаметазон обладает глюкокортикоидной активностью и мощными свойствами подавления АКТГ в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси . [130] [131] Более низкий уровень АКТГ приводит к снижению выработки всех стероидов, включая андрогены. Согласно Руководству по клинической практике 2018 года, лечение глюкокортикоидами не рекомендуется для бессимптомных лиц, однако, если симптомы избытка андрогенов достаточны, может быть назначено лечение дексаметазоном. [4] Другим вариантом лечения являются оральные контрацептивы. [132] [100]

Генетика

21-гидроксилаза CAH наследуется по аутосомно-рецессивному типу

Ген CYP21A2 для фермента P450c21 (также известного как 21-гидроксилаза ) находится на 6p21.3, [133] среди генов HLA B и HLA DR, кодирующих основные локусы гистосовместимости человека ( HLA ) . Ген CYP21A2 , кодирующий белок, может сопровождаться одной или несколькими копиями нефункционального псевдогена CYP21A1P . [134] [36] Было задокументировано множество аномальных аллелей CYP21A2 , большинство из которых возникают в результате рекомбинаций гомологичных областей CYP21A2 и CYP21A1P . [36] Дефицит 21-гидроксилазы может быть вызван макроделециями около 30 Кб, которые включают не только большую часть 5′ области гена CYP21A2 , но также весь ген C4B и 3′ области псевдогена CYP21A1P . Дупликации псевдогена CYP21A1P и гена C4B часто связаны с неклассическим дефицитом 21-гидроксилазы. [33]

Из-за высокой степени гомологии между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P , а также сложности локуса, исследования на молекулярном уровне затруднены. [135]

Различия в остаточной активности фермента различных аллелей объясняют различную степень тяжести заболевания. [136] [137] [138] Наследование всех форм 21-гидроксилазы CAH является аутосомно-рецессивным , [4] за исключением некоторых легких вариантов, вызывающих заболевание, таких как p.V281L, которые, по-видимому, оказывают доминантное негативное воздействие на ферментативную активность. [2]

Лица, страдающие любой формой заболевания, имеют два аномальных аллеля, и оба родителя обычно являются гетерозиготами (или носителями ). Когда оба родителя несут аномальный аллель, у каждого ребенка есть 25% шанс заболеть, 50% шанс быть носителем, как родители, и 25% шанс иметь два нормальных гена. [4]

Можно проверить гетерозиготность , измерив повышение 17OHP после стимуляции АКТГ . [139]

На сегодняшний день выявлено более 200 вариантов гена CYP21A2 , вызывающих заболевания, которые приводят к дефициту 21-гидроксилазы. [140] У большинства пациентов по крайней мере два из этих вариантов присутствуют в виде сложных гетерозигот . [141] [142] [143]

Существуют некоторые легкие варианты, вызывающие заболевания, которые, по-видимому, оказывают доминирующее негативное воздействие на ферментативную активность, даже если присутствуют в виде единственной гетерозиготы. Одним из примеров является точечная мутация в экзоне 7 CYP21A2 (p.V281L), которая обычно встречается в аллелях, связанных с LOCAH. [2] [135] [142] Носители этой мутации сохраняют 20%–50% активности 21-гидроксилазы, [144] [145], но подвержены более высокому риску симптомов избытка андрогенов, чем носители тяжелых мутаций, [146] и имели более высокий стимулированный адренокортикотропным гормоном (АКТГ) 17OHP, [147], что позволяет предположить, что фермент мутантного белка V281L, коэкспрессируемый с ферментом дикого типа (здоровым), привел к очевидному доминирующему негативному воздействию на ферментативную активность. [148]

Существует хорошая корреляция между генотипом и фенотипом. В результате генотипирование CYP21A2 имеет высокую диагностическую ценность. Однако генотипирование гена CYP21A2 подвержено ошибкам, особенно из-за близко расположенного и высоко гомологичного псевдогена CYP21A1P и сложных дупликаций, делеций и перестроек в пределах хромосомы 6p21.3. Вот почему генотипирование CYP21A2 , интерпретация результатов и адекватное генетическое консультирование пациентов и их семей требуют глубокого понимания генетики CYP21A2 . [36]

Псевдоген CYP21A1P сохраняет 98% идентичности экзонной последовательности с функциональным геном CYP21A2 , [149] [150] и высокая степень сходства последовательностей между ними указывает на то, что эти два гена развиваются в тандеме посредством межгенного обмена ДНК. [151] Оба гена расположены на хромосоме 6 , в главном комплексе гистосовместимости III (MHC класса III) [152] близко к генам компонента комплемента 4 C4A и C4B , гену тенасцина X TNXB и STK19 . [153] MHC класса III является наиболее плотной генной областью генома человека, содержащей множество генов, которые пока не имеют неизвестной функции или структуры. [154] [152]

Ген CYP21A2 расположен в кластере RCCX (аббревиатура, составленная из названий генов RP (прежнее название серин/треониновой киназы 19 STK19 ), [155] [156] C4 , CYP21 и TNX ), [157] который является самым сложным кластером генов в геноме человека. [158] Количество сегментов RCCX варьируется от одного до четырех в хромосоме , [ 155] с распространенностью приблизительно 15% для мономодулярных, 75% для бимодулярных ( STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB ), [156] [138] и 10% для тримодулярных у европейцев. [159] Квадримодулярная структура единицы RCCX встречается очень редко. [160] [155] [159] В мономодульной структуре все гены являются функциональными, т.е. кодирующими белок , но если количество модулей равно двум или более, существует только одна копия каждого функционального гена, остальные представляют собой некодирующие псевдогены , за исключением гена C4 , у которого всегда есть активные копии. [155] [159]

Из-за высокой степени гомологии между геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21P1 , а также сложности локуса, ген CYP21A2 трудно изучать на молекулярном уровне, что иногда приводит к неточным или неубедительным результатам. [135] Метод целевого длинных прочтений направлен на повышение точности результатов, [125] однако клиническое использование этого метода ограничено. [161]

Скрытая форма (CAH) относится к состоянию, при котором человек генетически предопределен как имеющий неклассический вариант CAH, но не проявляющий никаких очевидных симптомов. Термин « скрытый » используется из-за отсутствия симптоматики у этих людей. Большинство мужчин и некоторые женщины с неклассическим CAH не проявляют клинических признаков или симптомов. Однако точная распространенность бессимптомных людей среди тех, у кого генетически идентифицирован неклассический CAH, в настоящее время неизвестна. Поэтому также неясно, какая доля этой популяции представляет собой скрытую форму CAH. [2]

Патофизиология

Стероидогенез : дефицит 21-гидроксилазы (зеленая вертикальная полоса, видимая около верхнего центра) приводит к накоплению прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона ; избыточное накопление этих стероидов приводит к их превращению в андрогены (внизу слева), тогда как выработка минералкортикоидов и глюкокортикоидов (вверху слева), включая кортизол , снижается.

Фермент P450c21, обычно называемый 21-гидроксилазой (21-ОН), встроен в гладкий эндоплазматический ретикулум клеток коры надпочечников . Он катализирует гидроксилирование 17α-гидроксипрогестерона (17OHP) до 11-дезоксикортизола в глюкокортикоидном пути, который начинается с прегненолона и заканчивается кортизолом . Он также катализирует гидроксилирование прогестерона до 11-дезоксикортикостерона (DOC) в минералокортикоидном пути на его пути от прегненолона до альдостерона . [162]

Недостаточная активность этого фермента снижает эффективность синтеза кортизола с последующей гиперплазией коры надпочечников и повышением уровня АКТГ . АКТГ стимулирует поглощение холестерина и синтез прегненолона. Стероидные предшественники вплоть до прогестерона, 17α-гидроксипрегненолона и особенно 17OHP накапливаются в коре надпочечников и в циркулирующей крови. Уровень 17OHP в крови может достигать 10-1000 раз выше нормальной концентрации. [163]

Поскольку активность 21-гидроксилазы не участвует в синтезе андрогенов , значительная часть большого количества 17α-гидроксипрегненолона направляется на синтез ДГЭА , андростендиона и других андрогенов надпочечникового происхождения, начиная с третьего месяца внутриутробной жизни у обоих полов. [164]

Синтез альдостерона также зависит от активности 21-гидроксилазы. Хотя продукция плода нарушена, это не вызывает пренатальных эффектов, поскольку плацентарная связь позволяет материнской крови « диализовать » плод и поддерживать как электролитный баланс, так и объем крови. [165]

Диагноз

Поскольку CAH является аутосомно-рецессивным заболеванием, большинство детей с CAH рождаются у родителей, не знающих о риске и не имеющих семейного анамнеза. У каждого ребенка будет 25% шанс родиться с этим заболеванием. [4]

Классификация

Состояние можно разделить на «сольтеряющую», «простую вирилизацию» и «неклассическую» формы. [4]

Иногда типы, вызывающие потерю соли, и простые вирилизирующие типы объединяют в «классические». [166]

Скрининг новорожденных

Условия, оправдывающие скрининг новорожденных на предмет любого расстройства, включают (1) простой тест с приемлемой чувствительностью и специфичностью , (2) тяжелые последствия, если не диагностировано рано, (3) эффективное лечение, если диагностировано, и (4) частота среди населения, достаточно высокая, чтобы оправдать расходы. В последнее десятилетие все больше штатов и стран принимают скрининг новорожденных на сольтеряющую ВГКН из-за дефицита 21-гидроксилазы, которая приводит к смерти в первый месяц жизни, если не распознана. [57] [23]

Форма CAH, приводящая к потере соли, встречается у 1 из 15 000 родов и потенциально смертельна в течение месяца, если ее не лечить. Замещение стероидов — это простое и эффективное лечение. Однако сам скрининговый тест не идеален из-за низкой специфичности и высокого уровня ложноположительных результатов, что означает, что тесты иногда дают неправильные результаты, говоря, что у ребенка CAH, когда на самом деле это не так. Это может заставить семью беспокоиться и тратить деньги на визиты в больницу и дополнительные тесты, которые не нужны. [167] Для скрининга новорожденных уровни 17α-гидроксипрогестерона (17OHP) обычно измеряются относительно заранее определенного порогового значения, которое зависит от метода измерения. [163] [57] Хотя уровень 17OHP легко измерить и он чувствителен (редко пропуская реальные случаи), тест имеет более низкую специфичность, давая высокий уровень ложноположительных результатов. [167] Программы скрининга в Соединенных Штатах сообщили, что 99% положительных результатов скрининга оказываются ложноположительными при обследовании младенца. [168] [169] [170] Это более высокий уровень ложноположительных результатов, чем при скрининговых тестах на многие другие врожденные метаболические заболевания . [163] [57]

Измерение 17OHP методом ЖХ-МС/МС снижает уровень ложноположительных результатов при скрининге новорожденных по сравнению с измерением с помощью иммуноанализов. Стероидные предшественники 17OHP и их сульфатированные конъюгаты, которые присутствуют в течение первых двух дней после рождения у здоровых младенцев и дольше у недоношенных новорожденных, перекрестно реагируют в иммуноанализах с 17OHP, давая ложно высокие уровни 17OHP. [171] [172]

При обнаружении положительного результата младенца необходимо направить к детскому эндокринологу для подтверждения или опровержения диагноза. Поскольку большинство младенцев с сольтеряющей CAH становятся критически больными к 2-недельному возрасту, оценку необходимо проводить быстро, несмотря на высокий уровень ложноположительных результатов. [173]

Уровни 17OHP , андростендиона и кортизола могут играть роль в скрининге. [174]

Дополнительные маркеры

Хотя 17OHP со стимуляцией АКТГ или без нее является основным маркером дефицита 21-гидроксилазы, были предложены и другие маркеры с различной степенью признания: [175] [176]

Уход

Пренатальное лечение

В руководстве по клинической практике рекомендуется, чтобы врачи продолжали считать пренатальну терапию экспериментальной. [4]

Поскольку период, в течение которого гениталии плода могут стать вирилизованными, начинается примерно через 6 недель после зачатия, дородовое лечение, чтобы избежать вирилизации, должно начинаться на 6–7 неделе. [4]

Применение дексаметазона в пренатальной терапии

Надпочечники плодов женского пола с ВГК начинают вырабатывать избыточное количество андрогенов [192] к 9-й неделе беременности. [193] [194] Наиболее важные аспекты вирилизации (закрытие мочеполовой системы и фаллическая уретра) происходят между 8 и 12 неделями. [195] Теоретически, если бы плоду можно было ввести достаточно глюкокортикоидов для снижения биосинтеза андрогенов надпочечников к 9-й неделе, вирилизацию можно было бы предотвратить и избежать сложного решения о сроках операции . [193] [196]

Задача профилактики тяжелой вирилизации у девочек состоит из двух частей: выявление ВГК в начале беременности и введение эффективного количества глюкокортикоидов плоду без причинения вреда матери. [197] [198] [199]

Первая проблема пока полностью не решена, но было показано, что если дексаметазон принимает беременная женщина, его количество может проникнуть через плаценту и подавить функцию надпочечников плода. [200]

В настоящее время ни одна программа не проверяет на риск семьи, у которых еще не было ребенка с ВГК. Для семей, желающих избежать вирилизации второго ребенка, текущая стратегия заключается в том, чтобы начать прием дексаметазона сразу после подтверждения беременности, даже если на тот момент вероятность того, что беременность будет девочкой с ВГК составляет всего 12,5%. Дексаметазон принимается матерью каждый день до тех пор, пока не будет надежно установлено, вынашивает ли она больную девочку. [201]

Является ли плод больной девочкой, можно определить с помощью биопсии хориона на 9–11 неделе беременности или с помощью амниоцентеза на 15–18 неделе беременности. В каждом случае пол плода можно определить быстро, и если плод мужской, дексаметазон можно прекратить. Если плод женский, анализируется ДНК плода , чтобы определить, несет ли она один из известных аномальных аллелей гена CYP21 . Если это так, дексаметазон продолжают принимать в течение оставшейся части беременности в дозе около 1 мг в день. [201]

Большинство матерей, которые следовали этому плану лечения, испытали по крайней мере легкие кушингоидные эффекты от глюкокортикоидов, но родили дочерей, гениталии которых были гораздо менее вирилизованы. [201]

Дексаметазон используется в качестве не по назначению раннего пренатального лечения симптомов ВГК у плодов женского пола, но он не лечит лежащее в основе врожденное расстройство. Шведское клиническое исследование 2007 года показало, что лечение может вызывать когнитивные и поведенческие дефекты, но небольшое количество испытуемых означает, что исследование не может считаться окончательным. Американское исследование 2012 года не обнаружило отрицательных краткосрочных результатов, но «более низкую когнитивную обработку у девочек и женщин с ВГК при длительном воздействии дексаметазона». [202] Введение пренатального дексаметазона стало предметом споров из-за вопросов информированного согласия и потому, что лечение должно предшествовать клиническому диагнозу ВГК у плода женского пола, [203] особенно потому, что внутриутробный дексаметазон может вызывать метаболические проблемы, которые не проявляются до более позднего периода жизни; шведские клиники прекратили набор для исследования в 2010 году. [204]

Лечение также вызвало обеспокоенность в сообществах ЛГБТ и биоэтики после публикации эссе, размещенного на форуме Центра Гастингса , и исследования в Журнале биоэтических исследований, в котором было обнаружено, что пренатальное лечение женских плодов было предложено для предотвращения того, чтобы эти плоды стали лесбиянками после рождения, может сделать их более склонными к участию в «традиционно» женском поведении и карьере, и более заинтересованными в рождении и воспитании детей. Ссылаясь на известную попытку мужчины, использовавшего свои знания об эффекте братского порядка рождения , чтобы избежать рождения гомосексуального сына с помощью суррогатной матери , авторы эссе (профессор Элис Дрегер из Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета, профессор Эллен Федер из Американского университета и адвокат Энн Тамар-Маттис ) предполагают, что пренатальное лечение дексаметазоном представляет собой первую известную попытку использования протоколов in utero для снижения частоты гомосексуализма и бисексуальности у людей. [205] [206] Исследования по использованию пренатальной гормональной терапии для предотвращения гомосексуализма восходят к началу 1990-х годов или даже раньше. [207]

Поскольку ген CAH является рецессивным, и мать, и отец должны быть рецессивными носителями CAH, чтобы у ребенка был CAH. Благодаря достижениям современной медицины, пары с рецессивными генами CAH имеют возможность предотвратить CAH у своего потомства с помощью предимплантационной генетической диагностики (PGD). При PGD яйцеклетка оплодотворяется вне тела женщины в чашке Петри (ЭКО). На 3-й день, когда эмбрион развился из одной клетки до примерно 4-6 клеток , одна из этих клеток удаляется из эмбриона, не причиняя ему вреда. Эмбрион продолжает расти до 5-го дня, когда его либо замораживают, либо имплантируют в мать. Тем временем удаленная клетка анализируется, чтобы определить, есть ли у эмбриона CAH. Если у эмбриона определено наличие CAH, родители могут принять решение, хотят ли они имплантировать его в мать или нет. [192]

Метаанализ исследований, поддерживающих использование дексаметазона у плодов с риском ВГК, показал, что «менее половины процента опубликованных «исследований» этого вмешательства были расценены как достаточно качественные, чтобы предоставить значимые данные для метаанализа. Даже эти четыре исследования были низкого качества... настолько небрежными, что нарушали профессиональные стандарты медицинской этики» [206] и «не было никаких данных о долгосрочном наблюдении за физическими и метаболическими результатами у детей, подвергшихся воздействию дексаметазона» [208] .

Долгосрочное лечение ВГК

Лечение младенцев и детей с ВГК является сложным и требует длительного лечения в детской эндокринной клинике . После подтверждения диагноза и предотвращения или устранения любого криза потери соли основными вопросами лечения являются: [ необходимая цитата ]

  1. Инициирование и мониторинг заместительной гормональной терапии
  2. Освещение стресса, профилактика кризисов, родительское образование
  3. Реконструктивная хирургия
  4. Оптимизация роста
  5. Оптимизация подавления андрогенов и фертильности у женщин с ВГК

При лечении взрослых с ВГК следует учитывать побочные эффекты длительного применения глюкокортикоидов, такие как сердечно-сосудистые заболевания. [99]

Гормональная заместительная терапия

Основными целями заместительной гормональной терапии являются защита от надпочечниковой недостаточности и подавление чрезмерной выработки надпочечниками андрогенов . [209] [210]

Глюкокортикоиды назначаются всем детям и взрослым со всеми формами ВГКН, кроме самых легких и с поздним началом. Глюкокортикоиды обеспечивают надежную замену кортизола , тем самым снижая уровень АКТГ . Снижение АКТГ также снижает стимул для продолжения гиперплазии и перепроизводства андрогенов. Другими словами, замена глюкокортикоидов является основным методом снижения чрезмерной продукции андрогенов надпочечниками у обоих полов. Ряд глюкокортикоидов доступен для терапевтического использования. Гидрокортизон или жидкий преднизолон предпочтительны в младенчестве и детстве, а преднизон или дексаметазон часто более удобны для взрослых. [209] [176]

Доза глюкокортикоидов обычно начинается с нижнего предела физиологической замены (6–12 мг/м 2 ) [4], но корректируется в течение всего детства, чтобы предотвратить как подавление роста из-за слишком большого количества глюкокортикоидов, так и ускользание андрогенов из-за слишком малого количества. Уровни сыворотки 17OHP , тестостерона , андростендиона и других надпочечниковых стероидов отслеживаются для получения дополнительной информации, но могут не быть полностью нормализованы даже при оптимальном лечении. Поскольку необходим регулярный мониторинг, пациентов можно контролировать неинвазивно, измеряя 17OHP и андростендион в слюне. [211] ( См. Глюкокортикоид для получения дополнительной информации по этой теме. ) Однако используемые в настоящее время методы терапии глюкокортикоидами могут приводить к нефизиологическим дозам, которые, в дополнение к проблемам, вызванным чрезмерным воздействием андрогенов, могут нанести вред здоровью. Различные клинические результаты, помимо стероидов, требуют регулярного мониторинга. Отрицательные последствия являются в первую очередь результатом нефизиологической замены глюкокортикоидов. [212] Во время болезни или физического или психического стресса потребность в кортизоле может увеличиваться, что иногда приводит к надпочечниковым кризам. Поскольку текущие схемы терапии глюкокортикоидами не воспроизводят физиологический циркадный ритм, а глюкокортикоиды часто вводятся в более высокой дозе для лечения избытка андрогенов, следует рассмотреть долгосрочные последствия терапии, такие как снижение плотности костной ткани и повышенный профиль кардиометаболического риска, [99] ; следует учитывать другие последствия ВГК, такие как ухудшение качества жизни и ухудшение психического здоровья; периодические оценки и мониторинг пациентов должны проводиться в специализированных центрах для раннего выявления и лечения потенциальных осложнений. [136] В настоящее время проводятся клинические исследования с целью поиска способов лучшей имитации нормального циркадного ритма секреции кортизола и снижения общей дозы глюкокортикоидов. [213]

Минералокортикоиды заменяют у всех младенцев с потерей соли и у большинства пациентов с повышенным уровнем ренина . Флудрокортизон является единственным фармацевтически доступным минералокортикоидом и обычно используется в дозах от 0,05 до 2 мг в день. [4] Для оптимизации дозы отслеживаются уровни электролитов , ренина и артериального давления . [214]

Освещение стресса, профилактика кризисов, родительское образование

Даже после постановки диагноза и начала лечения небольшой процент детей и взрослых с ВГК, начавшейся в младенчестве или детстве, умирает от надпочечникового криза. [4] Смертей от этого можно полностью избежать, если ребенок и семья понимают, что ежедневный прием глюкокортикоидов не может быть прерван болезнью. Когда человек здоров, пропуск дозы или даже нескольких доз может не вызвать немедленных симптомов. Однако потребность в глюкокортикоидах увеличивается во время болезни и стресса, а пропущенные дозы во время таких заболеваний, как грипп или вирусный гастроэнтерит, могут в течение нескольких часов привести к снижению артериального давления, шоку и смерти. [215] [216]

Чтобы предотвратить это, всех лиц, принимающих заместительные глюкокортикоиды, учат увеличивать дозы в случае болезни, хирургического вмешательства, тяжелой травмы или сильного истощения. Что еще важнее, их учат, что рвота требует инъекции в течение нескольких часов после приема гидрокортизона ( например, SoluCortef) или другого глюкокортикоида. Эта рекомендация применима как к детям, так и к взрослым. Поскольку маленькие дети более подвержены рвотным заболеваниям, чем взрослые, детские эндокринологи обычно обучают родителей, как делать инъекции гидрокортизона. [216] [209]

В качестве дополнительной меры предосторожности лицам с надпочечниковой недостаточностью рекомендуется носить медицинскую идентификационную бирку или носить с собой карточку в кошельке, чтобы предупредить тех, кто может оказывать экстренную медицинскую помощь, о срочной необходимости приема глюкокортикоидов. [217]

Реконструктивная хирургия

Хирургическое вмешательство никогда не следует рассматривать для генетически мужских (XY) младенцев, поскольку избыток андрогенов не вызывает анатомических аномалий. Однако хирургическое вмешательство для сильно вирилизованных младенцев XX часто проводится и стало предметом дебатов . [218]

Хирургическая реконструкция аномальных гениталий предлагалась родителям сильно вирилизованных девочек с ВГК с первой половины 20-го века. Целями хирургии обычно были сочетание следующих: [219]

  1. Чтобы внешние половые органы выглядели более женскими, чем мужскими;
  2. Чтобы дать этим девочкам возможность участвовать в нормальной половой жизни , когда они вырастут;
  3. Чтобы повысить свои шансы на фертильность;
  4. Для снижения частоты инфекций мочевыводящих путей. [219]

В 1950-х и 1960-х годах хирургия часто включала клиторэктомию (удаление большей части клитора), операцию, которая также снижала генитальную чувствительность. В 1970-х годах были разработаны новые оперативные методы для сохранения иннервации и функции клитора. Однако ряд ретроспективных исследований за последнее десятилетие показывают, что (1) сексуальное наслаждение снижается у многих женщин даже после нервосберегающих процедур, и (2) женщины с ВГКН, которые не перенесли операцию, также имеют значительный уровень сексуальной дисфункции. ( См. Интерсексуальная хирургия для обзора процедур и потенциальных осложнений, и История интерсексуальной хирургии для более полного обсуждения противоречий. ) Многие защитники прав пациентов и хирурги выступают за отсрочку операции до подросткового возраста или позже, в то время как некоторые хирурги продолжают утверждать, что детская хирургия имеет преимущества. [220]

Оптимизация роста CAH

Неясно, какая концентрация андрогенов надпочечников является наилучшей для нормального роста, полового созревания и здоровья костей. [221]

Одним из сложных аспектов долгосрочного лечения является оптимизация роста, чтобы ребенок с ВГК достиг своего потенциала роста, поскольку как недостаточное, так и избыточное лечение может снизить рост или оставшееся время для роста. Хотя глюкокортикоиды необходимы для здоровья, дозировка всегда является вопросом приблизительности. Даже в слегка избыточных количествах глюкокортикоиды замедляют рост. С другой стороны, андрогены надпочечников легко преобразуются в эстрадиол , который ускоряет созревание костей и может привести к раннему эпифизарному закрытию. Эта узкая цель оптимальной дозы становится более труднодостижимой из-за несовершенного воспроизведения нормальных суточных уровней кортизола в плазме, производимых 2 или 3 пероральными дозами гидрокортизона. [222] [223] Как следствие, при традиционном лечении сообщалось о средней потере роста около 4 дюймов (10 см). [4]

Традиционно детские эндокринологи пытались оптимизировать рост, измеряя ребенка каждые несколько месяцев, чтобы оценить текущую скорость роста, проверяя костный возраст каждый год или два, периодически измеряя уровни 17OHP и тестостерона как индикаторов подавления надпочечников и используя гидрокортизон для замены глюкокортикоидов вместо преднизолона или дексаметазона длительного действия . [163]

Проблема роста еще хуже при простых вирилизирующих формах CAH, которые обнаруживаются при появлении преждевременных лобковых волос в детстве, поскольку костный возраст часто опережает на несколько лет возраст постановки диагноза. Хотя мальчик (или девочка) с простой вирилизирующей CAH на тот момент выше своих сверстников, у него останется гораздо меньше лет для роста, и он может превратиться из очень высокого 7-летнего ребенка в 62-дюймового 13-летнего ребенка, который завершил рост. Даже при подавлении надпочечников у многих из этих детей уже будет центральное преждевременное половое созревание, вызванное длительным воздействием на гипоталамус надпочечниковых андрогенов и эстрогенов. Если это началось, может быть полезным подавить половое созревание с помощью агониста гонадотропин-рилизинг-гормона, такого как лейпролид , чтобы замедлить продолжающееся созревание костей. [224] [225] [226]

В последние годы были исследованы и начали использоваться некоторые новые подходы к оптимизации роста. Можно уменьшить воздействие андрогенов на организм, блокируя рецепторы антиандрогеном, таким как флутамид , и уменьшая преобразование тестостерона в эстрадиол. Это преобразование опосредовано ароматазой и может быть ингибировано блокаторами ароматазы, такими как тестолактон . Блокирование эффектов и преобразований эстрогенов позволит использовать более низкие дозы глюкокортикоидов с меньшим риском ускорения созревания костей. Другие предложенные вмешательства включают двустороннюю адреналэктомию для удаления источников андрогенов или лечение гормоном роста для усиления роста. [227]

Профилактика гиперандрогении и оптимизация фертильности

По мере того, как рост заканчивается, лечение девочек с ВГК меняет фокус на оптимизацию репродуктивной функции. Как избыточные андрогены из надпочечников, так и избыточное лечение глюкокортикоидами могут нарушить овуляцию , что приводит к нерегулярности менструаций или аменорее , а также бесплодию . Постоянный мониторинг гормонального баланса и тщательная корректировка дозы глюкокортикоидов обычно могут восстановить фертильность, но как группа женщины с ВГК имеют более низкий уровень фертильности, чем сопоставимая популяция. [4]

Классическая ВГК мало влияет на мужскую фертильность, если только взрослый человек не прекращает принимать глюкокортикоидные препараты полностью на длительное время, в этом случае избыточные надпочечниковые андрогены могут снизить выработку яичек, а также сперматогенез. [4] Что касается неклассической ВГК, глюкокортикоидная терапия, как правило, не является необходимой для пожизненного лечения. Однако в некоторых случаях это лечение может потребоваться для решения проблем с фертильностью, таких как олигоменорея, аменорея или трудности с зачатием. Около 90% женщин с неклассической ВГК остаются недиагностированными. После попытки забеременеть примерно 83% женщин успешно достигают беременности в течение одного года, независимо от того, получают ли они глюкокортикоидную терапию или нет, но терапия снижает риск выкидыша. [12]

Психосексуальное развитие и проблемы

Почти все млекопитающие демонстрируют половой диморфизм репродуктивного и сексуального поведения (например, лордоз и езда на лошадях у грызунов ). Многочисленные исследования показали, что пренатальные и ранние постнатальные андрогены играют роль в дифференциации большинства мозгов млекопитающих. Экспериментальное манипулирование уровнями андрогенов в утробе матери или вскоре после рождения может изменить репродуктивное поведение взрослых. [4]

Девочки и женщины с ВГК составляют большинство генетических женщин с нормальными внутренними репродуктивными гормонами, которые подвергались воздействию мужских уровней андрогенов на протяжении всей своей пренатальной жизни. Более легкие степени продолжающегося воздействия андрогенов продолжаются на протяжении всего детства и подросткового возраста как следствие несовершенства текущего лечения ВГК глюкокортикоидами. Психосексуальное развитие этих девочек и женщин было проанализировано как доказательство роли андрогенов в поведении человека с половым диморфизмом. [4]

По сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием, у пациентов с классической ВГК наблюдается более высокая распространенность тревожных расстройств, депрессивных расстройств, злоупотребления алкоголем, расстройств личности и суицидальных наклонностей у мужчин, в то время как женщины более склонны к расстройствам адаптации. [12] По сравнению с общей популяцией у лиц с ВГК наблюдается более высокая распространенность злоупотребления психоактивными веществами и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Это особенно заметно у женщин с наиболее тяжелым нулевым генотипом и у мужчин, которым ставят диагноз после неонатального периода. [12]

Девочки с ВГК неоднократно сообщали о том, что проводят больше времени с «сексуально-атипичными» игрушками и «грубыми» играми, чем сестры без ВГК. Эти различия сохраняются и в подростковом возрасте, что выражается в социальном поведении, досуге и карьерных интересах. Интерес к детям и материнству значительно ниже по большинству показателей. [12] Избегание романтических отношений распространено среди женщин и мужчин с классической ВГК. [12]

Гендерная идентичность девочек и женщин с ВГК чаще всего наблюдается как женская. Сексуальная ориентация более смешанная, хотя большинство гетеросексуальны. [12] В одном исследовании 27% женщин с ВГК были оценены как бисексуальные по своей ориентации. [228]

Опрос 2020 года, в котором приняли участие 57 женщин с пожизненным опытом ВГК и 132 родителей женщин с ВГК в Соединенных Штатах, показал, что большинство участников не считают женщин с ВГК интерсексуалами и выступают против юридического обозначения интерсексуалов женщин с ВГК. [229]

Когнитивные эффекты менее очевидны. Измененное фетальное и постнатальное воздействие андрогенов, а также глюкокортикоидная терапия влияют на развитие и функционирование мозга. По сравнению со здоровыми девочками, у девочек с классической ВГК наблюдается более агрессивное поведение, но лучшие способности к пространственной навигации, а паттерны активации миндалевидного тела различаются у больных и здоровых девочек. Глюкокортикоидная терапия при ВГК ухудшает рабочую память и вызывает изменения мозга, включая гиперинтенсивность белого вещества, что предполагает снижение структурной целостности белого вещества. [12] Когнитивные нарушения, когда они наблюдаются, иногда приписываются гипогликемии и дисбалансу электролитов при первоначальном проявлении. [12] Когортное исследование 2023 года на основе популяции 714 пациентов с классической ВГК и 71400 контрольных субъектов прогнозирует, что у пациентов с ВГК повышена распространенность травм и несчастных случаев, особенно у женщин, но причина неизвестна. [230]

Повышенная распространенность депрессивных и тревожных расстройств, а также назначение антидепрессантов врачами среди молодежи с ВГК по сравнению с общей популяцией, указывает на потенциальную необходимость скрининга симптомов депрессии и тревожности в этой конкретной группе населения. [231]

Учитывая, что у людей с ВГК наблюдается более высокая частота и тяжесть поведенческих симптомов [12] и что проявление этих поведенческих проблем может быть связано с чрезмерным воздействием эндогенных андрогенов и побочными эффектами терапии глюкокортикоидами [12] , следует уделять особое внимание ранней оптимизации лечения ВГК для смягчения возможных психологических последствий. [232]

Прогноз

Результаты и прогноз для ВГК (врожденной гиперплазии надпочечников) могут различаться в зависимости от нескольких факторов, таких как конкретный тип ВГК, ее тяжесть, раннее выявление и правильное лечение. При соответствующем медицинском уходе и постоянном лечении люди с ВГК могут вести здоровую жизнь. Постоянный мониторинг и соблюдение лечения имеют решающее значение для оптимальных результатов. [4]

Дети с ВГК часто испытывают увеличение роста в раннем детстве, но их окончательный взрослый рост, как правило, ниже ожидаемого. Поздний костный возраст и раннее сращение пластин роста из-за избытка андрогенов способствуют этому результату. Кроме того, лечение ВГК глюкокортикоидами может повлиять на рост и привести к снижению окончательного роста. Экспериментальное лечение с использованием аналогов гормона роста и лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона показало определенный успех в увеличении среднего прироста роста примерно на 7,3 см. Большинство детей с ВГК имеют нормальное нейропсихологическое развитие, хотя могут быть различия в гендерной игровой активности, обусловленной пренатальным воздействием половых стероидов. [1]

Хотя плотность костей у большинства пациентов обычно нормальная, метаболические нарушения, такие как ожирение, резистентность к инсулину, дислипидемия (аномальные уровни липидов в крови) и синдром поликистозных яичников, более распространены либо из-за самого заболевания, либо из-за длительного лечения глюкокортикоидами. [4]

Фертильность возможна как у мужчин, так и у женщин с ВГКН, но она может быть снижена из-за множества факторов, охватывающих биологию, психологию, социальные влияния и сексуальные аспекты. [4]

Лечение ВГК требует сотрудничества между специалистами различных узких специальностей, учитывая сложную природу осложнений заболевания и долгосрочные последствия. [1]

Распространенность и варианты

Согласно большинству исследований, глобальная заболеваемость классическими формами колеблется от 1:14 000 до 1:18 000 рождений, на основе программ скрининга новорожденных и национальных регистров случаев, но эта ситуация чаще встречается в небольших генетически изолированных популяциях с небольшими генофондами. [4] У 10% пациентов с классическими формами CAH наблюдается синдром CAH-X , который характеризуется наличием признаков CAH вместе с признаками, указывающими на синдром Элерса-Данлоса гипермобильного типа . Это состояние является результатом смежной делеции гена, которая влияет как на гены CYP21A2 , так и на гены TNXB . [233] [234]

Частота неклассических форм ВГК составляет от 1:200 до 1:1000 по разным оценкам, а также выше в группах людей с высоким уровнем браков между родственниками, до 1:50. [4] [235] [128] Неклассическая ВГК может быть выявлена ​​случайно во время оценки олигоменореи , аменореи и бесплодия у женщин. Однако значительная часть, примерно 90%, женщин с неклассической ВГК остаются недиагностированными. Что касается мужчин с неклассической ВГК, их бессимптомная природа обычно приводит к гиподиагностике. [12]

История

В 19 веке были зарегистрированы случаи ВГКН, что привело к пониманию того, что надпочечники влияют на половые фенотипы, а также по какой-то таинственной причине необходимы для выживания. [236]

В 1865 году неаполитанский патолог Луиджи Де Креккио впервые подробно описал ВГК в форме, не сопровождающейся потерей соли. [237] Однако за прошедшие годы были достигнуты значительные успехи в понимании и лечении этого состояния. [ необходима цитата ]

В начале 20-го века были выделены многочисленные надпочечниковые стероиды, и биопробы в конечном итоге позволили различить глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. [236]

В 1950 году Уилкинс, Барттер и Олбрайт произвели революцию в клинической эндокринологии, применив кортизон для лечения CAH, и открыли продуктивную эру педиатрических исследований надпочечников. Благодаря тщательному клиническому исследованию Уилкинс установил современные методы лечения CAH. [236]

В 1957 году Альфред Бонджованни заметил дефект 21-гидроксилирования при CAH, за которым последовали дефекты 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и 11β-гидроксилазы. [236]

Ферменты P450 были описаны с 1962 по 1964 год, и 21-гидроксилирование было первой идентифицированной активностью P450. [236]

В последней четверти XX века среди известных ученых, внесших вклад в развитие знаний о ВГК, были Ганс Селье, изучавший реакции на стресс и функцию надпочечников [236] , а также Мария Нью , которая провела обширные исследования вариантов пренатального лечения ВГК.

С 1984 по 2004 год методы молекулярной генетики применялись для выяснения генетических и биохимических основ ВГКН. [236]

Общество и культура

Понимание обществом CAH может значительно различаться, что приводит к разному восприятию и отношению к людям с этим заболеванием. Неосведомленность или неправильные представления о CAH могут способствовать стигматизации или дискриминации. [238] [239]

Дискуссии вокруг интерсексуальных состояний развивались с течением времени по мере развития общественного понимания. Существует консенсус, что классическая ВГК является интерсексуальным состоянием. Однако в отношении неклассической ВГК ведутся дебаты о том, можно ли ее считать интерсексуальным состоянием. Энн Фаусто-Стерлинг , американский сексолог, в книге 2000 года «Определение пола тела» пришла к выводу, что люди с интерсексуальными состояниями составляют 1,7% от общей численности населения. [240] Эту оценку цитируют ряд известных организаций, защищающих права интерсексуалов. [241] [242] [243] [244] По данным Фаусто-Стерлинг, из этих интерсексуальных людей 88% имеют неклассическую ВГК. [240] Леонард Сакс , американский психолог и семейный врач, раскритиковал эти цифры в обзоре, опубликованном в 2002 году в The Journal of Sex Research , заявив, что с точки зрения клинициста неклассическая ВГК не является интерсексуальным состоянием. [245] Включение неклассической ВГК в оценки распространенности интерсексуальности было упомянуто Джоэлом Бестом , профессором социологии и уголовного правосудия, в книге 2013 года «Stat-Spotting: A Field Guide to Identifying Dubious Data» как пример вводящей в заблуждение статистической практики. [246]

Различные культурные контексты могут формировать взгляды на гендерную идентичность , сексуальность и медицинские вмешательства при интерсексуальных состояниях. Люди с видимыми различиями или уникальными потребностями в области здравоохранения, связанными с ВГК, могут сталкиваться с социальной стигматизацией из-за отсутствия осведомленности, предрассудков или предвзятых представлений об интерсексуальности. [247] [248] [249] [250]

Активисты, такие как Хида Вилория , которая родилась с формой ВГК, выступают за сострадательную заботу о людях, родившихся интерсексуалами. [251] [252]

Направления исследований

Генная терапия — это экспериментальный терапевтический подход, направленный на исправление основного генетического дефекта, ответственного за определенное состояние. В контексте CAH, вызванного мутациями в гене CYP21A2, генная заместительная терапия включает введение функциональной копии этого гена в клетки, где этот ген экспрессируется. Цель состоит в том, чтобы нормализовать выработку 21-гидроксилазы, фермента, кодируемого CYP21A2. Предоставление рабочей копии этого гена может улучшить синтез гормона надпочечника и впоследствии нормализовать выработку кортизола и альдостерона. [253]

В настоящее время генная заместительная терапия при ВГК все еще находится на ранней стадии исследований и разработок. Изучаются различные подходы, включая использование вирусных векторов, несущих здоровую копию гена CYP21A2, для доставки его в целевые клетки. Другой подход основан на использовании человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESC) или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) для создания стероидпродуцирующих клеток, которые потенциально могут заменить или дополнить дисфункциональную ткань надпочечников у людей с ВГК. Однако остается неясным, как можно протестировать новые подходы, поскольку пока нет даже экспериментальных моделей для этого заболевания для генной терапии. [254]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghij Burdea L, Mendez MD (июль 2023 г.). "Дефицит 21-гидроксилазы". StatPearls [Интернет] . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID  29630216.
  2. ^ abcd Hannah-Shmouni F, Morissette R, Sinaii N, Elman M, Prezant TR, Chen W и др. (ноябрь 2017 г.). «Пересмотр распространенности неклассической врожденной гиперплазии надпочечников у ашкеназских евреев и кавказцев США». Genetics in Medicine . 19 (11): 1276–1279. doi :10.1038/gim.2017.46. PMC 5675788. PMID 28541281  . 
  3. ^ Думич М, Брклячич Л, Мардесич Д, Плавсич В, Лукенда М, Кастелан А (июль 1985 г.). "«Скрытая» форма врожденной гиперплазии надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы у югославской популяции». Acta Endocrinol (Копен) . 109 (3): 386–92. doi :10.1530/acta.0.1090386. PMID  2992207.
  4. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP и др. (ноябрь 2018 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита стероидной 21-гидроксилазы: клиническое практическое руководство эндокринного общества». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 103 (11): 4043–4088. doi :10.1210/jc.2018-01865. PMC 6456929. PMID  30272171 . 
  5. ^ Neves Cruz J, da Costa KS, de Carvalho TA, de Alencar NA (март 2020 г.). «Измерение структурного воздействия мутаций на цитохром P450 21A2, основную стероидную 21-гидроксилазу, связанную с врожденной гиперплазией надпочечников». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 38 (5): 1425–1434. doi :10.1080/07391102.2019.1607560. PMID  30982438. S2CID  115195169.
  6. ^ Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI (июль 1985 г.). «Высокая частота неклассического дефицита стероид 21-гидроксилазы». American Journal of Human Genetics . 37 (4): 650–667. PMC 1684620. PMID  9556656 . 
  7. ^ Krone N, Arlt W (апрель 2009 г.). «Генетика врожденной гиперплазии надпочечников». Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism . 23 (2): 181–192. doi :10.1016/j.beem.2008.10.014. PMC 5576025. PMID  19500762 . 
  8. ^ ab Turcu AF, Nanba AT, Chomic R, Upadhyay SK, Giordano TJ, Shields JJ и др. (май 2016 г.). «11-оксигенированные 19-углеродные стероиды, полученные из надпочечников, являются доминирующими андрогенами при классическом дефиците 21-гидроксилазы». European Journal of Endocrinology . 174 (5): 601–609. doi :10.1530/EJE-15-1181. PMC 4874183 . PMID  26865584. 
  9. ^ Фейнгольд К.Р., Анавальт Б., Бойс А., Хрусос Г., де Гердер WW, Дунган К., Гроссман А., Хершман Дж.М., Хофланд Х.Дж., Кальцас Г., Кох С., Копп П., Корбониц М., Маклахлан Р., Морли Дж.Э., Нью М., Пурнелл Дж., Сингер Ф., Стратакис К.А., Тренс Д.Л., Уилсон Д.П., Нью М., Яу М., Лекарев О, Лин-Су К., Парса А., Пина С., Юэнь Т., Хаттаб А. (15 марта 2017 г.). Врожденная гиперплазия надпочечников. MDText.com, Inc. PMID  25905188.
  10. ^ Nordenström A, Lajic S, Falhammar H (август 2022 г.). «Долгосрочные результаты врожденной гиперплазии надпочечников». Эндокринология и метаболизм . 37 (4): 587–598. doi :10.3803/EnM.2022.1528. PMC 9449109. PMID  35799332. 
  11. ^ Dauber A, Kellogg M, Majzoub JA (август 2010 г.). «Мониторинг терапии при врожденной гиперплазии надпочечников». Клиническая химия . 56 (8): 1245–1251. doi : 10.1373/clinchem.2010.146035 . PMID  20558634.
  12. ^ abcdefghijklmnopq Merke DP, Auchus RJ (сентябрь 2020 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы». The New England Journal of Medicine . 383 (13): 1248–1261. doi :10.1056/NEJMra1909786. PMID  32966723. S2CID  221884108.
  13. ^ Trapp CM, Speiser PW, Oberfield SE (июнь 2011 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников: обновление у детей». Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity . 18 (3): 166–170. doi :10.1097/MED.0b013e328346938c. PMC 3638875. PMID  21494138 . 
  14. ^ White PC, Speiser PW (июнь 2000 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы». Endocrine Reviews . 21 (3): 245–291. doi : 10.1210/edrv.21.3.0398 . PMID  10857554.
  15. ^ ab Kulshreshtha B, Eunice M, Ammini AC (июль 2012 г.). «Половое развитие среди девочек с классической врожденной гиперплазией надпочечников, начатое на лечении в разном возрасте». Indian Journal of Endocrinology and Metabolism . 16 (4): 599–603. doi : 10.4103/2230-8210.98018 . PMC 3401763. PMID  22837923 . 
  16. ^ Mueller SC, Temple V, Oh E, VanRyzin C, Williams A, Cornwell B и др. (август 2008 г.). «Раннее воздействие андрогенов модулирует пространственное познание при врожденной гиперплазии надпочечников (CAH)». Психонейроэндокринология . 33 (7): 973–980. doi :10.1016/j.psyneuen.2008.04.005. PMC 2566857 . PMID  18675711. 
  17. ^ Kung KT, Spencer D, Pasterski V, Neufeld S, Glover V, O'Connor TG и др. (декабрь 2016 г.). «Отсутствие связи между пренатальным воздействием андрогенов и аутистическими чертами: конвергентные доказательства из исследований детей с врожденной гиперплазией надпочечников и амниотической концентрации тестостерона у типично развивающихся детей». Журнал детской психологии и психиатрии и смежных дисциплин . 57 (12): 1455–1462. doi :10.1111/jcpp.12602. PMC 6100761. PMID  27460188 . 
  18. ^ Antal Z, Zhou P (июль 2009). «Врожденная гиперплазия надпочечников: диагностика, оценка и лечение». Pediatrics in Review . 30 (7): e49–e57. doi :10.1542/pir.30-7-e49. PMID  19570920. S2CID  30104550.
  19. ^ abc Fahmida Z, Quamrul H, Nurun N (2015). "Врожденная гиперплазия надпочечников (солеотщепление)". DS (ребенок) HJ .
  20. ^ Nimkarn S, Lin-Su K, Berglind N, Wilson RC, New MI (январь 2007 г.). «Соотношение альдостерона к ренину как маркер тяжести заболевания при врожденной гиперплазии надпочечников с дефицитом 21-гидроксилазы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (1): 137–142. doi : 10.1210/jc.2006-0964 . PMID  17032723.
  21. ^ Varness TS, Allen DB, Hoffman GL (октябрь 2005 г.). «Скрининг новорожденных на врожденную гиперплазию надпочечников снизил чувствительность у девочек». Журнал педиатрии . 147 (4): 493–498. doi :10.1016/j.jpeds.2005.04.035. PMID  16227036.
  22. ^ Chan CL, McFann K, Taylor L, Wright D, Zeitler PS, Barker JM (июль 2013 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников и второй скрининг новорожденных». Журнал педиатрии . 163 (1): 109–13.e1. doi :10.1016/j.jpeds.2013.01.002. PMID  23414665.
  23. ^ ab Grosse SD, Van Vliet G (2007). «Сколько смертей можно предотвратить с помощью скрининга новорожденных на врожденную гиперплазию надпочечников?». Hormone Research . 67 (6): 284–291. doi : 10.1159/000098400 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMID  17199092. S2CID  21497680.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  24. ^ Hindmarsh PC (апрель 2009 г.). «Лечение ребенка с врожденной гиперплазией надпочечников». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 23 (2): 193–208. doi :10.1016/j.beem.2008.10.010. PMID  19500763.
  25. ^ Флеминг Л., Кнафл К., Кнафл Г., Ван Рипер М. (октябрь 2017 г.). «Родительский контроль надпочечникового криза у детей с врожденной гиперплазией надпочечников». Журнал для специалистов по педиатрическому сестринскому делу . 22 (4). doi :10.1111/jspn.12190. PMC 5884098. PMID 28771930  . 
  26. ^ Pang S, Clark A (1990). «Скрининг новорожденных, пренатальная диагностика и пренатальное лечение врожденной гиперплазии надпочечников, вызванной дефицитом 21-гидроксилазы». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 1 (6): 300–307. doi :10.1016/1043-2760(90)90068-e. PMID  18411135. S2CID  21880131.
  27. ^ abcdef Масютин М, Ядав М (2023). «Альтернативные пути андрогенов». Викижурнал медицины . 10 : X. doi : 10.15347/WJM/2023.003 . S2CID  257943362.
  28. ^ O'Shaughnessy PJ, Antignac JP, Le Bizec B, Morvan ML, Svechnikov K, Söder O и др. (февраль 2019 г.). Rawlins E (ред.). «Альтернативное (бэкдор) производство андрогенов и маскулинизация у человеческого плода». PLOS Biology . 17 (2): e3000002. doi : 10.1371/journal.pbio.3000002 . PMC 6375548. PMID  30763313 . 
  29. ^ Barnard L, Gent R, van Rooyen D, Swart AC (ноябрь 2017 г.). « Стероиды надпочечников C11-окси C 21 вносят вклад в пул стероидов C11-окси C 19 через бэкдорный путь в биосинтезе и метаболизме 21-дезоксикортизола и 21-дезоксикортизона». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 174 : 86–95. doi : 10.1016/j.jsbmb.2017.07.034. PMID  28774496. S2CID  24071400.
  30. ^ Кумар В., Аббас А.К., Астер Дж.К., Котран Р.С., Роббинс С.Л. (2014). Патологическая основа болезни Роббинса и Котрана (девятое изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier/Saunders. стр. 1128. ISBN 978-1-4557-2613-4. OCLC  879416939.
  31. ^ du Toit T, Swart AC (сентябрь 2021 г.). «В центре внимания C11-оксиандрогены в развитии плода человека». J Steroid Biochem Mol Biol . 212 : 105946. doi : 10.1016/j.jsbmb.2021.105946. PMID  34171490. S2CID  235603586.
  32. ^ Murphy BE, Sebenick M, Patchell ME (январь 1980). «Производство и метаболизм кортизола у плода человека и его отражение в моче матери». J Steroid Biochem . 12 : 37–45. doi :10.1016/0022-4731(80)90248-4. PMID  7191459.
  33. ^ ab Araújo RS, Mendonca BB, Barbosa AS, Lin CJ, Marcondes JA, Billerbeck AE, Bachega TA (октябрь 2007 г.). «Микроконверсия между областями промотора CYP21A2 и CYP21A1P вызывает неклассическую форму дефицита 21-гидроксилазы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (10): 4028–4034. doi : 10.1210/jc.2006-2163 . PMID  17666484.
  34. ^ Neunzig J, Milhim M, Schiffer L, Khatri Y, Zapp J, Sánchez-Guijo A и др. (март 2017 г.). «Стероидный метаболит 16(β)-OH-androstenedione, генерируемый CYP21A2, служит субстратом для CYP19A1». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 167 : 182–191. doi : 10.1016/j.jsbmb.2017.01.002. PMID  28065637. S2CID  36860068.
  35. ^ Jailer JW (май 1953). «Вирилизм». Бюллетень Нью-Йоркской медицинской академии . 29 (5): 377–394. PMC 1877295. PMID  13032691 . 
  36. ^ abcd Baumgartner-Parzer S, Witsch-Baumgartner M, Hoeppner W (октябрь 2020 г.). «Руководящие принципы EMQN по передовой практике молекулярно-генетического тестирования и отчетности о дефиците 21-гидроксилазы». European Journal of Human Genetics . 28 (10): 1341–1367. doi : 10.1038/s41431-020-0653-5 . PMC 7609334. PMID 32616876.  S2CID 220295067  . 
  37. ^ ab Fukami M, Homma K, Hasegawa T, Ogata T (апрель 2013 г.). «Задний путь биосинтеза дигидротестостерона: последствия для нормального и ненормального развития пола человека». Developmental Dynamics . 242 (4): 320–329. doi : 10.1002/dvdy.23892 . PMID  23073980. S2CID  44702659.
  38. ^ abcd Fiet J, Le Bouc Y, Guéchot J, Hélin N, Maubert MA, Farabos D, Lamazière A (март 2017 г.). «Профиль жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии 16 сывороточных стероидов, включая 21-дезоксикортизол и 21-дезоксикортикостерон, для лечения врожденной гиперплазии надпочечников». Журнал эндокринного общества . 1 (3): 186–201. doi :10.1210/js.2016-1048. PMC 5686660. PMID 29264476  . 
  39. ^ Auchus RJ (2010). «Лечение взрослых с врожденной гиперплазией надпочечников». Международный журнал детской эндокринологии . 2010 : 614107. doi : 10.1155/2010/614107 . PMC 2896848. PMID  20613954 . 
  40. ^ ван Ройен Д., Гент Р., Барнард Л., Сварт AC (апрель 2018 г.). «Метаболизм 11β-гидроксипрогестерона и 11-кетопрогестерона in vitro в 11-кетодигидротестостерон по черному пути». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 178 : 203–212. дои : 10.1016/j.jsbmb.2017.12.014. PMID  29277707. S2CID  3700135.
  41. ^ Gueux B, Fiet J, Galons H, Boneté R, Villette JM, Vexiau P, et al. (январь 1987 г.). «Измерение 11 бета-гидрокси-4-прегнен-3,20-диона (21-дезоксикортикостерона) радиоиммунным методом в плазме человека». первичный. Журнал стероидной биохимии . 26 (1): 145–150. doi :10.1016/0022-4731(87)90043-4. PMID  3546944.
  42. ^ ab Nagasaki K, Takase K, Numakura C, Homma K, Hasegawa T, Fukami M (ноябрь 2020 г.). «Вирилизация плода, вызванная перепроизводством неароматизируемых 11-оксигенированных стероидов C19 в материнской опухоли надпочечника». Human Reproduction . 35 (11): 2609–2612. doi :10.1093/humrep/deaa221. PMID  32862221.
  43. ^ ab Rauh M, Gröschl M, Rascher W, Dörr HG (июнь 2006 г.). «Автоматизированное, быстрое и чувствительное количественное определение 17 альфа-гидрокси-прогестерона, андростендиона и тестостерона методом тандемной масс-спектрометрии с извлечением в режиме реального времени». Steroids . 71 (6): 450–458. doi :10.1016/j.steroids.2006.01.015. PMID  16569417. S2CID  11605597.
  44. ^ Glaser RL, Dimitrakakis C, Messenger AG (февраль 2012 г.). «Улучшение роста волос на голове у женщин с дефицитом андрогенов, лечившихся тестостероном: анкетное исследование». The British Journal of Dermatology . 166 (2): 274–278. doi :10.1111/j.1365-2133.2011.10655.x. PMC 3380548 . PMID  21967243. 
  45. ^ Gharahdaghi N, Phillips BE, Szewczyk NJ, Smith K, Wilkinson DJ, Atherton PJ (2020). «Связи между тестостероном, эстрогеном и осью гормона роста/инсулиноподобного фактора роста и адаптацией мышц к силовым упражнениям». Frontiers in Physiology . 11 : 621226. doi : 10.3389/fphys.2020.621226 . PMC 7844366. PMID  33519525 . 
  46. ^ Ogilvy-Stuart AL, Brain CE (май 2004 г.). «Ранняя оценка неоднозначных гениталий». Архивы детских болезней . 89 (5): 401–407. doi :10.1136/adc.2002.011312. PMC 1719899. PMID  15102623 . 
  47. ^ Anhalt H, Neely EK, Hintz RL (июнь 1996 г.). «Неоднозначные гениталии». Pediatrics in Review . 17 (6): 213–220. doi :10.1542/pir.17-6-213. PMID  8857201. S2CID  261302604.
  48. ^ Corona G, Maggi M (декабрь 2022 г.). «Роль тестостерона в мужской сексуальной функции». Обзоры в Endocrine & Metabolic Disorders . 23 (6): 1159–1172. doi :10.1007/s11154-022-09748-3. PMC 9789013. PMID  35999483 . 
  49. ^ Kim HW, Yoo SY, Oh S, Jeon TY, Kim JH (март 2020 г.). «Ультрасонография опухолей поверхностных мягких тканей у детей и опухолеподобных поражений». Korean Journal of Radiology . 21 (3): 341–355. doi :10.3348/kjr.2019.0343. PMC 7039727. PMID  32090527 . 
  50. ^ Султан C, Париж F, Жандель C, Ламброзо S, Галифер RB (август 2002 г.). «Неоднозначные гениталии у новорожденных». Семинары по репродуктивной медицине . 20 (3): 181–188. doi :10.1055/s-2002-35382. PMID  12428198. S2CID  21484378.
  51. ^ Кабрера SM, Рогол AD (май 2013). «Воздействие тестостерона в детстве: различение патологии от физиологии». Экспертное мнение о безопасности лекарств . 12 (3): 375–388. doi :10.1517/14740338.2013.782000. PMID  23517636. S2CID  24307618.
  52. ^ "Андреа Прадер | Музей RCP". history.rcplondon.ac.uk . Получено 01.08.2023 .
  53. ^ ab González R, Ludwikowski BM (2016). «Следует ли классифицировать CAH у женщин как DSD?». Frontiers in Pediatrics . 4 : 48. doi : 10.3389/fped.2016.00048 . PMC 4865481. PMID  27242977. 
  54. ^ de Jesus LE, Costa EC, Dekermacher S (ноябрь 2019 г.). «Гендерная дисфория и врожденная гиперплазия надпочечников XX: как часто это встречается? Является ли воспитание детей мужского пола хорошей идеей?». Журнал детской хирургии . 54 (11): 2421–2427. doi : 10.1016/j.jpedsurg.2019.01.062. PMID  30905417. S2CID  85501467.
  55. ^ Kudela G, Gawlik A, Koszutski T (май 2020 г.). «Ранняя феминизирующая генитопластика у девочек с врожденной гиперплазией надпочечников (CAH) — анализ унифицированного хирургического лечения». Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 17 (11): 3852. doi : 10.3390/ijerph17113852 . PMC 7312042. PMID  32485822 . 
  56. ^ Jones CL, Houk CP, Barroso JU, Lee PA (апрель 2022 г.). «Полностью маскулинизированные 46,XX индивидуумы с врожденной гиперплазией надпочечников: взгляд на пол воспитания и хирургии». Международный журнал фертильности и стерильности . 16 (2): 128–131. doi :10.22074/IJFS.2021.532602.1144. PMC 9108292. PMID 35639647  . 
  57. ^ abcd Prentice P (декабрь 2021 г.). «Обзор руководства: клиническое практическое руководство по врожденной гиперплазии надпочечников 2018 г.». Архивы болезней у детей. Издание «Образование и практика» . 106 (6): 354–357. doi : 10.1136/archdischild-2019-317573. PMID  33272921. S2CID  227258191.
  58. ^ Li JR, Goodman X, Cho J, Holditch-Davis D (октябрь 2021 г.). «Изменчивость и детерминанты измерений тестостерона у детей: критический обзор». Biological Research for Nursing . 23 (4): 646–657. doi :10.1177/10998004211017323. PMC 8726425. PMID  34000839 . 
  59. ^ Zwayne N, Chawla R, van Leeuwen K (август 2023 г.). «Уход за пациентами с врожденной гиперплазией надпочечников на протяжении всей жизни». Акушерство и гинекология . 142 (2): 257–268. doi :10.1097/AOG.00000000000005263. PMID  37473408. S2CID  259996994.
  60. ^ Amais DS, da Silva TE, Barros BA, de Andrade JG, de Lemos-Marini SH, de Mello MP и др. (декабрь 2022 г.). «Половой диморфизм веса и длины при рождении: доказательства, основанные на нарушениях полового развития». Annals of Human Biology . 49 (7–8): 274–279. doi :10.1080/03014460.2022.2134452. PMID  36218438. S2CID  252816435.
  61. ^ Dehneh N, Jarjour R, Idelbi S, Alibrahem A, Al Fahoum S (октябрь 2022 г.). «Сирийские женщины с врожденной гиперплазией надпочечников: серия случаев». Journal of Medical Case Reports . 16 (1): 371. doi : 10.1186/s13256-022-03609-y . PMC 9569117. PMID  36242011 . 
  62. ^ Хаттаб А, Яу М, Камар А, Гангишетти П, Бархен А, Аль-Малки С и др. (январь 2017 г.). «Долгосрочные результаты у 46 взрослых пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников, воспитанных как мужчины». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 165 (Pt A): 12–17. doi : 10.1016/j.jsbmb.2016.03.033. PMID  27125449. S2CID  21521508.
  63. ^ ab Dessens AB, Slijper FM, Drop SL (август 2005 г.). «Гендерная дисфория и изменение пола у хромосомных женщин с врожденной гиперплазией надпочечников». Архивы сексуального поведения . 34 (4): 389–397. doi :10.1007/s10508-005-4338-5. PMID  16010462. S2CID  11328239.
  64. ^ Riedl S, Röhl FW, Bonfig W, Brämswig J, Richter-Unruh A, Fricke-Otto S и др. (февраль 2019 г.). «Корреляции генотипа/фенотипа у 538 пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников из Германии и Австрии: расхождения в более мягких генотипах и у пациентов, прошедших скрининг по сравнению с пациентами, прошедшими предварительный скрининг». Endocrine Connections . 8 (2): 86–94. doi :10.1530/EC-18-0281. PMC 6365666 . PMID  30620712. 
  65. ^ Szymanski KM, Whittam B, Kaefer M, Frady H, Casey JT, Tran VT и др. (апрель 2018 г.). «Сожаление родителей о принятом решении и взгляды на оптимальные сроки проведения операции по восстановлению женских половых органов при врожденной гиперплазии надпочечников». Журнал детской урологии . 14 (2): 156.e1–156.e7. doi :10.1016/j.jpurol.2017.11.012. PMID  29330019.
  66. ^ Ляо Л, Сан М, Ван Ф, Пан С, У X, Хуан X (декабрь 2022 г.). «Клинические характеристики пациентов женского пола с диагнозом врожденная гиперплазия надпочечников и пластически-эстетические мысли: ретроспективное исследование». Neuro Endocrinology Letters . 43 (7–8): 378–384. PMID  36720126.
  67. ^ Fernandez N, Chavarriaga J, Pérez J (2021). «Полная корпоральная сохраняющая клиторопластика: новые идеи в феминизирующей генитопластике». International Braz J Urol . 47 (4): 861–867. doi :10.1590/S1677-5538.IBJU.2020.0839. PMC 8321476. PMID  33848081 . 
  68. ^ Эйер де Хесус Л., Пас де Оливейра AP, Порту LC, Декермахер С. (октябрь 2023 г.). «Опухоли покоя надпочечников яичек - эпидемиология, диагностика и лечение». J Педиатр Урол . 20 (1): 77–87. дои : 10.1016/j.jpurol.2023.10.005. PMID  37845103. S2CID  263817094.
  69. ^ Шредер М.А., Неакшу М., Адриансен Б.П., Свип ФК, Ахмед С.Ф., Али С.Р., Бачега Т.А., Баронио Ф, Биркебек Н.Х., де Брюин С., Бонфиг В., Брайс Дж., Клементе М., Кулс М., Эльседфи Х., Глоба Е. Гуран Т., Гювен А., Амр Н.Х., Янус Д., Таубе Н.Л., Маркосян Р., Миранда М., Пойразоглу Ш., Рис А., Салерно М., Станкампиано М.Р., Виетес А., де Врис Л., Явас Абали З., Спан П.Н., Клаахсен-ван дер Гринтен Х.Л. (октябрь 2023 г.). «Гормональный контроль в младенчестве и развитие опухоли надпочечников яичек у мужчин с врожденной гиперплазией надпочечников: ретроспективное многоцентровое когортное исследование». Eur J Эндокринол . 189 (4): 460–468. дои : 10.1093/ejendo/lvad143 . hdl : 1887/3762573 . ПМИД  37837609.
  70. ^ abc Tuladhar S, Katwal S, Joshi HO, Yadav B, Bhusal A, Bhandari S (декабрь 2023 г.). «Опухоли надпочечников яичек (TART) вторичные по отношению к врожденной гиперплазии надпочечников: отчет о клиническом случае, подчеркивающий раннее выявление и лечение». Radiology Case Reports . 18 (12): 4351–4356. doi :10.1016/j.radcr.2023.09.006. PMC 10542771 . PMID  37789918. 
  71. ^ Мартинес-Агуайо А., Роча А., Рохас Н., Гарсия С., Парра Р., Лагос М. и др. (Чилийская совместная группа по изучению опухолей яичек и надпочечников) (декабрь 2007 г.). «Опухоли яичек и надпочечников и функция клеток Лейдига и Сертоли у мальчиков с классической врожденной гиперплазией надпочечников». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (12): 4583–4589. doi : 10.1210/jc.2007-0383 . PMID  17895312.
  72. ^ Чжан Q, Зан L, Чжан CY, Гу WJ, Ли B, Цзя XF и др. (январь 2022 г.). «[Диагностика и лечение дефицита 21-гидроксилазы при опухолях надпочечников яичек: отчет о трех случаях и обзор литературы]». Чжунхуа Нэй Кэ За Чжи (на китайском языке). 61 (1): 72–76. doi :10.3760/cma.j.cn112138-20210718-00488. PMID  34979773.
  73. ^ Ортолано Р., Кассио А., Алькаиси Р.С., Кандела Е., Ди Натале В., Ассирелли В., Бернардини Л., Бортоламеди Э., Кантарелли Е., Корчиони Б., Рензулли М., Бальзамо А., Баронио Ф (август 2023 г.). «Опухоли покоя надпочечников яичек при врожденной гиперплазии надпочечников: исследование группы пациентов из одного итальянского центра». Дети . 10 (9): 1457. doi : 10.3390/children10091457 . ПМЦ 10528159 . ПМИД  37761418. 
  74. ^ Адриансен БПХ, Шредер МАМ, Спан ПН, Sweep FCGJ, ван Херваарден А.Е., Клаахсен-ван дер Гринтен HL (2022). «Проблемы лечения больных с неклассической врожденной гиперплазией надпочечников». Границы эндокринологии . 13 : 1064024. дои : 10.3389/fendo.2022.1064024 . ПМЦ 9791115 . ПМИД  36578966. 
  75. ^ Hirschberg AL, Gidlöf S, Falhammar H, Frisén L, Almqvist C, Nordenskjöld A, Nordenström A (январь 2021 г.). «Репродуктивные и перинатальные исходы у женщин с врожденной гиперплазией надпочечников: популяционное когортное исследование». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 106 (2): e957–e965. doi : 10.1210/clinem/dgaa801 . PMID  33135723.
  76. ^ ab Acién P, Acién M (ноябрь 2020 г.). «Нарушения полового развития: классификация, обзор и влияние на фертильность». Журнал клинической медицины . 9 (11): 3555. doi : 10.3390/jcm9113555 . PMC 7694247. PMID  33158283 . 
  77. ^ abc Orozco-Poore C, Keuroglian AS (июнь 2023 г.). «Неврологические соображения относительно «нервосберегающих» косметических генитальных операций, выполняемых у детей с хромосомами XX, у которых диагностирована врожденная гиперплазия надпочечников 21-гидроксилазы и клиторомегалия». LGBT Health . 10 (8): 567–575. doi : 10.1089/lgbt.2022.0160. PMID  37319358. S2CID  259173363.
  78. ^ ab Hamori CA (октябрь 2022 г.). «Женские эстетические генитальные процедуры». Клиники пластической хирургии . 49 (4): ix. doi :10.1016/j.cps.2022.07.003. PMID  36162947. S2CID  252527170.
  79. ^ Hamori CA (октябрь 2022 г.). «Консультация по эстетическим гениталиям: от запроса к планированию». Клиники пластической хирургии . 49 (4): 435–445. doi : 10.1016/j.cps.2022.06.006. PMID  36162938. S2CID  252526513.
  80. ^ ab Money J (2002). «Амативная ориентация: исследование гормональной гипотезы». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 15 (7): 951–957. doi :10.1515/jpem.2002.15.7.951. PMID  12199338. S2CID  43116615.
  81. ^ Money J (2000). «Исследования результатов в детской психоэндокринологии и сексологии». Терапевтические результаты эндокринных расстройств . Springer New York, NY. стр. 1–6. doi :10.1007/978-1-4612-1230-0_1. ISBN 978-1-4612-7052-2.
  82. ^ Behrens KG (октябрь 2020 г.). «Принципиальный этический подход к интерсексуальным детским операциям». BMC Med Ethics . 21 (1): 108. doi : 10.1186 /s12910-020-00550-x . PMC 7597036. PMID  33121480. 
  83. ^ «Что значит быть интерсексуалом и почему спорные операции все еще разрешены». 18 июля 2023 г.
  84. ^ Radovick, Sally; MacGillivray, Margaret H., ред. (2003). «Лечение младенцев, рожденных с неоднозначными гениталиями». Детская эндокринология . Современная эндокринология. Humana Press. стр. 429–449. doi :10.1007/978-1-59259-336-1. ISBN 978-1-61737-268-1.
  85. ^ Лерман SE, МакАлир IM, Каплан GW (январь 2000 г.). «Определение пола в случаях неоднозначных гениталий и его последствия». Урология . 55 (1): 8–12. doi : 10.1016/s0090-4295(99)00398-2 . PMID  10654885.
  86. ^ Бангалор Кришна К, Хоук К.П., Ли ПА (июнь 2017 г.). «Прагматический подход к интерсексу, включая генитальную неоднозначность у новорожденных». Семинары по перинатологии . 41 (4): 244–251. doi :10.1053/j.semperi.2017.03.013. PMID  28535943.
  87. ^ Thyen U, Lanz K, Holterhus PM, Hiort O (2006). «Эпидемиология и первоначальное ведение неопределенных гениталий при рождении в Германии». Hormone Research . 66 (4): 195–203. doi :10.1159/000094782 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMID  16877870. S2CID  24768524.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  88. ^ Ахмед СФ, Роди М (апрель 2010 г.). «Исследование и начальное лечение неоднозначных гениталий». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 24 (2): 197–218. doi :10.1016/j.beem.2009.12.001. PMID  20541148. S2CID  205973113.
  89. ^ abc Brener A, Segev-Becker A, Weintrob N, Stein R, Interator H, Schachter-Davidov A и др. (август 2019 г.). «Качество жизни, связанное со здоровьем, у детей и подростков с неклассической врожденной гиперплазией надпочечников». Endocrine Practice . 25 (8): 794–799. doi :10.4158/EP-2018-0617. PMID  31013157. S2CID  129942669.
  90. ^ Лабарта Дж.И., Белло Э., Руис-Эчарри М., Руэда С., Мартул П., Майайо Э., Феррандес Лонгас А. (март 2004 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников с началом в детском возрасте: отдаленные результаты и оптимизация терапии». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 17 (Приложение 3): 411–422. ПМИД  15134301.
  91. ^ Есич М, Есич М, Саич С, Маглайлич С, Нечич С, Бойич В (октябрь 2004 г.). «[Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников, возникающая в результате дефицита 21-гидроксилазы]». Сербский Архив За Целокупно Лекарство . 132 (Приложение 1): 106–108. дои : 10.2298/sarh04s1106j . ПМИД  15615479.
  92. ^ Nakhleh A, Saiegh L, Shehadeh N, Weintrob N, Sheikh-Ahmad M, Supino-Rosin L и др. (2022). «Скрининг неклассической врожденной гиперплазии надпочечников у женщин: новые идеи с использованием различных иммуноанализов». Frontiers in Endocrinology . 13 : 1048663. doi : 10.3389 /fendo.2022.1048663 . PMC 9871807. PMID  36704043. 
  93. ^ Башло Г., Башло А., Бонье М., Салем ДЖ. Э., Фарабос Д., Трабадо С. и др. (февраль 2023 г.). «Объединение моделей метаболомики и машинного обучения как инструмента для различения неклассического дефицита 21-гидроксилазы от синдрома поликистозных яичников без тестирования на адренокортикотропный гормон». Репродукция человека . 38 (2): 266–276. doi :10.1093/humrep/deac254. PMID  36427016.
  94. ^ Tsai WH, Wong CH, Dai SH, Tsai CH, Zeng YH (2020). «Опухоль надпочечника, имитирующая неклассическую врожденную гиперплазию надпочечников». Frontiers in Endocrinology . 11 : 526287. doi : 10.3389/fendo.2020.526287 . PMC 7551200. PMID  33117272 . 
  95. ^ Fiet J, Gueux B, Raux-DeMay MC, Kuttenn F, Vexiau P, Brerault JL и др. (март 1989 г.). «Повышенные уровни 21-дезоксикортикостерона (21-DB) в плазме при позднем дефиците надпочечниковой 21-гидроксилазы указывают на легкий дефект минералокортикоидного пути». первичный. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 68 (3): 542–547. doi :10.1210/jcem-68-3-542. PMID  2537337.
  96. ^ Sumińska M, Bogusz-Górna K, Wegner D, Fichna M (июнь 2020 г.). «Неклассическое расстройство надпочечникового стероидогенеза и клинические дилеммы при дефиците 21-гидроксилазы в сочетании с бэкдорным андрогенным путем. Мини-обзор и отчет о случае». International Journal of Molecular Sciences . 21 (13): 4622. doi : 10.3390/ijms21134622 . PMC 7369945 . PMID  32610579. 
  97. ^ Pofi R, Bonaventura I, Duffy J, Maunsell Z, Shine B, Isidori AM, Tomlinson JW (август 2023 г.). «Оценка приверженности лечению имеет решающее значение для определения адекватности минералокортикоидной терапии». Endocrine Connections . 12 (9). doi :10.1530/EC-23-0059. PMC 10448575 . PMID  37410094. 
  98. ^ Foster C, Diaz-Thomas A, Lahoti A (2020). «Низкая распространенность органической патологии среди преимущественно черного населения с преждевременным адренархе: необходимость стратификации определений и протоколов скрининга». Международный журнал детской эндокринологии . 2020 : 5. doi : 10.1186/s13633-020-0075-8 . PMC 7061481. PMID  32165891 . 
  99. ^ abc Charoensri S, Auchus RJ (октябрь 2023 г.). «Предикторы сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых с врожденной гиперплазией надпочечников, связанной с дефицитом 21-гидроксилазы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 109 (3): e1133–e1142. doi : 10.1210/clinem/dgad628 . PMID  37878953.
  100. ^ ab Witchel SF, Azziz R (2010). "Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников". Международный журнал детской эндокринологии . 2010 : 625105. doi : 10.1155/2010/625105 . PMC 2910408. PMID  20671993 . 
  101. ^ Dineen R, Martin-Grace J, Thompson CJ, Sherlock M (июнь 2020 г.). «Управление дефицитом глюкокортикоидов: текущие и будущие перспективы». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии . 505 : 148–159. doi : 10.1016/j.cca.2020.03.006. PMID  32145273. S2CID  212629520.
  102. ^ Karachaliou FH, Kafetzi M, Dracopoulou M, Vlachopapadopoulou E, Leka S, Fotinou A, Michalacos S (декабрь 2016 г.). «Реакция кортизола на тестирование адренокортикотропина при неклассической врожденной гиперплазии надпочечников (NCCAH)». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 29 (12): 1365–1371. doi :10.1515/jpem-2016-0216. PMID  27849625. S2CID  43390012.
  103. ^ Chung S, Son GH, Kim K (май 2011). «Циркадный ритм глюкокортикоидов надпочечников: его регуляция и клинические последствия». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы заболеваний . 1812 (5): 581–591. doi : 10.1016/j.bbadis.2011.02.003 . PMID  21320597.
  104. ^ ab Koren I, Weintrob N, Kebesch R, Majdoub H, Stein N, Naor S, Segev-Becker A (сентябрь 2023 г.). «Генотип-специфический резерв кортизола у когорты субъектов с неклассической врожденной гиперплазией надпочечников (NCCAH)». J Clin Endocrinol Metab . 109 (3): 852–857. doi : 10.1210/clinem/dgad546 . PMID  37715965.
  105. ^ Klein KO, Dragnic S, Soliman AM, Bacher P (июнь 2018 г.). «Предикторы созревания костей, скорости роста и роста взрослых у детей с центральным преждевременным половым созреванием, леченных депо-ацетатом лейпролида». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 31 (6): 655–663. doi :10.1515/jpem-2017-0523. PMID  29750651. S2CID  21666126.
  106. ^ Neely EK, Hintz RL, Parker B, Bachrach LK, Cohen P, Olney R, Wilson DM (октябрь 1992 г.). «Двухлетние результаты лечения депо-ацетатом лейпролида при центральном преждевременном половом созревании». Журнал педиатрии . 121 (4): 634–640. doi : 10.1016/s0022-3476(05)81162-x . PMID  1403402.
  107. ^ Солиман АТ, АльЛамки М, АльСалми И, Асфур М (май 1997). «Врожденная гиперплазия надпочечников, осложненная центральным преждевременным половым созреванием: линейный рост в младенчестве и лечение аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона». Метаболизм . 46 (5): 513–517. doi :10.1016/s0026-0495(97)90186-4. PMID  9160816.
  108. ^ Goedegebuure WJ, Hokken-Koelega AC (2019). «Ингибитор ароматазы как лечение тяжелого прогрессирования костного возраста при врожденной гиперплазии надпочечников: отчет о клиническом случае». Hormone Research in Paediatrics . 92 (3): 209–213. doi :10.1159/000501746. PMC 7050682 . PMID  31390647. 
  109. ^ Halper A, Sanchez B, Hodges JS, Dengel DR, Petryk A, Sarafoglou K (июль 2019 г.). «Использование ингибитора ароматазы у детей с врожденной гиперплазией надпочечников: влияние анастрозола на минеральную плотность костей и висцеральную жировую ткань». Клиническая эндокринология . 91 (1): 124–130. doi :10.1111/cen.14009. PMID  31070802. S2CID  148569761.
  110. ^ Liu SC, Suresh M, Jaber M, Mercado Munoz Y, Sarafoglou K (2023). «Отчет о случае: Анастрозол в качестве монотерапии для детей препубертатного возраста с неклассической врожденной гиперплазией надпочечников». Frontiers in Endocrinology . 14 : 1101843. doi : 10.3389/fendo.2023.1101843 . PMC 10018749. PMID  36936152 . 
  111. ^ Alghamdi A (2023). «Преждевременное половое созревание: типы, патогенез и современное лечение». Cureus . 15 (10): e47485. doi : 10.7759/cureus.47485 . PMC 10663169 . PMID  38021712. 
  112. ^ El-Maouche D, Hargreaves CJ, Sinaii N, Mallappa A, Veeraraghavan P, Merke DP (июнь 2018 г.). «Продольная оценка заболеваний, дозировки стресса и последствий заболеваний у пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 103 (6): 2336–2345. doi :10.1210/jc.2018-00208. PMC 6276663. PMID 29584889  . 
  113. ^ Balagamage C, Arshad A, Elhassan YS, Ben Said W, Krone RE, Gleeson H, Idkowiak J (ноябрь 2023 г.). «Аспекты лечения врожденной гиперплазии надпочечников в подростковом возрасте и переход к уходу за взрослыми». Clin Endocrinol (Oxf) . 101 (4): 332–345. doi : 10.1111/cen.14992 . PMID  37964596.
  114. ^ ab Turcu AF, Auchus RJ (июнь 2017 г.). «Клиническое значение 11-оксигенированных андрогенов». Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity . 24 (3): 252–259. doi :10.1097/MED.00000000000000334. PMC 5819755. PMID  28234803 . 
  115. ^ Yang Y, Ouyang N, Ye Y, Hu Q, Du T, Di N и др. (октябрь 2020 г.). «Прогностическое значение только общего тестостерона для клинической гиперандрогении при синдроме поликистозных яичников». Reproductive Biomedicine Online . 41 (4): 734–742. doi :10.1016/j.rbmo.2020.07.013. PMID  32912651. S2CID  221625488.
  116. ^ Бальзамо А., Баронио Ф., Ортолано Р., Менабо С., Бальдацци Л., Ди Натале В. и др. (2020). «Врожденная гиперплазия надпочечников у новорожденных и детей раннего возраста». Границы в педиатрии . 8 . Frontiers Media SA: 593315. doi : 10.3389/fped.2020.593315 . ПМЦ 7783414 . ПМИД  33415088. 
  117. ^ Kamrath C, Wettstaedt L, Boettcher C, Hartmann MF, Wudy SA (апрель 2018 г.). «Избыток андрогенов обусловлен повышенным уровнем 11-оксигенированных андрогенов у детей с врожденной гиперплазией надпочечников, проходящих лечение». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 178. Elsevier BV: 221–228. doi :10.1016/j.jsbmb.2017.12.016. PMID  29277706. S2CID  3709499.
  118. ^ Skiba MA, Bell RJ, Islam RM, Handelsman DJ, Desai R, Davis SR (ноябрь 2019 г.). «Андрогены в репродуктивном возрасте: что является нормой для женщин?». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 104 (11): 5382–5392. doi : 10.1210/jc.2019-01357 . PMID  31390028. S2CID  199467054.
  119. ^ Nanba AT, Rege J, Ren J, Auchus RJ, Rainey WE, Turcu AF (июль 2019 г.). «11-оксигенированные C19 стероиды не снижаются с возрастом у женщин». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 104 (7): 2615–2622. doi :10.1210/jc.2018-02527. PMC 6525564. PMID  30753518 . 
  120. ^ Davio A, Woolcock H, Nanba AT, Rege J, O'Day P, Ren J и др. (август 2020 г.). «Различия пола в моделях 11-оксигенированных андрогенов во взрослом возрасте». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 105 (8): e2921–e2929. doi : 10.1210/clinem/dgaa343. PMC 7340191. PMID  32498089. 
  121. ^ Barnard L, Schiffer L, Louw du-Toit R, Tamblyn JA, Chen S, Africander D и др. (март 2021 г.). «11-оксигенированные эстрогены — новый класс человеческих эстрогенов, но они не вносят вклад в циркулирующий пул эстрогенов». Эндокринология . 162 (3). doi : 10.1210/endocr/bqaa231. PMC 7814299. PMID  33340399 . 
  122. ^ Chrousos GP, Loriaux DL, Mann DL, Cutler GB (февраль 1982 г.). «Дефицит 21-гидроксилазы с поздним началом, имитирующий идиопатический гирсутизм или поликистоз яичников». Annals of Internal Medicine . 96 (2): 143–148. doi :10.7326/0003-4819-96-2-143. PMID  6977282.
  123. ^ Turcu AF, Auchus RJ (июнь 2015 г.). «Адреналовый стероидогенез и врожденная гиперплазия надпочечников». Клиники эндокринологии и метаболизма Северной Америки . 44 (2): 275–296. doi :10.1016/j.ecl.2015.02.002. PMC 4506691. PMID  26038201 . 
  124. ^ Pignatelli D, Pereira SS, Pasquali R (2019). «Андрогены при врожденной гиперплазии надпочечников». Гиперандрогенизм у женщин . Frontiers of Hormone Research. Vol. 53. S.Karger AG. pp. 65–76. doi :10.1159/000494903. ISBN 978-3-318-06470-4. PMID  31499506. S2CID  202412336.
  125. ^ ab Guo X, Zhang Y, Yu Y, Zhang L, Ullah K, Ji M, Jin B, Shu J (2023). "Исправление: Беременность с врожденной гиперплазией надпочечников: вспомогательная репродукция и осложнения беременности. Систематический обзор и метаанализ". Front Endocrinol (Лозанна) . 14 : 1269711. doi : 10.3389/fendo.2023.1269711 . PMC 10575760. PMID  37842302 . 
  126. ^ Decourt J, Jayle MF, Baulieu E (май 1957 г.). "[Клинически поздний вирилизм с выделением прегнантриола и недостаточностью продукции кортизола]" [Клинически поздний вирилизм с выделением прегнантриола и недостаточностью продукции кортизола]. Annales d'Endocrinologie (на французском языке). 18 (3): 416–422. PMID  13470408.
  127. ^ Нью-МИ, Лоренцен Ф., Панг С., Гунцлер П., Дюпон Б., Левин Л.С. (февраль 1979 г.). "«Приобретенная» гиперплазия надпочечников с дефицитом 21-гидроксилазы — это не то же самое генетическое нарушение, что врожденная гиперплазия надпочечников». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 48 (2): 356–359. doi :10.1210/jcem-48-2-356. PMID  218988.
  128. ^ ab New MI (ноябрь 2006 г.). «Обширный клинический опыт: неклассический дефицит 21-гидроксилазы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 91 (11): 4205–4214. doi : 10.1210/jc.2006-1645 . PMID  16912124.
  129. ^ Trapp CM, Oberfield SE (март 2012 г.). «Рекомендации по лечению неклассической врожденной гиперплазии надпочечников (NCCAH): обновление». Steroids . 77 (4): 342–346. doi :10.1016/j.steroids.2011.12.009. PMC 3638754 . PMID  22186144. 
  130. ^ Фейнгольд К.Р., Анавальт Б., Блэкман М.Р., Бойс А., Хрусос Г., Корпусас Е. и др. (2000). Глюкокортикоидная терапия и подавление надпочечников. MDText.com. ПМИД  25905379.
  131. ^ Rabhan NB (декабрь 1968 г.). «Подавление гипофиза и надпочечников и синдром Кушинга после прерывистой терапии дексаметазоном». Annals of Internal Medicine . 69 (6): 1141–1148. doi :10.7326/0003-4819-69-6-1141. PMID  4881892.
  132. ^ Matthews D, Cheetham T (март 2013 г.). «Каков наилучший подход к подростку с неклассической врожденной гиперплазией надпочечников: следует ли всегда лечить глюкокортикоидами?». Клиническая эндокринология . 78 (3): 338–341. doi : 10.1111/cen.12065 . PMID  23039910. S2CID  24131309.
  133. ^ Trakakis E, Loghis C, Kassanos D (март 2009 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы. Генетическое нарушение, представляющее интерес для акушеров и гинекологов». Obstetrical & Gynecological Survey . 64 (3): 177–189. doi :10.1097/OGX.0b013e318193301b. PMID  19228439. S2CID  37242194.
  134. ^ Общественное достояние  В этой статье использованы материалы из общедоступного источника "CYP21A2 cytochrome P450 family 21 subfamily A member 2 [ Homo sapiens (human) ]". Коллекция справочных последовательностей . Национальный центр биотехнологической информации .
  135. ^ abc Эспиноса Рейес ТМ, Кольясо Меса Т, Лантигуа Крус, Пенсильвания, Аграмонте Мачадо А, Домингес Алонсо Э, Фальхаммар Х (ноябрь 2020 г.). «Молекулярная диагностика больных с врожденной гиперплазией надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы». Эндокринные заболевания BMC . 20 (1): 165. дои : 10.1186/s12902-020-00643-z . ПМЦ 7653887 . ПМИД  33168061. 
  136. ^ аб Чаидсе Л., Квиттер Ф., Хюбнер А., Райш Н. (январь 2022 г.). «[Долгосрочная заболеваемость врожденной гиперплазией надпочечников]». Дер Интернист (на немецком языке). 63 (1): 43–50. дои : 10.1007/s00108-021-01223-6. PMID  34978615. S2CID  245636454.
  137. ^ Tang P, Zhang J, Peng S, Wang Y, Li H, Wang Z и др. (2023). «Корреляция генотипа и фенотипа у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы». Frontiers in Endocrinology . 14 : 1095719. doi : 10.3389/fendo.2023.1095719 . PMC 10042299. PMID  36992809 . 
  138. ^ ab Kim JH, Kim GH, Yoo HW, Choi JH (июнь 2023 г.). «Молекулярная основа и стратегии генетического тестирования для диагностики дефицита 21-гидроксилазы, включая синдром CAH-X». Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism . 28 (2): 77–86. doi :10.6065/apem.2346108.054. PMC 10329939. PMID  37401054 . 
  139. ^ Polat S, Arslan YK (март 2022 г.). «Ответ 17-гидроксипрогестерона на стандартную дозу теста стимуляции синактеном у гетерозиготных носителей и неносителей CYP21A2 в симптоматических и бессимптомных группах: метаанализы». Журнал клинических исследований в области детской эндокринологии . 14 (1): 56–68. doi : 10.4274/jcrpe.galenos.2021.2021.0184. PMC 8900072. PMID  34743977 . 
  140. ^ Concolino P (октябрь 2019 г.). «Проблемы с обнаружением крупных геномных перестроек при молекулярной диагностике дефицита 21-гидроксилазы». Молекулярная диагностика и терапия . 23 (5): 563–567. doi :10.1007/s40291-019-00415-z. PMID  31317337. S2CID  197543506.
  141. ^ Cheng T, Liu J, Sun W, Song G, Ma H (март 2022 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников с гомозиготными и гетерозиготными мутациями: редкий семейный случай». BMC Endocrine Disorders . 22 (1): 57. doi : 10.1186/s12902-022-00969-w . PMC 8900299 . PMID  35255871. 
  142. ^ ab Dörr HG, Schulze N, Bettendorf M, Binder G, Bonfig W, Denzer C, et al. (Июль 2020 г.). «Корреляции генотипа и фенотипа у детей и подростков с неклассической врожденной гиперплазией надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы». Молекулярная и клеточная педиатрия . 7 (1): 8. doi : 10.1186/s40348-020-00100-w . PMC 7347723. PMID  32647925 . 
  143. ^ Пиньятелли Д., Карвалью Б.Л., Палмейро А., Баррос А., Геррейру С.Г., Макут Д. (2019). «Сложности генотипирования врожденной гиперплазии надпочечников: дефицит 21-гидроксилазы». Границы эндокринологии . 10 : 432. дои : 10.3389/fendo.2019.00432 . ПМК 6620563 . ПМИД  31333583. 
  144. ^ Tusie-Luna MT, Traktman P, White PC (декабрь 1990 г.). «Определение функциональных эффектов мутаций в гене стероидной 21-гидроксилазы (CYP21) с использованием рекомбинантного вируса коровьей оспы». Журнал биологической химии . 265 (34): 20916–20922. doi : 10.1016/S0021-9258(17)45304-X . PMID  2249999.
  145. ^ Carmina E, Dewailly D, Escobar-Morreale HF, Kelestimur F, Moran C, Oberfield S и др. (сентябрь 2017 г.). «Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы: обновление с особым акцентом на подростков и взрослых женщин». Human Reproduction Update . 23 (5): 580–599. doi : 10.1093/humupd/dmx014 . PMID  28582566.
  146. ^ Neocleous V, Shammas C, Phedonos AP, Karaoli E, Kyriakou A, Toumba M и др. (сентябрь 2012 г.). «Генетические дефекты гена cyp21a2 у гетерозиготных девочек с преждевременным адренархе и девочек-подростков с гиперандрогенемией». Georgian Medical News (210): 40–47. PMID  23045419.
  147. ^ Admoni O, Israel S, Lavi I, Gur M, Tenenbaum-Rakover Y (июнь 2006 г.). «Гиперандрогения у носителей мутаций CYP21: роль генотипа». Клиническая эндокринология . 64 (6): 645–651. doi :10.1111/j.1365-2265.2006.02521.x. PMID  16712666. S2CID  37571628.
  148. ^ Félix-López X, Riba L, Ordóñez-Sánchez ML, Ramírez-Jiménez S, Ventura-Gallegos JL, Zentella-Dehesa A, Tusié-Luna MT (сентябрь 2003 г.). "Стероидные 21-гидроксилазы (P450c21) встречающиеся в природе мутанты I172N, V281L и I236n/V237E/M239K оказывают доминирующее отрицательное влияние на ферментативную активность при совместной экспрессии с белком дикого типа". Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 16 (7): 1017–1024. doi :10.1515/jpem.2003.16.7.1017. PMID  14513879. S2CID  40680772.
  149. ^ Higashi Y, Yoshioka H, ​​Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y (май 1986 г.). «Полная нуклеотидная последовательность двух генов стероидной 21-гидроксилазы, тандемно расположенных в хромосоме человека: псевдоген и настоящий ген». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 83 (9): 2841–2845. Bibcode : 1986PNAS...83.2841H. doi : 10.1073/pnas.83.9.2841 . PMC 323402. PMID  3486422 . 
  150. ^ Конколино П., Рицца Р., Костелла А., Карроцца С., Зуппи С., Каполуонго Э. (июнь 2017 г.). «Интронные варианты CYP21A2, вызывающие дефицит 21-гидроксилазы». Метаболизм . 71 : 46–51. doi :10.1016/j.metabol.2017.03.003. ПМИД  28521877.
  151. ^ Miller WL, Merke DP (2018). «Тенасцин-X, врожденная гиперплазия надпочечников и синдром CAH-X». Hormone Research in Paediatrics . 89 (5): 352–361. doi :10.1159/000481911. PMC 6057477. PMID  29734195 . 
  152. ^ ab Yu CY (1999). «Молекулярная генетика кластера генов комплемента MHC человека». Experimental and Clinical Immunogenetics . 15 (4): 213–230. doi :10.1159/000019075. PMID  10072631. S2CID  25061446.
  153. ^ White PC, Grossberger D, Onufer BJ, Chaplin DD, New MI, Dupont B, Strominger JL (февраль 1985 г.). «Два гена, кодирующих стероид 21-гидроксилазу, расположены рядом с генами, кодирующими четвертый компонент комплемента у человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (4): 1089–1093. Bibcode : 1985PNAS...82.1089W. doi : 10.1073/pnas.82.4.1089 . PMC 397199. PMID  2983330. 
  154. ^ Xie T, Rowen L, Aguado B, Ahearn ME, Madan A, Qin S и др. (декабрь 2003 г.). «Анализ генно-плотного главного комплекса гистосовместимости класса III и его сравнение с мышью». Genome Research . 13 (12): 2621–2636. doi :10.1101/gr.1736803. PMC 403804 . PMID  14656967. 
  155. ^ abcd Bánlaki Z, Doleschall M, Rajczy K, Fust G, Szilágyi A (октябрь 2012 г.). «Точная характеристика вариантов числа копий RCCX и их связь с расширенными гаплотипами MHC». Гены и иммунитет . 13 (7): 530–535. doi : 10.1038/gene.2012.29 . PMID  22785613. S2CID  36582994.
  156. ^ ab Карроцца С, Фока Л, Де Паолис Э, Конколино П (2021). «Гены и псевдогены: сложность локуса и заболевания RCCX». Границы эндокринологии . 12 : 709758. дои : 10.3389/fendo.2021.709758 . ПМЦ 8362596 . ПМИД  34394006. 
  157. ^ Sweeten TL, Odell DW, Odell JD, Torres AR (январь 2008 г.). «Нулевые аллели C4B не связаны с генетическими полиморфизмами в соседнем гене CYP21A2 при аутизме». BMC Medical Genetics . 9 : 1. doi : 10.1186/1471-2350-9-1 . PMC 2265260 . PMID  18179706. 
  158. ^ Milner CM, Campbell RD (август 2001 г.). «Генетическая организация области MHC класса III человека». Frontiers in Bioscience . 6 : D914–D926. doi : 10.2741/milner . PMID  11487476.
  159. ^ abc Банлаки З, Сабо Х.А., Силадьи А., Паточ А., Прохаска З., Фюст Г., Долешалл М. (2013). «Внутривидовая эволюция изменения числа копий RCCX человека, прослеживаемая по гаплотипам гена CYP21A2». Геном Биол Эвол . 5 (1): 98–112. doi : 10.1093/gbe/evs121. ПМЦ 3595039 . ПМИД  23241443. 
  160. ^ Tsai LP, Lee HH (сентябрь 2012 г.). «Анализ генов CYP21A1P и дублированных генов CYP21A2». Gene . 506 (1): 261–262. doi :10.1016/j.gene.2012.06.045. PMID  22771554.
  161. ^ Adachi E, Nakagawa R, Tsuji-Hosokawa A, Gau M, Kirino S, Yogi A, Nakatani H, Takasawa K, Yamaguchi T, Kosho T, Murakami M, Tajima T, Hasegawa T, Yamada T, Morio T, Ohara O, Kashimada K (октябрь 2023 г.). «Приложение для длинных прочтений на основе MinION с одношаговой ПЦР для генетической диагностики дефицита 21-гидроксилазы». J Clin Endocrinol Metab . 109 (3): 750–760. doi : 10.1210/clinem/dgad577 . PMID  37804107. S2CID  263742489.
  162. ^ "Ген CYP21A2: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov . Получено 15.11.2023 .
  163. ^ abcd Castro SM, Wiest P, Spritzer PM, Kopacek C (декабрь 2023 г.). «Влияние определения предельного уровня 17-гидроксипрогестерона у новорожденных на государственную программу скрининга новорожденных на врожденную гиперплазию надпочечников в Южной Бразилии: 3-летний опыт». Endocrine Connections . 12 (12). doi :10.1530/EC-23-0162. PMC 10620452 . PMID  37902057. S2CID  263150618. 
  164. ^ SL, Кришна Прасад Х, Рамджи Б, Венугопалан Л, Ганапати Н, Парамасами Б (2023). «Аудит ведения детей и подростков с врожденной гиперплазией надпочечников в соответствии с последними рекомендациями Эндокринологического общества». Детская эндокринология, диабет и метаболизм . 29 (1): 10–15. doi :10.5114/pedm.2022.122547. PMC 10226460. PMID  36734395 . 
  165. ^ Deaton MA, Glorioso JE, McLean DB (март 1999). «Врожденная гиперплазия надпочечников: не совсем зебра». Am Fam Physician . 59 (5): 1190–6, 1172. PMID  10088875.
  166. ^ Forest MG, Tardy V, Nicolino M, David M, Morel Y (июнь 2005 г.). «Дефицит 21-гидроксилазы: образцовая модель вклада молекулярной биологии в понимание и лечение заболевания». Annales d'Endocrinologie . 66 (3): 225–232. doi :10.1016/s0003-4266(05)81754-8. PMID  15988383.
  167. ^ ab Yoon YA, Woo S, Kim MS, Kim B, Choi YJ (апрель 2023 г.). «Установление пороговых значений 17-гидроксипрогестерона для врожденной гиперплазии надпочечников у недоношенных, маловесных и больных новорожденных». Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 131 (4): 216–221. doi :10.1055/a-2022-8399. PMID  36854385. S2CID  257255642.
  168. ^ Квон С, Фаррелл ПМ (июль 2000 г.). «Масштаб и проблема ложноположительных результатов скрининга новорожденных». Архивы педиатрии и подростковой медицины . 154 (7): 714–718. doi :10.1001/archpedi.154.7.714. PMID  10891024.
  169. ^ Therrell BL (март 2001 г.). «Скрининг новорожденных на врожденную гиперплазию надпочечников». Клиники эндокринологии и метаболизма Северной Америки . 30 (1): 15–30. doi :10.1016/s0889-8529(08)70017-3. PMID  11344933.
  170. ^ Котвал Н., Лекарев О. (2022). «Подводные камни пренатального и неонатального скрининга при врожденной гиперплазии надпочечников: обзор». Pediatric Medicine . 6 : 34. doi : 10.21037/pm-21-104 .
  171. ^ de Hora MR, Heather NL, Patel T, Bresnahan LG, Webster D, Hofman PL (март 2020 г.). «Измерение 17-гидроксипрогестерона с помощью LCMSMS улучшает скрининг новорожденных на ВГК из-за дефицита 21-гидроксилазы в Новой Зеландии». Международный журнал неонатального скрининга . 6 (1): 6. doi : 10.3390/ijns6010006 . PMC 7422986. PMID  33073005 . 
  172. ^ Bialk ER, Lasarev MR, Held PK (сентябрь 2019 г.). «Алгоритм скрининга Висконсина для выявления новорожденных с врожденной гиперплазией надпочечников». Международный журнал неонатального скрининга . 5 (3): 33. doi : 10.3390/ijns5030033 . PMC 7510207. PMID 33072992  . 
  173. ^ Gau M, Konishi K, Takasawa K, Nakagawa R, Tsuji-Hosokawa A, Hashimoto A и др. (Февраль 2021 г.). «Прогрессирование потери соли и изменение веса тела в течение первых 2 недель жизни у пациентов с классической недостаточностью 21-гидроксилазы». Клиническая эндокринология . 94 (2): 229–236. doi :10.1111/cen.14347. PMID  33001476. S2CID  222165169.
  174. ^ Schwarz E, Liu A, Randall H, Haslip C, Keune F, Murray M и др. (август 2009 г.). «Использование стероидного профилирования с помощью UPLC-MS/MS в качестве теста второго уровня при скрининге новорожденных на врожденную гиперплазию надпочечников: опыт Юты». Pediatric Research . 66 (2): 230–235. doi : 10.1203/PDR.0b013e3181aa3777 . PMID  19390483.
  175. ^ ab Sarafoglou K, Merke DP, Reisch N, Claahsen-van der Grinten H, Falhammar H, Auchus RJ (август 2023 г.). «Интерпретация стероидных биомаркеров при дефиците 21-гидроксилазы и их использование в лечении заболеваний». J Clin Endocrinol Metab . 108 (9): 2154–2175. doi :10.1210/clinem/dgad134. PMC 10438890. PMID  36950738 . 
  176. ^ ab Bacila IA, Lawrence NR, Badrinath SG, Balagamage C, Krone NP (август 2023 г.). «Биомаркеры врожденной гиперплазии надпочечников». Clin Endocrinol (Oxf) . 101 (4): 300–310. doi : 10.1111/cen.14960 . PMID  37608608.
  177. ^ abc Greaves RF, Kumar M, Mawad N, Francescon A, Le C, O'Connell M и др. (октябрь 2023 г.). «Лучшая практика выявления классического дефицита 21-гидроксилазы должна включать анализ 21-дезоксикортизола с соответствующим разделением изомерных стероидов». Международный журнал неонатального скрининга . 9 (4): 58. doi : 10.3390/ijns9040058 . PMC 10594498. PMID  37873849 . 
  178. ^ Cristoni S, Cuccato D, Sciannamblo M, Bernardi LR, Biunno I, Gerthoux P и др. (2004). «Анализ 21-дезоксикортизола, маркера врожденной гиперплазии надпочечников, в крови методом химической ионизации при атмосферном давлении и ионизации электрораспылением с использованием мониторинга множественных реакций». Rapid Communications in Mass Spectrometry . 18 (1): 77–82. Bibcode : 2004RCMS...18...77C. doi : 10.1002/rcm.1284. PMID  14689562.
  179. ^ Miller WL (2019). «Врожденная гиперплазия надпочечников: время заменить 17OHP на 21-дезоксикортизол». Hormone Research in Paediatrics . 91 (6): 416–420. doi : 10.1159/000501396 . PMID  31450227. S2CID  201733086.
  180. ^ Held PK, Bialk ER, Lasarev MR, Allen DB (март 2022 г.). «21-Дезоксикортизол — ключевой маркер скрининга дефицита 21-гидроксилазы». Журнал педиатрии . 242 : 213–219.e1. doi : 10.1016/j.jpeds.2021.10.063. PMID  34780778. S2CID  244106268.
  181. ^ Gueux B, Fiet J, Galons H, Boneté R, Villette JM, Vexiau P, et al. (Январь 1987). «Измерение 11 бета-гидрокси-4-прегнен-3,20-диона (21-дезоксикортикостерона) радиоиммунным методом в плазме человека». Journal of Steroid Biochemistry . 26 (1): 145–150. doi :10.1016/0022-4731(87)90043-4. PMID  3546944.
  182. ^ Fiet J, Gueux B, Raux-DeMay MC, Kuttenn F, Vexiau P, Brerault JL и др. (март 1989 г.). «Повышенные уровни 21-дезоксикортикостерона (21-DB) в плазме при позднем дефиците надпочечниковой 21-гидроксилазы предполагают легкий дефект минералокортикоидного пути». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 68 (3): 542–547. doi :10.1210/jcem-68-3-542. PMID  2537337.
  183. ^ Сарати В., Атлури С., Прадип ТВ, Раллапалли СС, Ракеш К.В., Сунанда Т., Кумар К.Д. (2019). «Полезность коммерчески доступного профиля стероидов в крови в эндокринной практике». Индийский журнал эндокринологии и метаболизма . 23 (1): 97–101. doi : 10.4103/ijem.IJEM_531_18 . ПМК 6446682 . ПМИД  31016162. 
  184. ^ Димитраков, Джордан; Джоффе, Хилтон В.; Солдин, Стивен Дж.; Болюс, Роджер; Баффингтон, К.А. Тони; Никель, Дж. Кертис (2008). «Нарушения гормонального фона надпочечников у мужчин с хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли». Урология . 71 (2): 261–6. doi :10.1016/j.urology.2007.09.025. PMC 2390769 . PMID  18308097. 
  185. ^ Масютин, Максим Г.; Ядав, Маниш К. (2022). «Письмо в редакцию относительно статьи «Нарушения гормонального фона надпочечников у мужчин с хроническим простатитом/синдромом хронической тазовой боли»». Урология . 169 : 273. doi : 10.1016/j.urology.2022.07.051. ISSN  0090-4295. PMID  35987379. S2CID  251657694.
  186. ^ Димитракофф, Джордан; Никель, Дж. Кертис (2022). «ОТВЕТ АВТОРА». Урология . 169 : 273–274. doi :10.1016/j.urology.2022.07.049. ISSN  0090-4295. PMID  35985522. S2CID  251658492.
  187. ^ Winter WE, Bazydlo L, Harris NS (2012). «Кортизол – клинические показания и лабораторное тестирование». AACC Clinical Laboratory News . Архивировано из оригинала 2018-01-04 . Получено 2020-09-09 .
  188. ^ Krasowski MD, Drees D, Morris CS, Maakestad J, Blau JL, Ekins S (2014). «Перекрестная реактивность иммуноанализов стероидных гормонов: клиническое значение и двумерное предсказание молекулярного сходства». BMC Clinical Pathology . 14 (33): 33. doi : 10.1186/1472-6890-14-33 . PMC 4112981. PMID  25071417 . 
  189. ^ Hawley JM, Keevil BG (сентябрь 2016 г.). «Анализ эндогенных глюкокортикоидов методом жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии в обычных клинических лабораториях». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 162 : 27–40. doi :10.1016/j.jsbmb.2016.05.014. PMID  27208627. S2CID  206501499.
  190. ^ Куртоглу С., Хатипоглу Н. (март 2017 г.). «Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников у детей». Журнал клинических исследований в детской эндокринологии . 9 (1): 1–7. doi :10.4274/jcrpe.3378. PMC 5363159. PMID  27354284 . 
  191. ^ D'aurizio F, Cantù M (сентябрь 2018 г.). «Клиническая эндокринология и количественная оценка гормонов: возрастающая роль масс-спектрометрии». Minerva Endocrinologica . 43 (3): 261–284. doi :10.23736/S0391-1977.17.02764-X. PMID  29083134. S2CID  12984040.
  192. ^ ab Maher JY, Gomez-Lobo V, Merke DP (февраль 2023 г.). «Лечение врожденной гиперплазии надпочечников в период до зачатия, во время беременности и после родов». Обзоры в Endocrine & Metabolic Disorders . 24 (1): 71–83. doi :10.1007/s11154-022-09770-5. PMC 9884653. PMID  36399318 . 
  193. ^ ab Nimkarn S, New MI (март 2010 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников, вызванная дефицитом 21-гидроксилазы: парадигма пренатальной диагностики и лечения». Annals of the New York Academy of Sciences . 1192 : 5–11. doi :10.1111/j.1749-6632.2009.05225.x. PMID  20392211. S2CID  38359933.
  194. ^ Хаттаб А, Юэн Т, Сан Л, Яу М, Бархан А, Заиди М, Ло ЙМ, Нью МИ (2016). «Неинвазивная пренатальная диагностика врожденной гиперплазии надпочечников». Advanced Therapies in Pediatric Endocrinology and Diabetology . Endocrine Development. Vol. 30. S.Karger AG. pp. 37–41. doi :10.1159/000439326. ISBN 978-3-318-05636-5. PMID  26683339.
  195. ^ Hutson JM, Warne GL, Grover SL, ред. (2012). Расстройства полового развития . Springer Berlin, Гейдельберг. doi :10.1007/978-3-642-22964-0. ISBN 978-3-642-22964-0.
  196. ^ Miller WL, Witchel SF (май 2013). «Пренатальное лечение врожденной гиперплазии надпочечников: риски перевешивают преимущества». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 208 (5): 354–359. doi :10.1016/j.ajog.2012.10.885. PMID  23123167.
  197. ^ Miller WL (июнь 2015 г.). «Фетальная эндокринная терапия при врожденной гиперплазии надпочечников не должна проводиться». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 29 (3): 469–483. doi :10.1016/j.beem.2015.01.005. PMID  26051303.
  198. ^ Сера Дж., Локанторе П., Новизио Р., Маджио Э., Рамунно В., Корселло А. и др. (октябрь 2022 г.). «Беременность и пренатальное ведение врожденной гиперплазии надпочечников». Журнал клинической медицины . 11 (20): 6156. doi : 10.3390/jcm11206156 . ПМЦ 9605322 . ПМИД  36294476. 
  199. ^ Левин Л.С., Панг С. (1994). «Пренатальная диагностика и лечение врожденной гиперплазии надпочечников». Журнал детской эндокринологии . 7 (3): 193–200. doi :10.1515/jpem.1994.7.3.193. PMID  7820212. S2CID  37158917.
  200. ^ Heland S, Hewitt JK, McGillivray G, Walker SP (июнь 2016 г.). «Профилактика женской вирилизации при врожденной гиперплазии надпочечников: противоречивая роль антенатального дексаметазона». Австралийский и новозеландский журнал акушерства и гинекологии . 56 (3): 225–232. doi : 10.1111/ajo.12423 . PMID  26661642. S2CID  25816572.
  201. ^ abc Van't Westeinde A, Karlsson L, Messina V, Wallensteen L, Brösamle M, Dal Maso G и др. (апрель 2023 г.). «Обновленная информация о долгосрочных результатах пренатального лечения дексаметазоном при врожденной гиперплазии надпочечников». Endocrine Connections . 12 (4). doi :10.1530/EC-22-0400. PMC 10083667 . PMID  36752813. 
  202. ^ Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Haggerty R, Silverman M, New MI (июль 2012 г.). «Когнитивные результаты потомства от беременностей, леченных дексаметазоном, при риске врожденной гиперплазии надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы». European Journal of Endocrinology . 167 (1): 103–110. doi :10.1530/EJE-11-0789. PMC 3383400 . PMID  22549088. 
  203. ^ Элтон С. (2010-06-18). «Пренатальное лечение поднимает вопросы медицинской этики». Время .
  204. ^ Hirvikoski T, Nordenström A, Wedell A, Ritzén M, Lajic S (июнь 2012 г.). «Пренатальное лечение дексаметазоном детей с риском врожденной гиперплазии надпочечников: шведский опыт и точка зрения». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 97 (6): 1881–1883. doi : 10.1210/jc.2012-1222 . PMID  22466333.
  205. ^ Дрегер А. , Федер Е.К., Тамар-Маттис А. (2010-06-29). «Предотвращение гомосексуализма (и наглых женщин) в утробе матери?». Форум биоэтики, служба Центра Гастингса . Получено 2010-07-05 .
  206. ^ ab Dreger A, Feder EK, Tamar-Mattis A (сентябрь 2012 г.). «Пренатальный дексаметазон при врожденной гиперплазии надпочечников: этическая канарейка в современной медицинской шахте». Журнал биоэтических исследований . 9 (3): 277–294. doi :10.1007/s11673-012-9384-9. PMC 3416978. PMID  22904609 . 
  207. ^ Мейер-Балбург Х (1990). «Предотвратит ли пренатальное гормональное лечение гомосексуализм?». Журнал детской и подростковой психофармакологии . 1 (4): 279–283. doi :10.1089/cap.1990.1.279.
  208. ^ Mercè Fernández-Balsells M, Muthusamy K, Smushkin G, Lampropulos JF, Elamin MB, Abu Elnour NO и др. (октябрь 2010 г.). «Пренатальное использование дексаметазона для профилактики вирилизации при беременности с риском классической врожденной гиперплазии надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы (CYP21A2): систематический обзор и метаанализы». Клиническая эндокринология . 73 (4): 436–444. doi : 10.1111/j.1365-2265.2010.03826.x . PMID  20550539. S2CID  29694687.
  209. ^ abc Whittle E, Falhammar H (июнь 2019 г.). «Схемы глюкокортикоидов в лечении врожденной гиперплазии надпочечников: систематический обзор и метаанализ». J Endocr Soc . 3 (6): 1227–1245. doi :10.1210/js.2019-00136. PMC 6546346. PMID  31187081 . 
  210. ^ Ng SM, Stepien KM, Krishan A (март 2020 г.). «Схемы заместительной терапии глюкокортикоидами для лечения врожденной гиперплазии надпочечников». Cochrane Database Syst Rev. 2020 ( 3): CD012517. doi :10.1002/14651858.CD012517.pub2. PMC 7081382. PMID  32190901 . 
  211. ^ Adriaansen BP, Kamphuis JS, Schröder MA, Olthaar AJ, Bock C, Brandt A и др. (Июль 2022 г.). «Суточные уровни андростендиона и 17-гидроксипрогестерона в слюне у здоровых добровольцев для мониторинга эффективности лечения пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников». Клиническая эндокринология . 97 (1): 36–42. doi :10.1111/cen.14690. PMC 9542109. PMID  35150157 . 
  212. ^ Nordenström A, Lajic S, Falhammar H (июнь 2021 г.). «Клинические результаты при дефиците 21-гидроксилазы». Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity . 28 (3): 318–324. doi :10.1097/MED.00000000000000625. PMID  33741777. S2CID  232298877.
  213. ^ White PC (июнь 2022 г.). «Новое лечение врожденной гиперплазии надпочечников». Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity . 29 (3): 271–276. doi :10.1097/MED.00000000000000723. PMC 9302862. PMID  35283460 . 
  214. ^ Bonfig W, Schwarz HP (декабрь 2014 г.). «Артериальное давление, доза флудрокортизона и активность ренина плазмы у детей с классической врожденной гиперплазией надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы, отслеживаемых с рождения до 4 лет». Clin Endocrinol (Oxf) . 81 (6): 871–5. doi : 10.1111/cen.12498 . PMID  24818525.
  215. ^ Falhammar H, Frisén L, Norrby C, Hirschberg AL, Almqvist C, Nordenskjöld A, Nordenström A (декабрь 2014 г.). «Повышенная смертность у пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы». J Clin Endocrinol Metab . 99 (12): E2715–21. doi : 10.1210/jc.2014-2957 . hdl : 10616/45611 . PMID  25279502. S2CID  3159398.
  216. ^ ab Worth C, Vyas A, Banerjee I, Lin W, Jones J, Stokes H, Komlosy N, Ball S, Clayton P (2021). «Острое заболевание и смерть у детей с надпочечниковой недостаточностью». Front Endocrinol (Лозанна) . 12 : 757566. doi : 10.3389/fendo.2021.757566 . PMC 8548653. PMID  34721304 . 
  217. ^ "Медицинские состояния: надпочечниковая недостаточность". MedicAlert Foundation . 2022-08-10 . Получено 2023-11-15 .
  218. ^ Dabas A, Vats P, Sharma R, Singh P, Seth A, Jain V, Batra P, Gupta N, Kumar R, Kabra M, Kapoor S, Yadav S (февраль 2020 г.). «Лечение младенцев с врожденной гиперплазией надпочечников». Indian Pediatr . 57 (2): 159–164. doi :10.1007/s13312-020-1735-8. PMID  32060243. S2CID  211122771.
  219. ^ ab Almasri J, Zaiem F, Rodriguez-Gutierrez R, Tamhane SU, Iqbal AM, Prokop LJ, Speiser PW, Baskin LS, Bancos I, Murad MH (ноябрь 2018 г.). «Реконструктивная хирургия половых органов у женщин с врожденной гиперплазией надпочечников: систематический обзор и метаанализ». J Clin Endocrinol Metab . 103 (11): 4089–4096. doi : 10.1210/jc.2018-01863 . PMID  30272250. S2CID  52890676.
  220. ^ «Клитородектомия и женское обрезание в Америке».
  221. ^ Nordenström A, Falhammar H, Lajic S (январь 2022 г.). «Современные и новые стратегии лечения детей с врожденной гиперплазией надпочечников». Hormone Research in Paediatrics . 96 (6): 560–572. doi : 10.1159/000522260 . PMID  35086098. S2CID  246360028.
  222. ^ Apsan J, Thomas C, Elnaas H, Lin-Su K, Lekarev O (2022). «Дважды в день по сравнению с тремя разами в день гидрокортизона у детей препубертального возраста с врожденной гиперплазией надпочечников». Hormone Research in Paediatrics . 95 (1): 62–67. doi : 10.1159/000523808 . PMID  35220302. S2CID  247131531.
  223. ^ Sarafoglou K, Addo OY, Hodges JS, Brundage RC, Lightman SL, Hindmarsh PC, Miller BS (2022). «Доказательства двухразового ежедневного дозирования гидрокортизона у детей с врожденной гиперплазией надпочечников отсутствуют». Hormone Research in Paediatrics . 95 (5): 499–504. doi : 10.1159/000525990 . PMID  35817014. S2CID  250453213.
  224. ^ Шаген SE, Коэн-Кеттенис PT, Делемарре-ван де Ваал HA, Ханнема SE (июль 2016 г.). «Эффективность и безопасность лечения агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона для подавления полового созревания у подростков с гендерной дисфорией». Джей Секс Мед . 13 (7): 1125–32. дои : 10.1016/j.jsxm.2016.05.004. ПМИД  27318023.
  225. ^ "Преждевременное адренархе - Детское эндокринное общество". 17 июня 2020 г.
  226. ^ "Преждевременное половое созревание (раннее половое созревание)". 23 августа 2014 г.
  227. ^ Migeon CJ, Wisniewski AB (март 2001 г.). «Врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Рост, развитие и терапевтические соображения». Клиники эндокринологии и метаболизма Северной Америки . 30 (1): 193–206. doi :10.1016/S0889-8529(08)70026-4. PMID  11344936.
  228. ^ Daae E, Feragen KB, Waehre A, Nermoen I, Falhammar H (2020). «Сексуальная ориентация у лиц с врожденной гиперплазией надпочечников: систематический обзор». Frontiers in Behavioral Neuroscience . 14 : 38. doi : 10.3389/fnbeh.2020.00038 . PMC 7082355. PMID  32231525. 
  229. ^ Szymanski KM, Rink RC, Whittam B, Hensel DJ (апрель 2021 г.). «Большинство женщин с пожизненным опытом ВГК и родители не считают женщин с ВГК интерсексом». Журнал детской урологии . 17 (2): 210.e1–210.e9. doi : 10.1016/j.jpurol.2020.09.009. hdl : 1805/27714 . PMID  33041207. S2CID  222300981.
  230. ^ Falhammar H, Hirschberg AL, Nordenskjöld A, Larsson H, Nordenström A (октябрь 2023 г.). «Повышенная распространенность несчастных случаев и травм при врожденной гиперплазии надпочечников: популяционное когортное исследование». J Clin Endocrinol Metab . 109 (3): e1175–e1184. doi : 10.1210/clinem/dgad624 . PMC 10876393. PMID  37862468 . 
  231. ^ Harasymiw LA, Grosse SD, Cullen KR, Bitsko RH, Perou R, Sarafoglou K (2023). «Депрессивные и тревожные расстройства и рецепты на антидепрессанты среди застрахованных детей и молодых людей с врожденной гиперплазией надпочечников в Соединенных Штатах». Front Endocrinol (Лозанна) . 14 : 1129584. doi : 10.3389/fendo.2023.1129584 . PMC 10470620. PMID  37664854 . 
  232. ^ Хамед СА, Аттиа ФА, Абд Элаал РФ, Фаузи М (март 2021 г.). «Поведенческая оценка женщин с врожденной гиперплазией надпочечников». Гормоны (Афины) . 20 (1): 131–141. doi :10.1007/s42000-020-00232-8. PMID  32740726. S2CID  220907439.
  233. ^ Gao Y, Lu L, Yu B, Mao J, Wang X, Nie M, Wu X (июль 2020 г.). «Распространенность химерного гена TNXA/TNXB и клинические симптомы синдрома Элерса-Данлоса с дефицитом 21-гидроксилазы». J Clin Endocrinol Metab . 105 (7): 2288–2299. doi : 10.1210/clinem/dgaa199 . PMID  32291442.
  234. ^ Concolino P, Falhammar H (май 2022 г.). «Синдром CAH-X: генетический и клинический профиль». Mol Diagn Ther . 26 (3): 293–300. doi :10.1007/s40291-022-00588-0. PMID  35476220. S2CID  248402892.
  235. ^ Ханна-Шмуни Ф., Мориссетт Р., Синайи Н., Элман М., Презант ТР., Чен В. и др. (ноябрь 2017 г.). «Пересмотр распространенности неклассической врожденной гиперплазии надпочечников у ашкеназских евреев и кавказцев в США». Генетика в медицине . 19 (11): 1276–1279. doi :10.1038/gim.2017.46. PMC 5675788. PMID 28541281.  S2CID 4630175  . 
  236. ^ abcdefg Miller WL, White PC (2022). «Краткая история врожденной гиперплазии надпочечников». Hormone Research in Paediatrics . 95 (6): 529–545. doi : 10.1159/000526468 . PMID  36446323. S2CID  254095026.
  237. ^ Delle Piane L, Rinaudo PF, Miller WL (апрель 2015 г.). «150 лет врожденной гиперплазии надпочечников: перевод и комментарии классической статьи Де Креккио 1865 г.». Эндокринология . 156 (4): 1210–1217. doi : 10.1210/en.2014-1879 . PMID  25635623. S2CID  36312972.
  238. ^ Кэрролл Л., Графф С., Уикс М., Диас Томас А. (март 2020 г.). «Жизнь с невидимой болезнью: качественное исследование жизненного опыта девочек с врожденной гиперплазией надпочечников». Qual Life Res . 29 (3): 673–681. doi :10.1007/s11136-019-02350-2. PMID  31823183. S2CID  208957761.
  239. ^ Лиампуттонг, Прани; Райс, Зои Санипрея (2021), Лиампуттонг, Прани (ред.), «Стигма, дискриминация и социальная изоляция», Справочник по социальной интеграции , Cham: Springer International Publishing, стр. 1–17, doi : 10.1007/978-3-030-48277-0_6-2, ISBN 978-3-030-48277-0, получено 2023-11-15
  240. ^ ab Fausto-Sterling A (30 ноября 2000 г.). Сексуальность тела: гендерная политика и конструирование сексуальности . [Нью-Йорк]: Basic Books. ISBN 9780465077137.
  241. ^ "Интерсексуальные дети идеальны такими, какие они есть!". ООН Свободные и равные . до 1,7 процента детей рождаются с половыми признаками, которые не соответствуют типичным определениям мужского и женского пола. Это делает интерсексуальность почти такой же распространенной, как и рыжая!
  242. ^ «Сегодня День осведомленности об интерсекс-символах — вот 5 мифов, которые нам нужно развеять». www.amnesty.org . 26 октября 2018 г. По данным экспертов, около 1,7% населения рождаются с интерсексуальными чертами — это сопоставимо с числом людей, рождающихся с рыжими волосами.
  243. ^ "Что такое интерсекс? Часто задаваемые вопросы". interACT: Защитники интерсекс-молодежи . Около 1,7% людей рождаются интерсекс. (Сравните это с вероятностью рождения однояйцевых близнецов ~0,3%!) 1 из 2000 младенцев (0,05% людей) рождаются с генитальными различиями, которые врач может предложить изменить с помощью ненужной операции.
  244. ^ "Intersex population figures". Intersex Human Rights Australia . 28 сентября 2013 г. Учитывая, что интерсекс-люди попадают в поле зрения сборщиков данных только случайно или по очевидной медицинской причине, фактическое число людей с интерсекс-вариациями, вероятно, составляет 1,7%. Несмотря на ограничения данных, 1,7% кажутся более обоснованными в качестве верхнего предела, чем альтернативные значения на сегодняшний день.
  245. ^ Sax L (август 2002 г.). "Насколько распространен интерсекс? ответ на Анну Фаусто-Стерлинг". Journal of Sex Research . 39 (3): 174–8. doi :10.1080/00224490209552139. PMID  12476264. S2CID  33795209. Рассматривая список состояний, которые Фаусто-Стерлинг считает интерсексуальными, мы обнаруживаем, что это одно состояние — врожденная гиперплазия надпочечников с поздним началом (LOCAH) — составляет 88% всех тех пациентов, которых Фаусто-Стерлинг классифицирует как интерсексуальных (1,5/1,7 = 88%). Однако с точки зрения клинициста LOCAH не является интерсексуальным состоянием. Гениталии этих детей при рождении нормальные и соответствуют их хромосомам: у мальчиков с хромосомой XY нормальные мужские гениталии, а у девочек с хромосомой XX — нормальные женские гениталии.
  246. ^ Best J (14 сентября 2013 г.). Статистическое наблюдение: полевое руководство по выявлению сомнительных данных (обновленное и расширенное издание). Беркли: Издательство Калифорнийского университета. С. 12–13. ISBN 978-0520279988.
  247. ^ Gondim R, Teles F, Barroso U (декабрь 2018 г.). «Сексуальная ориентация 46, XX пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников: описательный обзор». Журнал детской урологии . 14 (6): 486–493. doi : 10.1016/j.jpurol.2018.08.004. PMID  30322770. S2CID  53507149.
  248. ^ Meyer-Bahlburg HF (март 2001 г.). «Пол и сексуальность при классической врожденной гиперплазии надпочечников». Клиники эндокринологии и метаболизма Северной Америки . 30 (1): 155–71, viii. doi :10.1016/s0889-8529(08)70024-0. PMID  11344934.
  249. ^ Zainuddin AA, Grover SR, Shamsuddin K, Mahdy ZA (декабрь 2013 г.). «Исследование качества жизни у женщин с врожденной гиперплазией надпочечников и проблемы в развивающихся странах». Журнал детской и подростковой гинекологии . 26 (6): 296–304. doi :10.1016/j.jpag.2012.08.004. PMID  23507003.
  250. ^ Finkielstain GP, ​​Rey RA (2023). «Проблемы управления расстройствами полового развития, связанными с дисфункцией надпочечников». Expert Review of Endocrinology & Metabolism . 18 (5): 427–439. doi :10.1080/17446651.2023.2256393. PMID  37694439. S2CID  261575934.
  251. ^ Доктор философии Хида Вилория и профессор Мария Ньето. «Интерсекс-активист Хида Вилория и доктор философии Мария Ньето анонсируют книгу «Спектр секса». PRWeb . Получено 15.11.2023 .
  252. ^ "Это 10 лучших мемуаров и автобиографий, которые стоит прочитать прямо сейчас". Harper's BAZAAR . 2023-07-06 . Получено 2023-11-15 .
  253. ^ Tang R, Xu Z (ноябрь 2020 г.). «Генная терапия: обоюдоострый меч с большими возможностями». Молекулярная и клеточная биохимия . 474 (1–2): 73–81. doi :10.1007/s11010-020-03834-3. PMID  32696132. S2CID  220656773.
  254. ^ Глазова О, Бастрих А, Девяткин А, Оньянов Н, Казиахмедова С, Шевкова Л и др. (март 2023 г.). «Модели врожденной гиперплазии надпочечников для тестирования генной терапии». Международный журнал молекулярных наук . 24 (6): 5365. doi : 10.3390/ijms24065365 . PMC 10049562. PMID  36982440 . 

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Врожденная гиперплазия надпочечников .