stringtranslate.com

Диэтилстильбестрол

Диэтилстильбестрол ( ДЭС ), также известный как стилбэстрол или стилбоэстрол , является нестероидным эстрогеновым препаратом, который в настоящее время используется редко. [5] [6] [7] В прошлом он широко использовался по различным показаниям, включая поддержку беременности у тех, у кого в анамнезе были повторные выкидыши , гормональную терапию при симптомах менопаузы и дефиците эстрогена , лечение рака предстательной железы и рака молочной железы , а также для других целей. [5] К 2007 году он использовался только при лечении рака предстательной железы и рака молочной железы. [8] В 2011 году Гувер и коллеги сообщили о неблагоприятных последствиях для здоровья, связанных с ДЭС, включая бесплодие , выкидыши , внематочную беременность , преэклампсию , преждевременные роды , мертворождение , младенческую смерть , менопаузу до 45 лет, рак молочной железы, рак шейки матки и рак влагалища . [9] Хотя ДЭС чаще всего принимают внутрь , его можно использовать и другими способами , например, вагинально , местно и путем инъекций .

DES является эстрогеном или агонистом эстрогеновых рецепторов , биологической мишенью эстрогенов, таких как эстрадиол . [7] Это синтетический и нестероидный эстроген группы стильбестрола , и отличается от натурального эстрогена эстрадиола различными способами. [7] По сравнению с эстрадиолом, DES имеет значительно улучшенную биодоступность при приеме внутрь, более устойчив к метаболизму и показывает относительно более высокие эффекты в определенных частях тела, таких как печень и матка . [7] Эти различия приводят к тому, что DES имеет повышенный риск образования тромбов , сердечно-сосудистых проблем и некоторых других побочных эффектов. [7]

DES был открыт в 1938 году и введен в медицинское использование в 1939 году. [10] [11] Примерно с 1940 по 1971 год лекарство давали беременным женщинам, ошибочно полагая, что оно снизит риск осложнений беременности и потерь. [10] В 1971 году было показано, что DES вызывает светлоклеточную карциному , редкую опухоль влагалища , у тех, кто подвергался воздействию этого лекарства внутриутробно . [10] [5] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США впоследствии отозвало одобрение DES в качестве лечения беременных женщин. [10] [5] Последующие исследования показали, что DES также может вызывать различные существенные неблагоприятные медицинские осложнения в течение жизни тех, кто подвергался воздействию (ЭГ бесплодие). [10] [12]

Национальный институт рака США рекомендует [13] детям, рожденным от матерей, принимавших DES, регулярно проходить специальные медицинские обследования для выявления осложнений, вызванных приемом препарата. Лиц, подвергшихся воздействию DES во время беременности своих матерей, обычно называют «дочерьми DES» и «сыновьями DES». [10] [14] После открытия токсических эффектов DES его производство было в значительной степени прекращено, и в настоящее время он в основном не продается. [10] [15]

Медицинское применение

В прошлом DES использовался по следующим показаниям: [5] [ необходимы дополнительные ссылки ]

ДЭС использовался в дозировке от 0,2 до 0,5 мг/день в менопаузальной гормональной терапии . [27] [5]

Интерес к использованию DES для лечения рака простаты сохраняется и сегодня. [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [ чрезмерное цитирование ] Однако использование биоидентичных парентеральных эстрогенов, таких как полиэстрадиолфосфат, отстаивалось в пользу пероральных синтетических эстрогенов, таких как DES, из-за их гораздо более низкого риска сердечно-сосудистой токсичности. [35] [32] [34] Помимо рака простаты, некоторый интерес к использованию DES для лечения рака молочной железы сохраняется и сегодня. [36] [37] Однако, как и в случае с раком простаты, были высказаны аргументы [38] в пользу использования биоидентичных эстрогенов, таких как эстрадиол, вместо DES для лечения рака молочной железы. [36] [38]

Пероральный прием DES в дозе от 0,25 до 0,5 мг/день эффективен при лечении приливов у мужчин, проходящих терапию андрогенной депривации при раке предстательной железы. [39]

Хотя ДЭС использовался для поддержания беременности, позднее было установлено, что он неэффективен для этой цели и даже вреден. [40] [41] [42] [43]

Побочные эффекты

При дозировке более 1 мг/день ДЭС связан с высокой частотой побочных эффектов, включая тошноту , рвоту , дискомфорт в животе , головную боль и вздутие живота (частота 15–50%). [44]

Изменения груди и феминизация

Пигментация ареол груди часто очень темная и почти черная при терапии DES. [5] [45] [46] [47] [ 48] [ 49] [50] [51] Пигментация , которая возникает при использовании синтетических эстрогенов, таких как DES, намного сильнее, чем при использовании натуральных эстрогенов, таких как эстрадиол . [5] [45] Механизм этой разницы неизвестен. [5] Сообщалось, что прогестагены, такие как гидроксипрогестерона капроат, уменьшают гиперпигментацию сосков, вызванную терапией высокими дозами эстрогена. [52]

У мужчин, получавших лечение от рака простаты, было обнаружено, что DES вызывает высокие показатели гинекомастии (увеличения груди) — от 41 до 77% [53] .

Тромбы и сердечно-сосудистые проблемы

В исследованиях DES как формы высокодозной эстрогенной терапии для пациентов с раком предстательной железы , он был связан со значительной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью . [29] [5] Риск зависит от дозы. [29] Дозировка 5 мг/день DES была связана с 36%-ным увеличением не связанных с раком (в основном сердечно-сосудистых) смертей. [29] Кроме того, существует до 15% случаев венозной тромбоэмболии . [54] Дозировка 3 мг/день DES была связана с частотой тромбоэмболии от 9,6 до 17%, с частотой сердечно-сосудистых осложнений 33,3%. [29] Более низкая доза 1 мг/день DES была связана с уровнем смертности из-за сердечно-сосудистых событий 14,8% (по сравнению с 8,3% для одной только орхиэктомии ). [29]

Другие долгосрочные эффекты

DES был связан с различными долгосрочными побочными эффектами у женщин, которые лечились им во время беременности, и/или у их потомства, включая повышенный риск следующих заболеваний: [40]

Всестороннее исследование на животных, проведенное в 1993 году, выявило множество побочных эффектов от DES, таких как (но не ограничиваясь ими):

Исследования на грызунах выявили рак женских половых путей и аномалии, достигающие поколения F2 , и есть доказательства неблагоприятных эффектов, таких как нерегулярные менструальные циклы и интерсексуальность у внуков матерей DES. [57] Кроме того, доказательства также указывают на трансгенерационные эффекты у сыновей F2, такие как гипоспадия . [58] Однако в настоящее время степень трансгенерационных эффектов DES у людей до конца не изучена. [ необходима цитата ]

Передозировка

В прошлом ДЭС оценивался в клинических исследованиях при чрезвычайно высоких дозах, достигающих 1500–5000 мг/день. [36] [59] [60]

Фармакология

Фармакодинамика

Эстрогенная активность

DES является эстрогеном ; в частности, он является высокоэффективным полным агонистом обоих рецепторов эстрогена (ER ) . [61] [62] Он имеет приблизительно 468% и 295% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно . [63] Однако были зарегистрированы значения EC50 0,18 нМ и 0,06 нМ DES для ERα и ERβ соответственно, что предполагает, несмотря на его сродство к связыванию с двумя рецепторами, в несколько раз большее предпочтение для активации ERβ по сравнению с ERα. [64] В дополнение к ядерным ER, DES является агонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER), хотя и с относительно низким сродством (~1000 нМ). [65] DES производит все те же биологические эффекты, которые приписываются естественным эстрогенам, таким как эстрадиол. [66] [67] Это включает эффекты в матке , влагалище , молочных железах , гипофизе и других тканях . [66] [67] [68] [69]

Доза 1 мг/день DES приблизительно эквивалентна дозировке 50 мкг/день этинилэстрадиола с точки зрения системной эстрогенной активности. [1] [4] Подобно этинилэстрадиолу , DES демонстрирует выраженное и непропорционально сильное воздействие на синтез белка в печени . [7] В то время как его системная эстрогенная активность была примерно в 3,8 раза выше, чем у эстропипата (пиперазин эстрона сульфата), который имеет схожую активность с микронизированным эстрадиолом , гепатоэстрогенная активность DES была в 28 раз выше, чем у эстропипата (или примерно в 7,5 раз выше для дозировки с эквивалентным системным эстрогенным эффектом). [1]

DES имеет по крайней мере три механизма действия при лечении рака простаты. [70] Он подавляет выработку гонадных андрогенов и, следовательно, циркулирующие уровни андрогенов из-за его антигонадотропных эффектов; он стимулирует выработку гепатического глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), тем самым увеличивая циркулирующие уровни SHBG и уменьшая свободную фракцию тестостерона и дигидротестостерона (DHT) в кровотоке ; и он может оказывать прямое цитотоксическое действие на яички и предстательную железу . [70] Также было обнаружено, что DES снижает синтез ДНК в высоких дозах. [70]

DES – это эстроген длительного действия, удерживающийся в ядре около 24 часов. [71] [72]

Антигонадотропные эффекты

Уровни тестостерона без лечения и с различными эстрогенами у мужчин с раком простаты. [92] Определения были сделаны с помощью раннего радиоиммунного анализа (РИА). [92] Источником был Ширер и др. (1973). [92]
Уровни тестостерона при приеме плацебо и 0,2–5 мг/день диэтилстилбестрола (ДЭС) в течение 6 месяцев у мужчин с раком предстательной железы. [93] Определения проводились с помощью радиоиммуноанализа (РИА). [93] Источником был Кент и др. (1973). [93]

Благодаря своей эстрогенной активности DES обладает антигонадотропным действием. [83] [70] [94] [95] То есть, он оказывает отрицательную обратную связь на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (ось HPG), подавляет секрецию гонадотропинов , лютеинизирующего гормона ( ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также подавляет выработку половых гормонов , а также выработку или созревание гамет в гонадах . [83] [70] [94] [95] Исследование ингибирования овуляции показало, что 5 мг/день перорального приема DES были эффективны на 92%, при этом овуляция происходила только в одном цикле. [96] [90] DES последовательно подавляет уровень тестостерона у мужчин до кастрационного диапазона (<50 нг/дл) в течение 1-2 недель при дозах 3 мг/день и выше. [83] [95] [97] И наоборот, доза 1 мг/день DES неспособна полностью подавить уровень тестостерона до кастрационного диапазона у мужчин, который вместо этого часто стабилизируется на уровне чуть выше кастрационного уровня (>50 нг/дл). [29] [70] [94] Однако также сообщалось, что 1 мг/день DES приводит к примерно 50% подавлению уровня тестостерона, хотя и с широкой межиндивидуальной вариабельностью . [83] [98] Было сказано, что дозы DES менее 1 мг/день не оказывают никакого влияния на уровень тестостерона. [83] Однако было обнаружено, что добавление «крайне низкой» дозы 0,1 мг/день DES к ацетату ципротерона приводит к синергетическому антигонадотропному эффекту и подавляет уровень тестостерона до кастрационного диапазона у мужчин. [99] [100] [101] DES в дозе 3 мг/день оказывает такое же подавление тестостерона, как и доза 300 мг/день, что позволяет предположить, что подавление уровня тестостерона максимально при дозе 3 мг/день. [102]

Другие виды деятельности

В дополнение к ER, исследование in vitro показало, что DES также обладает активностью, хотя и относительно слабой, в отношении множества других рецепторов стероидных гормонов . [64] В то время как исследование показало значения EC50 0,18 нМ и 0,06 нМ DES для ERα и ERβ соответственно, препарат продемонстрировал значительную глюкокортикоидную активность при концентрации 1 мкМ, которая превзошла таковую у 0,1 нМ дексаметазона , а также значительный антагонизм андрогенных , прогестероновых и минералокортикоидных рецепторов (75%, 85% и 50% ингибирования положительной контрольной стимуляции соответственно, все при концентрации 1 мкМ). [64] Он также показал приблизительно 25% ингибирование активации PPARγ и LXRα при концентрации 10 мкМ. [64] Исследователи заявили, что, насколько им известно, они были первыми, кто сообщил о таких действиях DES, и выдвинули гипотезу, что эти действия могут быть связаны с клиническими эффектами DES, например, при раке предстательной железы (особенно при использовании особенно высоких доз DES). [64] Однако они также отметили, что важность этих действий требует дальнейшего изучения на животных моделях в фармакологически значимых дозах. [64]

DES был идентифицирован как антагонист всех трех изотипов рецепторов, связанных с эстрогеном (ERR), ERRα , ERRβ и ERRγ . [103] [104] Полумаксимальное ингибирование происходит при концентрации около 1 мкМ. [104]

Фармакокинетика

DES хорошо всасывается при пероральном приеме . [1] При пероральной дозировке 1 мг/день DES плазменные уровни DES через 20 часов после последней дозы колебались от 0,9 до 1,9 нг/мл (от 3,4 до 7,1 нмоль/л). [1] Сублингвальное введение DES, по-видимому, имеет примерно такую ​​же эстрогенную активность, как и пероральный DES у женщин. [105] Внутриматочный DES изучался для лечения гипоплазии матки . [106] Считается, что пероральный DES имеет около 17–50% клинической эстрогенной активности DES при инъекции. [107]

Период полураспада DES составляет 80 минут. [ 1] Он не имеет сродства к SHBG или кортикостероид-связывающему глобулину и, следовательно, не связывается с этими белками в кровотоке. [108] Связывание DES с белками плазмы составляет более 95%. [2]

Гидроксилирование ароматических колец DES и последующее сопряжение этильных боковых цепей составляет от 80 до 90% метаболизма DES , в то время как окисление составляет оставшиеся 10–20% и преобладает в реакциях сопряжения. [2] [3] Конъюгация DES состоит из глюкуронирования , в то время как окисление включает дегидрирование в ( Z , Z )-диенэстрол . [1] [2] [3] Известно также, что лекарство производит пароксипропион в качестве метаболита . [109] DES производит транзиторные хинон -подобные реактивные промежуточные продукты , которые вызывают клеточные и генетические повреждения , что может помочь объяснить известные канцерогенные эффекты DES у людей. [1] Однако другие исследования показывают, что токсические эффекты DES могут быть просто вызваны чрезмерной активацией ER. [110] В отличие от эстрадиола , гидроксильные группы DES не подвергаются окислению в эстрон -подобный эквивалент. [111]

Период полувыведения ДЭС составляет 24 часа. [1] Метаболиты ДЭС выводятся с мочой и калом . [2] [3]

Химия

Химические структуры эстрадиола и DES. [112] Обратите внимание на сохранение двух гидроксильных групп в DES и аналогичное расстояние между ними относительно эстрадиола, что примечательно, если учесть, что DES был открыт случайно. [112] [113] [114]

DES принадлежит к группе соединений стильбестрола (4,4'-дигидроксистильбен ) . [115] Это нестероидный аналог с открытым кольцом стероидного эстрогена эстрадиола . [112] DES можно получить из анетола , который также является слабо эстрогенным. [115] [116] [114] [113] Анетол был деметилирован с образованием анола и анола, затем спонтанно димеризован в дианол и гексэстрол , а DES впоследствии был синтезирован посредством структурной модификации гексэстрола. [115] [116] [114] [113] Как показала рентгеновская кристаллография , молекулярные размеры DES почти идентичны размерам эстрадиола, особенно в отношении расстояния между концевыми гидроксильными группами . [113]

История

Синтез

DES был впервые синтезирован в начале 1938 года Леоном Голбергом, тогда аспирантом сэра Роберта Робинсона в Лаборатории Дайсона Перринса в Оксфордском университете . Исследования Голберга основывались на работе Уилфрида Лоусона в Институте биохимии Курто (под руководством сэра Эдварда Чарльза Доддса в Медицинской школе Миддлсексской больницы, которая теперь является частью Лондонского университетского колледжа ). Отчет о его синтезе был опубликован в журнале Nature 5 февраля 1938 года. [117] [118] [119]

Исследования DES финансировались Советом по медицинским исследованиям Великобритании (MRC) , который придерживался политики против патентования лекарств, открытых с использованием государственных средств. Поскольку DES не был запатентован, его производили более 200 фармацевтических и химических компаний по всему миру. [ необходима цитата ]

Клиническое применение

DES впервые был выпущен на рынок для медицинского применения в 1939 году. [11] Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 19 сентября 1941 года в таблетках до 5 мг по четырем показаниям: гонорейный вагинит , атрофический вагинит , симптомы менопаузы и подавление лактации после родов для предотвращения нагрубания молочных желез. [119] Показание для гонорейного вагинита было исключено, когда стал доступен антибиотик пенициллин . С самого начала препарат был весьма спорным. [120] [121]

В 1941 году Чарльз Хаггинс и Кларенс Ходжес из Чикагского университета обнаружили, что эстрадиолбензоат и DES являются первыми эффективными препаратами для лечения метастатического рака простаты . [122] [123] DES был первым лекарством от рака. [124]

Орхиэктомия или DES или оба метода были стандартным начальным лечением симптоматического рака простаты на поздних стадиях на протяжении более 40 лет, пока не было обнаружено, что агонист ГнРГ лейпрорелин обладает эффективностью, аналогичной DES, но без эстрогенных эффектов, и был одобрен в 1985 году . [97]

С 1940-х до конца 1980-х годов DES был одобрен FDA в качестве заместительной терапии эстрогенами при состояниях дефицита эстрогенов, таких как дисгенезия яичников , преждевременная недостаточность яичников и после овариэктомии . [ необходима ссылка ]

В 1940-х годах DES использовался не по назначению для предотвращения неблагоприятных исходов беременности у женщин с историей выкидышей. 1 июля 1947 года FDA одобрило использование DES по этому показанию. Первое такое одобрение было предоставлено компании Bristol-Myers Squibb , разрешив использование таблеток DES по 25 мг (а позже и по 100 мг) во время беременности. Одобрения были предоставлены другим фармацевтическим компаниям позднее в том же году. [125] Рекомендуемый режим начинался с 5 мг в день на седьмой и восьмой неделях беременности (с первого дня последней менструации), увеличивался каждую вторую неделю на 5 мг в день до 14-й недели, а затем увеличивался каждую неделю на 5 мг в день с 25 мг в день на 15-й неделе до 125 мг в день на 35-й неделе беременности. [126] Первоначально DES считался эффективным и безопасным как для беременной женщины, так и для развивающегося ребенка. Он был агрессивно рекламирован и регулярно назначался. Продажи достигли пика в 1953 году. [ необходима цитата ]

В начале 1950-х годов двойное слепое клиническое исследование в Чикагском университете оценило исходы беременности у женщин, которым было назначено либо получать, либо не получать DES. [127] Исследование не показало никакой пользы от приема DES во время беременности; неблагоприятные исходы беременности не были снижены у женщин, которым был назначен DES. К концу 1960-х годов шесть из семи ведущих учебников по акушерству заявили, что DES неэффективен в предотвращении выкидышей. [125] [128]

Несмотря на отсутствие доказательств, подтверждающих использование DES для предотвращения неблагоприятных исходов беременности, DES продолжали давать беременным женщинам вплоть до 1960-х годов. В 1971 году отчет, опубликованный в New England Journal of Medicine, показал вероятную связь между DES и вагинальной светлоклеточной аденокарциномой у девочек и молодых женщин, которые подверглись воздействию этого препарата in utero . Позднее в том же году FDA разослало всем врачам США Бюллетень лекарственных препаратов FDA, в котором рекомендовало не использовать DES у беременных женщин. FDA также исключило профилактику выкидыша из числа показаний к использованию DES и добавило беременность в число противопоказаний к использованию DES. [129] 5 февраля 1975 года FDA приказало изъять таблетки DES по 25 мг и 100 мг, начиная с 18 февраля 1975 года. [130] Число лиц, подвергшихся воздействию DES во время беременности или внутриутробно в период с 1940 по 1971 год, неизвестно, но может достигать 2 миллионов в Соединенных Штатах. DES также использовался в других странах, в частности во Франции, Нидерландах и Великобритании.

С 1950-х до начала 1970-х годов DES назначался девочкам препубертатного возраста, чтобы начать половое созревание и таким образом остановить рост, закрывая пластины роста в костях. Несмотря на его очевидную связь с раком, врачи продолжали рекомендовать гормон для «избыточного роста». [131]

В 1960 году было обнаружено, что DES более эффективен, чем андрогены, при лечении рака молочной железы на поздних стадиях у женщин в постменопаузе. [132] DES был гормональным лечением выбора при лечении рака молочной железы на поздних стадиях у женщин в постменопаузе до 1977 года, когда FDA одобрило тамоксифен , селективный модулятор эстрогеновых рецепторов с эффективностью, аналогичной DES, но с меньшим количеством побочных эффектов. [133]

Несколько источников из медицинской литературы 1970-х и 1980-х годов указывают на то, что DES использовался как компонент гормональной терапии для трансгендерных женщин . [134] [135] [136]

В 1973 году в попытке ограничить несанкционированное использование DES в качестве посткоитального контрацептива (которое стало распространенным во многих университетских медицинских службах после публикации влиятельного исследования в 1971 году в JAMA ) чрезвычайными ситуациями, такими как изнасилование, всем врачам и фармацевтам США был разослан бюллетень FDA по лекарственным препаратам , в котором говорилось, что FDA одобрило, при ограниченных условиях, посткоитальное контрацептивное использование DES. [137]

В 1975 году FDA заявило, что фактически не давало (и никогда не давало) одобрения ни одному производителю на продажу DES в качестве посткоитального контрацептива, но одобрит это показание для экстренных ситуаций, таких как изнасилование или инцест, если производитель предоставит маркировку для пациента и специальную упаковку, как изложено в окончательном правиле FDA, опубликованном в 1975 году. [138] Чтобы воспрепятствовать использованию DES не по назначению в качестве посткоитального контрацептива, в 1975 году FDA изъяло таблетки DES 25 мг с рынка и приказало изменить маркировку более низких доз (5 мг и ниже) DES, все еще одобренных для других показаний, на следующую: «Этот лекарственный продукт не следует использовать в качестве посткоитального контрацептива» печатными буквами в первой строке листка-вкладыша с информацией о назначении препарата врачом и на видном и заметном месте на контейнере и картонной этикетке. [130] [139] В 1980-х годах непреднамеренное использование режима Юзпе некоторых обычных комбинированных оральных контрацептивов вытеснило непреднамеренное использование ДЭС в качестве посткоитального контрацептива. [140]

В 1978 году FDA исключило подавление лактации после родов для предотвращения нагрубания груди из своих одобренных показаний для DES и других эстрогенов. [141] В 1990-х годах единственными одобренными показаниями для DES были лечение запущенного рака простаты и лечение запущенного рака груди у женщин в постменопаузе. Последний оставшийся производитель DES в США, Eli Lilly , прекратил его производство и продажу в 1997 году. [ необходима цитата ]

Испытания

Диэтилстильбестрол использовался бесчисленное количество раз в исследованиях на крысах. Как только было обнаружено, что DES вызывает рак влагалища, эксперименты начались как на самцах, так и на самках крыс. [142] Многим из этих самцов крыс вводили DES, в то время как другим самцам крыс вводили оливковое масло, и они считались контрольной группой. [142] Каждая группа получала одинаковую дозировку в те же дни, и исследователи проводили световую микроскопию, электронную микроскопию и конфокальную лазерную микроскопию. Как с помощью электронной, так и с помощью конфокальной лазерной микроскопии было установлено, что клетки Сертоли, которые являются соматическими клетками, в которых развиваются сперматиды в яичках, образовались на 35 дней позже у крыс, которым вводили диэтилстильбестрол, по сравнению с крысами в контрольной группе. [142] После завершения исследования стало ясно, что у крыс старшего возраста, которым вводили ДЭС, наблюдалась задержка созревания клеток Сертоли, недоразвитые придатки яичек и резкое снижение веса по сравнению с их сородичами. [142]

Самки крыс, которые использовались, были инбридинговыми, и большинству из них давали DES, смешанный с пищей. Эти крысы были разделены на три группы: одна группа не получала диэтилстильбестрола, другая группа, в рацион которой был добавлен DES, и третья группа, в рацион которой DES вводился после 13-го дня беременности. [143] Некоторые крысы, которым давали DES, к сожалению, умерли до родов. [143] Группа, которая получала DES в пищу в течение 13 дней во время беременности, привела к раннему аборту и неудачным родам. [143] Эти результаты показали, что DES оказывал пагубное влияние на беременность, когда его вводили так часто, как это было. Предоставление дозировки диэтилстильбестрола на более поздних сроках беременности также сделало видимым возникновение абортов среди крыс. [143] В целом, любое взаимодействие с DES у самок крыс приводило к абортам у крыс, неправильному росту плода и повышению бесплодия. [143]

Обзор людей, которые лечились или подвергались воздействию DES, был проведен, чтобы выяснить, какие долгосрочные эффекты могут проявиться. [144] Люди в течение длительного времени лечились во время беременности DES, и было известно о токсических и побочных эффектах гормональной терапии. «Воздействие DES было связано с повышенным риском рака груди у матерей DES (относительный риск <2,0) и с пожизненным риском светлоклеточного цервиковагинального рака у дочерей DES от 1/1000 до 1/10 000». [144] Побочные эффекты DES оказываются долгосрочными, поскольку он может вызывать повышенный риск рака после использования. [144] Будет продолжена работа, чтобы выяснить, насколько далеко зайдут побочные эффекты DES после предыдущей терапии и как это повлияет на потомство и матерей в долгосрочной перспективе. [144]

Правила

В 1938 году FDA впервые получила возможность проверить безопасность DES на животных. Результаты предварительных испытаний показали, что DES наносит вред репродуктивной системе животных. Применение этих результатов к людям не могло быть определено, поэтому FDA не могла действовать в регулирующем порядке. [145]

Новые заявки на одобрение DES были отозваны в 1940 году решением FDA, основанным на научной неопределенности. Однако это решение привело к значительному политическому давлению, поэтому FDA пришло к компромиссу. Компромисс означал, что DES будет доступен только по рецепту и должен иметь предупреждения о его воздействии на бутылку, но предупреждение было снято в 1945 году. В 1947 году DES наконец получил одобрение FDA для назначения беременным женщинам, страдающим диабетом, в качестве метода профилактики выкидышей. Это привело к широкому назначению DES всем беременным женщинам. [145]

В 1971 году FDA рекомендовало не назначать DES беременным женщинам. [146] В результате этого DES начал исчезать с рынка США, начиная с 1972 года, и с европейского рынка, начиная с 1978 года, но FDA все еще не отозвало свое одобрение на использование DES у людей. [147]

DES был классифицирован Международным агентством по изучению рака как канцероген группы 1. После классификации как канцерогена, DES был отозван FDA в 2000 году. [146] В настоящее время DES используется только в ветеринарной практике и в исследовательских испытаниях, разрешенных FDA. [148]

Медицинская этика

Медицинская этика в отношении одобрения и использования диэтилстилбестрола была отклонена из-за действий FDA и фармацевтических компаний, которые производили DES во время его использования. Вице-президент Американской ассоциации производителей лекарств Карсон Фрейли был нанят фармацевтическими компаниями, создававшими DES, чтобы помочь получить его одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA). Нэнси Лэнгстон, автор книги «Отступление от предосторожности: регулирование диэтилстилбестрола (DES), эндокринных разрушителей и здоровья окружающей среды», утверждает, что «Фрейли убедила пятьдесят четыре врача со всей страны написать в FDA, описав свой клинический опыт с более чем пятью тысячами пациентов. Только четыре из этих пятидесяти четырех врачей посчитали, что DES не следует одобрять, и в результате, вопреки опасениям многих медицинских сотрудников FDA, руководитель отдела лекарственных препаратов FDA Теодор Клампп рекомендовал FDA одобрить DES». [149] В этом отрывке описывается, как DES был неэтично одобрен, и показано, что мотивация его одобрения была направлена ​​на выгоду фармацевтических компаний, а не людей, которые собирались использовать препарат. Это одобрение DES нарушает ценности медицинской этики, автономии , непричинения вреда , благодеяния и справедливости, поскольку мало кто задумывался о том, как DES повлияет на его пользователей. [150] Решения, принятые лидерами FDA одобрить DES без дальнейшего изучения и убедить врачей скрыть свое мнение об использовании DES, являются неэтичными. После того, как DES был одобрен для общественного потребления, «предупреждения [о DES] были доступны только в отдельном циркуляре, который пациенты не видели. Врачи могли получить этот предупреждающий циркуляр, только написав фармацевтическим компаниям и запросив его. Письма между компаниями и регулирующими органами FDA показывают, что обе группы опасались, что если женщина когда-либо увидит, сколько потенциальных рисков может представлять DES, она может отказаться принимать препарат — или же она может подать в суд на компанию и назначающих врачей, если у нее действительно возникнет рак или повреждение печени после приема препарата». [149] Женщины не были проинформированы о возможных эффектах DES, потому что врачи и регулирующие органы FDA боялись, что DES потерпит неудачу и никогда не будет одобрен, что обойдется фармацевтическим компаниям в миллионы долларов. Акт распространения потенциально опасного лекарства среди пациентов независимо от эффекта и вреда, который оно может нанести, исключительно ради денежной выгоды, является неэтичным. [ необходима цитата ]

Судебные иски

В 1970-х годах негативная огласка, связанная с открытием долгосрочных эффектов DES, привела к огромной волне судебных исков в Соединенных Штатах против его производителей. Они достигли кульминации в эпохальном решении Верховного суда Калифорнии 1980 года по делу Sindell против Abbott Laboratories , в котором суд наложил опровержимую презумпцию ответственности за долю рынка на всех производителей DES, пропорциональную их доле рынка на момент употребления препарата матерью конкретного истца. [ необходима цитата ]

Eli Lilly, фармацевтическая компания, производящая DES, и Чикагский университет подали иск против них в отношении клинических испытаний с 1950-х годов. Три женщины подали иск о том, что у их дочерей наблюдались аномальные клеточные образования шейки матки, а также репродуктивные нарушения у них самих и их сыновей. [151] Истцы просили суды подтвердить их дело как коллективный иск, но суды отклонили их. Однако суды вынесли заключение о том, что их дело имеет основания. Суд постановил, что Eli Lilly была обязана уведомить о рисках DES, как только они узнали о них или должны были узнать о них. [151] Согласно деликтному праву Иллинойса, для того, чтобы истцы могли получить возмещение в соответствии с теориями нарушения обязанности предупреждать и строгой ответственности, истцы должны были заявить о причинении себе вреда. В конечном итоге, по их заявлениям о нарушении обязанности предупреждать и строгой ответственности из-за того, что истцы ссылались на риск нанесения телесных повреждений другим, а не себе, дело было отклонено судами. [151] Хотя дело не было признано групповым иском, а их заявления о нарушении обязанности предупреждать и строгой ответственности были отклонены, суды не отклонили обвинения в нанесении побоев. [151] Затем вопрос заключался в том, чтобы определить, совершил ли Чикагский университет побои в отношении этих женщин, но дело было урегулировано до суда. [151] Частью соглашения об урегулировании этого дела, Минк против Чикагского университета, адвокаты истцов договорились о том, чтобы университет предоставил бесплатные медицинские обследования для всех детей, подвергшихся воздействию DES внутриутробно во время экспериментов 1950 года, а также о лечении дочерей любых женщин, участвовавших в эксперименте, у которых развился связанный с DES рак влагалища или шейки матки. [151]

По состоянию на февраль 1991 года на рассмотрении находилось более тысячи судебных исков против производителей DES. [151] Существует более 300 компаний, которые производили DES по одной и той же формуле, и самым большим препятствием для возмещения является определение того, какой производитель поставлял препарат в каждом конкретном случае. [151] Многие из успешных дел основывались на совместной или множественной ответственности сторон.

В Бостонский федеральный суд был подан иск 53 дочерьми DES, которые утверждают, что их рак груди стал результатом назначения DES их матерям во время беременности. Их дела выдержали слушание в Daubert . В 2013 году сестры Фечо, которые инициировали судебный процесс о связи рака груди и DES, согласились на нераскрытую сумму урегулирования на второй день судебного разбирательства. Остальные истцы получили различные урегулирования. [152]

Группа по защите прав потребителей DES Action USA помогла предоставить информацию и поддержку лицам, подвергшимся воздействию DES и участвующим в судебных процессах. [153]

Общество и культура

Алану Тьюрингу , новаторскому криптографу , основателю вычислительной техники и программируемых компьютеров, который также предложил фактическую теоретическую модель биологического морфогенеза , насильно давали этот препарат, чтобы вызвать химическую кастрацию в качестве карательного и дискредитированного «лечения» гомосексуального поведения, незадолго до его смерти при неоднозначных обстоятельствах. [154]

По крайней мере, в одном случае в Новой Зеландии в начале 1960-х годов диэтилстильбестрол был назначен для «лечения» гомосексуализма. [155]

Джеймс Херриот описывает случай лечения опухоли из клеток Сертоли у маленькой собаки в своей книге 1974 года « Все яркие и красивые ». Херриот решил прописать высокую дозу стилбоэстрола для рецидивирующей опухоли, с забавным побочным эффектом, что кобель собаки стал «привлекательным для других собак мужского пола», которые следовали за терьером по деревне в течение нескольких недель. Херриот комментирует в истории, что он знал: «Говорили, что новый препарат имеет феминизирующий эффект, но, конечно, не в такой степени». [ необходима цитата ]

Ветеринарное применение

Недержание мочи у собак

DES оказался очень успешным в лечении недержания мочи у собак, вызванного плохим контролем сфинктера. Он по-прежнему доступен в аптеках, специализирующихся на изготовлении лекарств, и в низкой дозе (1 мг) не обладает канцерогенными свойствами, которые были столь проблематичны для людей. [156] Обычно его вводят один раз в день в течение семи-десяти дней, а затем один раз в неделю по мере необходимости. [ требуется цитата ]

Стимулирование роста поголовья скота

Наибольшее применение DES получил в животноводстве, где его использовали для улучшения конверсии корма в говядине и птице. В 1960-х годах DES использовался в качестве гормона роста в мясной и птицеводческой промышленности. Позже, к 1971 году, было обнаружено, что он вызывает рак, но его применение не прекращалось до 1979 года. [157] [158] Хотя было обнаружено, что DES вреден для человека, его ветеринарное использование не было немедленно прекращено. По состоянию на 2011 год DES все еще использовался в качестве стимулятора роста наземного скота или рыбы в некоторых частях мира, включая Китай. [159]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklm Чабнер Б., Лонго Д. Л. (1996). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Lippincott-Raven Publishers. стр. 186. ISBN 978-0-397-51418-2. Архивировано из оригинала 2024-05-12 . Получено 2020-09-03 . Пиперазина эстрона сульфат и микронизированный эстрадиол были равносильны в отношении увеличения SHBG, тогда как [...] DES был в 28,4 раза более мощным [...]. В отношении снижения FSH [...] DES был в 3,8 раза, а этинилэстрадиол был в 80-200 раз более мощным, чем пиперазина эстрона сульфат. Эквиваленты доз для этинилэстрадиола (50 мкг) и DES (1 мг) отражают эти относительные мощности.220 [...] DES, мощный синтетический эстроген (рис. 6-12), хорошо всасывается после пероральной дозы. У пациентов, получавших 1 мг DES ежедневно, концентрации в плазме через 20 часов составляли от 0,9 до 1,9 нг на мл. Начальный период полураспада DES составляет 80 минут, а вторичный период полураспада — 24 часа.223 Основные пути метаболизма — это преобразование в глюкуронид и окисление. Окислительные пути включают ароматическое гидроксилирование этильных боковых цепей и дегидрогенизацию в (Z,Z)-диенэстрол, производя транзиторные хинон-подобные промежуточные продукты, которые реагируют с клеточными макромолекулами и вызывают генетические повреждения в эукариотических клетках.223 Метаболическая активация DES может объяснить его хорошо известные канцерогенные свойства.224
  2. ^ abcdefgh Oelschläger H, Rothley D, Dunzendorfer U (1988). «Новые результаты по фармакокинетике фосфэстрола». Urologia Internationalis . 43 (1): 15–23. doi :10.1159/000281427. ISSN  1423-0399.
  3. ^ abcdef Droz JP, Kattan J, Bonnay M, Chraibi Y, Bekradda M, Culine S (февраль 1993 г.). "Высокодозная непрерывная инфузия фосфестрола при гормонорезистентном раке простаты". Cancer . 71 (3 Suppl): 1123–30. doi : 10.1002/1097-0142(19930201)71:3+<1123::AID-CNCR2820711434>3.0.CO;2-T . PMID  8428334. S2CID  23078614.
  4. ^ ab Abramson FP, Miller HC (декабрь 1982 г.). «Биодоступность, распределение и фармакокинетика диэстильбестрола, полученного из стилфострола». J Urol . 128 (6): 1336–9. doi :10.1016/s0022-5347(17)53502-8. PMID  7154205.
  5. ^ abcdefghij Noller KL, Fish CR (июль 1974). «Использование диэтилстилбестрола: интересное прошлое, важное настоящее и сомнительное будущее». Med. Clin. North Am . 58 (4): 793–810. doi :10.1016/S0025-7125(16)32122-8. PMID  4276416.
  6. ^ Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 396–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  7. ^ abcdef Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения» (PDF) . Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324. Архивировано (PDF) из оригинала 22-08-2016 . Получено 24-02-2018 .
  8. ^ Watkins ES (16 апреля 2007 г.). Эстрогенный эликсир: история заместительной гормональной терапии в Америке. JHU Press. стр. 26–. ISBN 978-0-8018-8602-7. Архивировано из оригинала 12 мая 2024 . Получено 3 сентября 2020 .
  9. ^ "Эффекты диэтилстилбестрола (ДЭС), трансплацентарного канцерогена". dceg.cancer.gov . 20 ноября 2012 г. Архивировано из оригинала 8 февраля 2023 г. Получено 3 сентября 2020 г.
  10. ^ abcdefg Veurink M, Koster M, Berg LT (июнь 2005 г.). «История DES, уроки, которые следует усвоить». Pharm World Sci . 27 (3): 139–43. doi :10.1007/s11096-005-3663-z. PMID  16096877. S2CID  12630813.
  11. ^ ab Feldberg GD, Ladd-Taylor M, Li A (2003). Женщины, здоровье и нация: Канада и Соединенные Штаты с 1945 года. McGill-Queen's Press - MQUP. стр. 103–. ISBN 978-0-7735-2501-6. Архивировано из оригинала 2023-01-14 . Получено 2020-09-03 .
  12. ^ "DES Update: For Consumers". Министерство здравоохранения и социальных служб США: Центры по контролю и профилактике заболеваний. Архивировано из оригинала 2020-12-11 . Получено 2011-06-30 .
  13. ^ "Диэтилстилбестрол (ДЭС) и рак". Национальный институт рака. Архивировано из оригинала 2015-02-23 . Получено 2011-06-30 .
  14. ^ Арнольд А. (5 января 2017 г.). «Разрушительные последствия «чудо-таблетки» 1940-х годов преследуют женщин поколениями позже». Broadly . Архивировано из оригинала 14 августа 2020 г. . Получено 27 июля 2019 г. .
  15. ^ Коелинг Беннинк HJ (апрель 2004 г.). «Все ли эстрогены одинаковы?». Матуритас . 47 (4): 269–275. doi :10.1016/j.maturitas.2003.11.009. ПМИД  15063479.
  16. ^ Vorherr H (2 декабря 2012 г.). Грудь: морфология, физиология и лактация. Elsevier Science. стр. 201–203. ISBN 978-0-323-15726-1. Архивировано из оригинала 12 мая 2024 . Получено 3 сентября 2020 .
  17. ^ Chatz, TL (июнь 1972 г.). «Распознавание и лечение опасных сексуальных преступников». International Journal of Offender Therapy and Comparative Criminology . 16 (2): 109–115. doi : 10.1177/0306624X7201600202. eISSN  1552-6933. ISSN  0306-624X. S2CID  74365268.
  18. ^ Томпсон IM (2001). «Вспышка, связанная с терапией агонистами ЛГРГ». Rev Urol . 3 (Suppl 3): S10–4. PMC 1476081. PMID  16986003 . 
  19. ^ Scaletscky R, Smith JA (апрель 1993 г.). «Обострение заболевания при приеме аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Насколько это серьезно?». Drug Saf . 8 (4): 265–70. doi :10.2165/00002018-199308040-00001. PMID  8481213. S2CID  36964191.
  20. ^ Kreis W, Ahmann FR, Jordan VC, de Haan H, Scott M (октябрь 1988 г.). «Предварительная обработка эстрогеном устраняет стимуляцию тестостерона рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона». Br J Urol . 62 (4): 352–4. doi :10.1111/j.1464-410X.1988.tb04364.x. PMID  2973364.
  21. ^ Stein BS, Smith JA (апрель 1985 г.). «DES lead-in to use of luteinizing hormone relequilying hormone analogs in treatment of metastatic carcinoma of primery». Урология . 25 (4): 350–3. doi :10.1016/0090-4295(85)90484-4. PMID  3920802.
  22. ^ Fernandez del Moral P, Litjens TT, Weil EH, Debruyne FM (август 1988 г.). «Может ли комбинированная терапия депо DES и LHRH (ICI 118630) предотвратить эндокринное и клиническое обострение метастатического рака простаты?». Урология . 32 (2): 137–40. doi :10.1016/0090-4295(88)90316-0. PMID  2969641.
  23. ^ Bruchovsky N, Goldenberg SL, Akakura K, Rennie PS (сентябрь 1993 г.). «Агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона при раке простаты. Устранение реакции вспышки путем предварительной обработки ацетатом ципротерона и низкими дозами диэтилстилбестрола». Cancer . 72 (5): 1685–91. doi : 10.1002/1097-0142(19930901)72:5<1685::AID-CNCR2820720532>3.0.CO;2-3 . PMID  7688656. S2CID  21824595.
  24. ^ Котаке Т, Усами М, Аказа Х, Койсо К, Хомма Ю, Кавабе К, Асо Ю, Орикаса С, Симадзаки Дж, Исака С, Ёсида О, Хирао Ю, Окадзима Е, Наито С, Кумадзава Дж, Канетакэ Х, Сайто Ю, Охи Ю, Охаши Ю (ноябрь 1999 г.). «Ацетат гозерелина с антиандрогеном или эстрогеном или без него в лечении пациентов с распространенным раком простаты: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Исследовательская группа Золадекса». Япония. Дж. Клин. Онкол . 29 (11): 562–70. дои : 10.1093/jjco/29.11.562 . ПМИД  10678560.
  25. ^ Hamburger C (1969). «Эндокринное лечение мужского и женского транссексуализма». В Money J, Green R (ред.). Транссексуализм и смена пола. Johns Hopkins Press. С. 291–307. ISBN 9780801810381. OCLC  6866559. Архивировано из оригинала 2024-05-12 . Получено 2020-07-30 .
  26. ^ Ober WB (1976). «Стильбестрол: взгляд патолога». Pathol Annu . 11 : 227–54. PMID  794803.
  27. ^ Бухсбаум HJ (6 декабря 2012 г.). Менопауза. Springer Science & Business Media. стр. 60–. ISBN 978-1-4612-5525-3. Архивировано из оригинала 12 мая 2024 . Получено 3 сентября 2020 .
  28. ^ Reis LO, Zani EL, García-Perdomo HA (июнь 2018 г.). «Терапия эстрогенами у пациентов с раком простаты: современный систематический обзор». Int Urol Nephrol . 50 (6): 993–1003. doi :10.1007/s11255-018-1854-5. PMID  29600433. S2CID  4403709.
  29. ^ abcdefg Turo R, Smolski M, Esler R, Kujawa ML, Bromage SJ, Oakley N, Adeyoju A, Brown SC, Brough R, Sinclair A, Collins GN (февраль 2014 г.). «Диэтилстилбэстрол для лечения рака простаты: прошлое, настоящее и будущее». Scand J Urol . 48 (1): 4–14. doi :10.3109/21681805.2013.861508. PMID  24256023. S2CID  34563641.
  30. ^ Bosset PO, Albiges L, Seisen T, de la Motte Rouge T, Phé V, Bitker MO, Rouprêt M (декабрь 2012 г.). «Текущая роль диэтилстилбестрола в лечении прогрессирующего рака простаты». BJU Int . 110 (11 Pt C): E826–9. doi : 10.1111/j.1464-410X.2012.11206.x . PMID  22578092. S2CID  21407416.
  31. ^ Scherr DS, Pitts WR (ноябрь 2003 г.). «Нестероидные эффекты диэтилстилбестрола: обоснование андрогенной депривационной терапии без эстрогенной депривации при лечении рака простаты». J. Urol . 170 (5): 1703–8. doi :10.1097/01.ju.0000077558.48257.3d. PMID  14532759.
  32. ^ ab Oh WK (сентябрь 2002 г.). «Развивающаяся роль эстрогеновой терапии при раке простаты». Clin Prostate Cancer . 1 (2): 81–9. doi :10.3816/cgc.2002.n.009. PMID  15046698.
  33. ^ Malkowicz SB (август 2001). «Роль диэтилстилбестрола в лечении рака простаты». Urology . 58 (2 Suppl 1): 108–13. doi :10.1016/s0090-4295(01)01252-3. PMID  11502463.
  34. ^ ab Cox RL, Crawford ED (декабрь 1995 г.). «Эстрогены в лечении рака простаты». J. Urol . 154 (6): 1991–8. doi :10.1016/s0022-5347(01)66670-9. PMID  7500443.
  35. ^ Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (декабрь 2006 г.). «Парентеральные эстрогены при раке простаты: может ли новый способ введения преодолеть старую токсичность?». Clin Genitourin Cancer . 5 (3): 198–205. doi :10.3816/CGC.2006.n.037. PMID  17239273.
  36. ^ abc Коелинг Беннинк Х.Дж., Верховен С., Дутман А.Э., Тийссен Дж. (январь 2017 г.). «Использование высоких доз эстрогенов для лечения рака молочной железы». Матуритас . 95 : 11–23. дои : 10.1016/j.maturitas.2016.10.010 . ПМИД  27889048.
  37. ^ Marselos M, Tomatis L (1992). «Диэтилстильбэстрол: I, Фармакология, токсикология и канцерогенность у людей». Eur. J. Cancer . 28A (6–7): 1182–9. doi :10.1016/0959-8049(92)90482-h. PMID  1627392.
  38. ^ ab [ необходим неосновной источник ] Ellis MJ, Dehdahti F, Kommareddy A, Jamalabadi-Majidi S, Crowder R, Jeffe DB и др. (2014). «Рандомизированное исследование фазы 2 низкой дозы (6 мг в день) по сравнению с высокой дозой (30 мг в день) эстрадиола для пациентов с прогрессирующим раком груди, положительным по рецепторам эстрогена, устойчивым к ингибиторам ароматазы». Cancer Research . 69 (2 Supplement): 16. doi :10.1158/0008-5472.SABCS-16. ISSN  0008-5472.
  39. ^ Moorthy HK, Laxman Prabhu GG, Venugopal P (2019). «Возрождение эстрогенов в лечении кастрационно-резистентного рака простаты». Indian J Urol . 35 (3): 189–196. doi : 10.4103/iju.IJU_56_19 . PMC 6639989. PMID  31367069 . 
  40. ^ ab Bamigboye AA, Morris J (2003). «Добавки эстрогена, в основном диэтилстилбестрола, для предотвращения выкидышей и других неблагоприятных исходов беременности». Cochrane Database Syst Rev. 2003 ( 3): CD004353. doi :10.1002/14651858.CD004353. PMC 9039959. PMID  12918007 . 
  41. ^ Hilakivi-Clarke L, de Assis S, Warri A (март 2013 г.). «Воздействие синтетических эстрогенов в разное время жизни и их влияние на риск рака груди». J Mammary Gland Biol Neoplasia . 18 (1): 25–42. doi :10.1007/s10911-013-9274-8. PMC 3635108 . PMID  23392570. С начала 1940-х до 1970-х годов DES назначался беременным женщинам для предотвращения выкидыша, которому часто предшествовало снижение уровня эстрогена. Позже стало очевидно, что лечение DES в основном неэффективно для предотвращения выкидыша [66], но тем не менее врачи продолжали назначать DES беременным женщинам. В недавней статье обобщены эффекты воздействия ДЭС на мать во время беременности и его неблагоприятное воздействие на беременность и развитие плода у женщин [67], а также показано, что это воздействие увеличило количество выкидышей во втором триместре в 3,8 раза. 
  42. ^ Лэнгстон, Люси (2016). «Лучше перестраховаться, чем пожалеть: риск, стигма и исследования во время беременности». Клинические исследования с участием беременных женщин . Форум по этике исследований. Том 3. Springer International Publishing. С. 33–50. doi : 10.1007/978-3-319-26512-4_3. eISSN  2212-9537. ISBN 978-3-319-26510-0. ISSN  2212-9529.
  43. ^ Barter JF, Orr JW, Hatch KD, Shingleton HM (декабрь 1986 г.). "Diethylstilbestrol in pregnancy: an update". South Med J . 79 (12): 1531–4. doi :10.1097/00007611-198612000-00016. PMID  3538427. S2CID  33869704. Несколько десятилетий назад диэтилстильбестрол (DES) считался эффективным средством для улучшения исхода беременности. Более поздние данные не подтвердили это, и подвергшиеся воздействию матери и дети страдали от различных проблем, приписываемых препарату.
  44. ^ Swyer GI (апрель 1959 г.). «Эстрогены». Br Med J . 1 (5128): 1029–31. doi :10.1136/bmj.1.5128.1029. PMC 1993181 . PMID  13638626. [Диэтилстильбестрол] имеет серьезный недостаток: в дозах свыше 1 мг в день он может вызвать тошноту, рвоту, дискомфорт в животе, головную боль и вздутие живота у части пациентов, которая оценивается от 15 до 50%. 
  45. ^ ab Dell Castillo EB, Argonz J (апрель 1954 г.). «Лечение эстрогеном в случаях синдрома рудиментарных яичников». Acta Endocrinologica . 15 (4): 299–312. doi :10.1530/acta.0.0150299. PMID  13157878.
  46. ^ Labhart A (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика. Springer Science & Business Media. стр. 720–. ISBN 978-3-642-96158-8. Архивировано из оригинала 12 мая 2024 . Получено 3 сентября 2020 .
  47. ^ Дэвис М. Э., Бойнтон М. В. (1941). «Показания, клиническое применение и токсичность 4-4' дигидрокси диэтил стильбена». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 1 (4): 339–345. doi :10.1210/jcem-1-4-339. ISSN  0021-972X.
  48. ^ Дэвис ME, Бойнтон MW, Фергюсон JH, Ротман S (1945). «Исследования пигментации эндокринного происхождения». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 5 (3): 138–146. doi :10.1210/jcem-5-3-138. ISSN  0021-972X.
  49. ^ Льюис РМ (декабрь 1939 г.). «Клиническое использование стилбестрола, синтетического эстрогена: предварительный отчет». Йельский журнал биологии и медицины . 12 (2): 235–8. PMC 2602231. PMID  21433876 . 
  50. ^ Lisser H, Curtis LE (октябрь 1947 г.). «Синдром врожденной апластии яичников с половым инфантилизмом, высоким уровнем гонадотропинов в моче, низким ростом и другими врожденными аномалиями; табличное представление 25 ранее неопубликованных случаев». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 7 (10): 665–87. doi :10.1210/jcem-7-10-665. PMID  20270944.
  51. ^ Хамблен EC (1943). «Эндокринная терапия в гинекологии и акушерстве». Американский журнал акушерства и гинекологии . 45 (1): 147–160. doi :10.1016/S0002-9378(43)90672-6. ISSN  0002-9378.
  52. ^ Кроули LG, Макдональд I (апрель 1965 г.). «Делалютин и эстрогены для лечения запущенной карциномы молочной железы у женщин в постменопаузе». Cancer . 18 (4): 436–46. doi :10.1002/1097-0142(196504)18:4<436::aid-cncr2820180407>3.0.co;2-d. PMID  14278040. S2CID  31370289.
  53. ^ Ди Лоренцо Г, Ауторино Р, Пердона С, Де Пласидо С (декабрь 2005 г.). «Лечение гинекомастии у пациентов с раком предстательной железы: систематический обзор». Lancet Oncol . 6 (12): 972–9. doi :10.1016/S1470-2045(05)70464-2. PMID  16321765.
  54. ^ Филлипс И., Шах СИ., Дуонг Т., Абель П., Лэнгли Р.Э. (2014). «Андрогенная депривационная терапия и повторное появление парентерального эстрогена при раке простаты». Oncol Hematol Rev. 10 ( 1): 42–47. doi : 10.17925 /ohr.2014.10.1.42. PMC 4052190. PMID  24932461. 
  55. ^ Marselos M, Tomatis L (1993). «Диэтилстильбэстрол: II, фармакология, токсикология и канцерогенность у экспериментальных животных». European Journal of Cancer . 29A (1): 149–155. doi :10.1016/0959-8049(93)90597-9. PMID  1445734.
  56. ^ Kioumourtzoglou MA, Coull BA, O'Reilly ÉJ, Ascherio A, Weisskopf MG (июль 2018 г.). «Связь воздействия диэтилстилбестрола во время беременности с многопоколенческими дефицитами нейроразвития». JAMA Pediatrics . 172 (7): 670–677. doi : 10.1001/jamapediatrics.2018.0727 . PMC 6137513 . PMID  29799929. 
  57. ^ Titus-Ernstoff L, Troisi R, Hatch EE, Wise LA, Palmer J, Hyer M и др. (август 2006 г.). «Менструальные и репродуктивные характеристики женщин, матери которых подверглись внутриутробному воздействию диэтилстилбестрола (ДЭС)». Международный журнал эпидемиологии . 35 (4): 862–868. doi :10.1093/ije/dyl106. PMID  16723367.
  58. ^ Kalfa N, Paris F, Soyer-Gobillard MO, Daures JP, Sultan C (июнь 2011 г.). «Распространенность гипоспадии у внуков женщин, подвергшихся воздействию диэтилстильбестрола во время беременности: национальное когортное исследование нескольких поколений». Fertility and Sterility . 95 (8): 2574–2577. doi : 10.1016/j.fertnstert.2011.02.047 . PMID  21458804.
  59. ^ Carter AC, Sedransk N, Kelley RM, Ansfield FJ, Ravdin RG, Talley RW, Potter NR (май 1977). «Диэтилстилбестрол: рекомендуемые дозировки для различных категорий пациентов с раком груди. Отчет Кооперативной группы по раку груди». JAMA . 237 (19): 2079–8. doi :10.1001/jama.1977.03270460065023. PMID  576887.
  60. ^ Karnaky KJ (декабрь 1952 г.). «Микронизированный стильбестрол при дисфункциональных маточных кровотечениях и эндометриозе». South. Med. J . 45 (12): 1166–72. doi :10.1097/00007611-195212000-00009. PMID  13005120.
  61. ^ Jordan VC (2013). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и здоровье женщин: прогресс и перспективы. World Scientific. стр. 143–. ISBN 978-1-84816-958-6.
  62. ^ Seiler JP, Autrup JL, Autrup H (6 декабря 2012 г.). Диверсификация в токсикологии — Человек и окружающая среда: Труды конгресса EUROTOX 1997 г., состоявшегося в Орхусе, Дания, 25–28 июня 1997 г. Springer Science & Business Media. стр. 23–. ISBN 978-3-642-46856-8.
  63. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (март 1997). «Сравнение специфичности связывания лиганда и распределения транскриптов тканей эстрогеновых рецепторов альфа и бета». Эндокринология . 138 (3): 863–870. doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID  9048584.
  64. ^ abcdef Coss CC, Jones A, Parke DN, Narayanan R, Barrett CM, Kearbey JD, Veverka KA, Miller DD, Morton RA, Steiner MS, Dalton JT (март 2012 г.). «Доклиническая характеристика нового селективного агониста ERα дифенилбензамида для гормональной терапии рака простаты». Эндокринология . 153 (3): 1070–81. doi : 10.1210/en.2011-1608 . PMID  22294742.
  65. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (июль 2015 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVII. G-белок-связанный эстрогеновый рецептор и его фармакологические модуляторы». Pharmacological Reviews . 67 (3): 505–540. doi :10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017 . PMID  26023144. 
  66. ^ ab Lackner JE, Tulsky AS (1941). «Влияние стильбестрола на активность миометрия и эндометрия кастрированной матки человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 1 (5): 415–418. doi :10.1210/jcem-1-5-415. ISSN  0021-972X. [Диэтилстильбестрол], резко отличающийся по химической структуре от ранее известных эстрогенов, как было показано, производит все биологические эффекты, приписываемые им, такие как подавление антифизарной (2), торможение роста тела (2), пролиферация дуктильной системы груди (3), подавление нагрубания, связанного с лактацией (4), гиперемия, отек и растяжение матки (5), пролиферация эндометрия (6), ороговение влагалища (7) и отек половой кожи (8). Он также, предположительно, имеет предполагаемые канцерогенные склонности истинных эстрогенов (9).
  67. ^ ab Jacobsen E, Christensen SS (1939). «Сравнение эффектов стилбоэстрола и эстрона на ткани молочной железы кастрированных самок крыс». Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica . 16 (4): 359–364. doi :10.1111/j.1600-0463.1939.tb06045.x. ISSN  0365-5555. После того, как Доддс, Голдберг, Лоусон и Робинсон показали, что стильбоэстрол (4,4' диокси-α-β-диэтилстильбен) оказывает такое же действие, как и естественные эстроны на слизистую оболочку влагалища кастрированных самок крыс, появилось большое количество работ, которые показывают, что это вещество, несмотря на его очень большое химическое отличие от естественных женских половых гормонов, оказывает практически такое же действие, как и они во всех отношениях. Наиболее важные из этих исследований были проведены Доддсом, Лоусоном и Ноблом, Ноблом, Бишопом, Бойкоттом и Цукерманном, Эриком Гульдбергом, Энгельхардтом, Винтертоном и МакГрегором, Эриком Якобсеном и совсем недавно Крейтмайром и Сикманом, Бушбеком и Хаускнехтом, Кобетом, Ратшовым и Штехнером. Предыдущие эксперименты проводились на курах, мышах, крысах, морских свинках, кроликах, обезьянах и людях.
  68. ^ Льюис AA, Тернер CW (1941). «Влияние стилбестрола на молочную железу мыши, крысы, кролика и козы». Журнал молочной науки . 24 (10): 845–860. doi : 10.3168/jds.S0022-0302(41)95467-X . ISSN  0022-0302.
  69. ^ Льюис AA, Тернер CW (1942). «Влияние диэтилстилбестрола на развитие молочной железы у молочных животных1». Эндокринология . 31 (5): 520–528. doi :10.1210/endo-31-5-520. ISSN  0013-7227.
  70. ^ abcdef Denis LJ, Griffiths E, Kaisary AV, Murphy GP (1 марта 1999 г.). Учебник по раку простаты: патология, диагностика и лечение: патология, диагностика и лечение. CRC Press. стр. 294, 297–. ISBN 978-1-85317-422-3. Архивировано из оригинала 14 января 2023 . Получено 3 сентября 2020 .
  71. ↑ Раннебаум Б., Рабе Т. (17 апреля 2013 г.). Гинекологическая эндокринология и Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Гинекологическая эндокринология. Спрингер-Верлаг. стр. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4. Архивировано из оригинала 14 января 2023 . Получено 3 сентября 2020 .
  72. ^ Hammond CB, Maxson WS (январь 1982). «Текущее состояние эстрогеновой терапии при менопаузе». Fertility and Sterility . 37 (1): 5–25. doi :10.1016/S0015-0282(16)45970-4. PMID  6277697.
  73. ^ Lauritzen C (сентябрь 1990 г.). «Клиническое использование эстрогенов и прогестагенов». Maturitas . 12 (3): 199–214. doi :10.1016/0378-5122(90)90004-P. PMID  2215269.
  74. ^ Lauritzen C (июнь 1977). "[Эстрогенная терапия на практике. 3. Эстрогенные препараты и комбинированные препараты]" [Эстрогенная терапия на практике. 3. Эстрогенные препараты и комбинированные препараты]. Fortschritte Der Medizin (на немецком языке). 95 (21): 1388–92. PMID  559617.
  75. ↑ Wolf AS, Schneider HP (12 марта 2013 г.). Эстроген в диагностике и терапии. Спрингер-Верлаг. стр. 78–. ISBN 978-3-642-75101-1.
  76. ↑ Гёрецленер Г., Лауритцен С., Ремер Т., Россманит В. (1 января 2012 г.). Практика гормональной терапии в гинекологии. Вальтер де Грюйтер. стр. 44–. ISBN 978-3-11-024568-4.
  77. ↑ Кнёрр К., Беллер Ф.К., Лауритцен С. (17 апреля 2013 г.). Lehrbuch der Gynäkologie. Спрингер-Верлаг. стр. 212–213. ISBN 978-3-662-00942-0.
  78. ^ Horský J, Presl J (1981). «Гормональное лечение расстройств менструального цикла». В Horsky J, Presl J (ред.). Функция яичников и ее расстройства: диагностика и терапия . Springer Science & Business Media. стр. 309–332. doi :10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN 978-94-009-8195-9.
  79. ^ Пширембель В. (1968). Практика гинекологии: für Studierende und Ärzte. Вальтер де Грюйтер. стр. 598–599. ISBN 978-3-11-150424-7.
  80. ^ Lauritzen CH (январь 1976). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. Приложение . 51 : 47–61. doi :10.3109/00016347509156433. PMID  779393.
  81. ^ Лауритцен К (1975). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 54 (s51): 48–61. doi :10.3109/00016347509156433. ISSN  0001-6349.
  82. ^ Копера Х (1991). «Гормон дер Гонаден». Гормональная терапия для женщины . Клиникташенбюхер. стр. 59–124. дои : 10.1007/978-3-642-95670-6_6. ISBN 978-3-540-54554-5. ISSN  0172-777X.
  83. ^ abcdef Scott WW, Menon M, Walsh PC (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простаты». Cancer . 45 (Suppl 7): 1929–1936. doi :10.1002/cncr.1980.45.s7.1929. PMID  29603164.
  84. ^ Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). «Гормональное лечение трансгендерных женщин пероральным эстрадиолом». Transgender Health . 3 (1): 74–81. doi :10.1089/trgh.2017.0035. PMC 5944393. PMID  29756046 . 
  85. ^ Райден АБ (1950). «Натуральные и синтетические эстрогенные вещества; их относительная эффективность при пероральном приеме». Acta Endocrinologica . 4 (2): 121–39. doi :10.1530/acta.0.0040121. PMID  15432047.
  86. ^ Райден AB (1951). «Эффективность натуральных и синтетических эстрогенных веществ у женщин». Acta Endocrinologica . 8 (2): 175–91. doi :10.1530/acta.0.0080175. PMID  14902290.
  87. ^ Коттмайер Х.Л. (1947). «Ueber blutungen in der der menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines эндометрия с гормональным вливанием: Часть I». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 27 (с6): 1–121. дои : 10.3109/00016344709154486. ISSN  0001-6349. Не подлежит сомнению, что конверсия эндометрия при инъекциях как синтетических, так и нативных препаратов эстрогенных гормонов удается, но мнение о том, могут ли нативные, перорально вводимые препараты вызывать пролиферацию слизистой оболочки, у разных авторов меняется. PEDERSEN-BJERGAARD ​​(1939) удалось показать, что 90% фолликулина, поступившего в кровь воротной вены, инактивируется в печени. Ни KAUFMANN (1933, 1935), ни RAUSCHER (1939, 1942), ни HERRNBERGER (1941) удалось привести кастрационный эндометрий в пролиферацию с помощью больших доз перорально вводимых препаратов эстрона или эстрадиола. Другие результаты сообщают NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) и FERIN (1941); им удалось преобразовать атрофический кастрационный эндометрий в однозначная пролиферация слизистой оболочки с 120–300 эстрадиолом или с 380 эстроном.
  88. ^ Ритброк Н., Стаиб А.Х., Лоу Д. (11 марта 2013 г.). Клиническая фармакология: Арзнитерапия. Спрингер-Верлаг. стр. 426–. ISBN 978-3-642-57636-2.
  89. ^ Мартинес-Манаутоу Дж., Рудель Х.В. (1966). «Антиовуляторная активность нескольких синтетических и натуральных эстрогенов». В Роберт Бенджамин Гринблатт (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение. Липпинкотт. стр. 243–253.
  90. ^ ab Herr F, Revesz C, Manson AJ, Jewell JB (1970). «Биологические свойства сульфатов эстрогена». Химические и биологические аспекты конъюгации стероидов . стр. 368–408. doi :10.1007/978-3-642-49793-3_8. ISBN 978-3-642-49506-9.
  91. ^ Duncan CJ, Kistner RW, Mansell H (октябрь 1956 г.). «Подавление овуляции трипанизилхлорэтиленом (TACE)». Акушерство и гинекология . 8 (4): 399–407. PMID  13370006.
  92. ^ abc Shearer RJ, Hendry WF, Sommerville IF, Fergusson JD (декабрь 1973 г.). «Плазменный тестостерон: точный монитор гормонального лечения при раке простаты». Br J Urol . 45 (6): 668–77. doi :10.1111/j.1464-410x.1973.tb12238.x. PMID  4359746.
  93. ^ abc Kent JR, Bischoff AJ, Arduino LJ, Mellinger GT, Byar DP, Hill M, Kozbur X (май 1973). «Дозировка эстрогена и подавление уровня тестостерона у пациентов с карциномой предстательной железы». J. Urol . 109 (5): 858–60. doi :10.1016/s0022-5347(17)60564-0. PMID  4699685.
  94. ^ abc Salam MA (2003). Принципы и практика урологии: всеобъемлющий текст. Universal-Publishers. стр. 684–. ISBN 978-1-58112-412-5.
  95. ^ abc Lam JS, Leppert JT, Vemulapalli SN, Shvarts O, Belldegrun AS (январь 2006 г.). «Вторичная гормональная терапия при прогрессирующем раке простаты». J. Urol . 175 (1): 27–34. doi :10.1016/S0022-5347(05)00034-0. PMID  16406864.
  96. ^ Мартинес-Манаутоу Дж., Рудель Х.В. (1966). «Антиовуляторная активность нескольких синтетических и натуральных эстрогенов». В Роберт Бенджамин Гринблатт (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение. Липпинкотт. стр. 243–253. ISBN 9780397590100. Архивировано из оригинала 2023-01-14 . Получено 2020-09-03 .
  97. ^ ab Группа по изучению лейпролида (ноябрь 1984 г.). «Лейпролид против диэтилстилбестрола при метастатическом раке простаты». N Engl J Med . 311 (20): 1281–6. doi :10.1056/NEJM198411153112004. PMID  6436700.
  98. ^ Seftel AD, Spirnak JP, Resnick MI (1989). «Гормональная терапия при прогрессирующей карциноме предстательной железы». J Surg Oncol . 42 (Suppl 1): 14–20. doi :10.1002/jso.2930420505. PMID  2669792. S2CID  44250508.
  99. ^ Schröder FH, Radlmaier A (2009). «Стероидные антиандрогены». Гормональная терапия при раке груди и простаты . стр. 325–346. doi :10.1007/978-1-59259-152-7_15. ISBN 978-1-60761-471-5.
  100. ^ Goldenberg SL, Bruchovsky N, Rennie PS, Coppin CM (декабрь 1988 г.). «Сочетание ацетата ципротерона и низкой дозы диэтилстилбестрола при лечении запущенной карциномы простаты». J. Urol . 140 (6): 1460–5. doi :10.1016/S0022-5347(17)42073-8. PMID  2973529.
  101. ^ Goldenberg SL, Bruchovsky N, Gleave ME, Sullivan LD (июнь 1996 г.). «Низкие дозы ацетата ципротерона плюс мини-дозы диэтилстилбестрола — протокол обратимой медицинской кастрации». Urology . 47 (6): 882–4. doi :10.1016/S0090-4295(96)00048-9. PMID  8677581.
  102. ^ Robinson MR, Thomas BS (ноябрь 1971 г.). «Влияние гормональной терапии на уровень тестостерона в плазме при карциноме простаты». Br Med J . 4 (5784): 391–4. doi :10.1136/bmj.4.5784.391. PMC 1799485 . PMID  5124437. 
  103. ^ Greschik H, Flaig R, Renaud JP, Moras D (август 2004 г.). «Структурная основа дезактивации гамма-рецептора, связанного с эстрогеном, диэтилстилбестролом или 4-гидрокситамоксифеном и детерминанты селективности». Журнал биологической химии . 279 (32): 33639–46. doi : 10.1074/jbc.M402195200 . PMID  15161930.
  104. ^ ab Ariazi EA, Jordan VC (2006). «Эстроген-связанные рецепторы как новые мишени при раке и метаболических расстройствах». Curr Top Med Chem . 6 (3): 203–15. doi :10.2174/1568026610606030203. PMID  16515477.
  105. ^ Rabinowitz JL, Myerson RM (1967). Темы медицинской химии. Wiley-Interscience. стр. 16. ISBN 978-0-471-70468-3. Архивировано из оригинала 2024-05-12 . Получено 2020-09-03 .
  106. ^ Фридберг V (октябрь 1951 г.). «Внутриматочные кристаллические суспензии Cyren-B в терапии генитальной гипоплазии». Geburtshilfe Frauenheilkd (на немецком языке). 11 (10): 923–30. ISSN  0016-5751. ПМИД  14926876.
  107. ^ Bishop PM (2008). «Трудность оценки эффективности стероидных гормонов при различных путях введения у людей». Симпозиум фонда Ciba — Администрация стероидных гормонов (Книга II Коллоквиумов по эндокринологии, том 3) . Симпозиумы фонда Novartis. стр. 349–355. doi :10.1002/9780470715154.ch10. ISBN 9780470715154. ISSN  1935-4657.
  108. ^ Pugeat MM, Dunn JF, Nisula BC (июль 1981 г.). «Транспорт стероидных гормонов: взаимодействие 70 препаратов с тестостерон-связывающим глобулином и кортикостероид-связывающим глобулином в плазме человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 53 (1): 69–75. doi :10.1210/jcem-53-1-69. PMID  7195405.
  109. ^ Chambers PL, Günzel P (12 марта 2013 г.). Механизм токсического действия на некоторые органы-мишени: лекарства и другие вещества. Springer Science & Business Media. стр. 276–. ISBN 978-3-642-67265-1.
  110. ^ Couse JF, Korach KS (декабрь 2004 г.). «Эстрогеновый рецептор-альфа опосредует пагубные эффекты неонатального воздействия диэтилстилбестрола (ДЭС) на репродуктивный тракт мышей». Токсикология . 205 (1–2): 55–63. Bibcode : 2004Toxgy.205...55C. doi : 10.1016/j.tox.2004.06.046. PMID  15458790.
  111. ^ Jensen EV, Jacobson HI, Walf AA, Frye CA (февраль 2010 г.). «Действие эстрогена: историческая перспектива последствий рассмотрения альтернативных подходов». Physiol. Behav . 99 (2): 151–62. doi :10.1016/j.physbeh.2009.08.013. PMC 2834267 . PMID  19737574. 
  112. ^ abc Wermuth CG, Aldous D, Raboisson P, Rognan D (1 июля 2015 г.). Практика медицинской химии. Elsevier Science. стр. 244–245. ISBN 978-0-12-417213-5.
  113. ^ abcd Sneader W (31 октября 2005 г.). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. стр. 196–197. ISBN 978-0-470-01552-0.
  114. ^ abc Ravina (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. John Wiley & Sons. стр. 177–. ISBN 978-3-527-32669-3.
  115. ^ abc Витамины и гормоны. Academic Press. 1945. стр. 233–. ISBN 978-0-08-086600-0.
  116. ^ ab Maximov PY, McDaniel RE, Jordan VC (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторская медицина при раке груди. Springer Science & Business Media. стр. 3–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  117. ^ Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R (1938). «Эстрогенная активность некоторых синтетических соединений». Nature . 141 (3562): 247–8. doi :10.1038/141247b0. S2CID  4078256.
  118. ^ Dodds EC (1957). Биохимический вклад в эндокринологию; эксперименты в гормональных исследованиях . Стэнфорд: Stanford University Press. OCLC  1483899.
  119. ^ ab Meyers R (1983). DES, горькая пилюля . Нью-Йорк: Seaview/Putnam. ISBN 0-399-31008-8.
  120. ^ Лэнгстон Н. (2010). Токсичные тела: гормональные разрушители и наследие DES . Нью-Хейвен, Коннектикут: Yale University Press. ISBN 978-0-300-13607-4.
  121. ^ Seaman B (2003). Величайший эксперимент, когда-либо проведенный над женщинами: Разрушение мифа об эстрогене . Нью-Йорк: Hyperion. ISBN 978-0-7868-6853-7.
  122. ^ Huggins C, Hodges CV (1972). «Исследования рака простаты. I. Влияние кастрации, инъекций эстрогена и андрогена на сывороточные фосфатазы при метастатической карциноме простаты». CA . 22 (4): 232–40. doi : 10.3322/canjclin.22.4.232 . PMID  4625049. S2CID  19786742.
  123. ^ "Рак простаты поддается лечению". The New York Times : 29. 15 декабря 1943 г. Архивировано из оригинала 13 мая 2024 г. Получено 23 июня 2018 г.
  124. ^ Лупулеску А. (24 октября 1990 г.). Гормоны и витамины в лечении рака. CRC Press. стр. 36–. ISBN 978-0-8493-5973-6. Архивировано из оригинала 12 мая 2024 . Получено 3 сентября 2020 .
  125. ^ ab Dutton DB (1988). Хуже, чем болезнь: ловушки медицинского прогресса . Кембридж: Cambridge University Press. ISBN 0-521-34023-3.
  126. ^ Справочник врача по фармацевтическим специальностям и биологическим препаратам (15-е изд.). Oradell NJ: Medical Economics. 1961. стр. 625. ISBN 0-00-093447-X.
  127. ^ Dieckmann WJ, Davis ME, Rynkiewicz LM, Pottinger RE (ноябрь 1953 г.). «Имеет ли назначение диэтилстилбестрола во время беременности терапевтическую ценность?». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 66 (5): 1062–81. doi :10.1016/S0002-9378(16)38617-3. PMID  13104505.
  128. ^ Апфель Р. Дж., Фишер С. М. (1984). Не навредить: DES и дилеммы современной медицины . Нью-Хейвен: Yale University Press. ISBN 0-300-03192-0.
  129. ^ Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (1971). «Определенные эстрогены для перорального или парентерального применения. Лекарственные средства для человека; реализация исследования эффективности лекарственных средств». Федеральный реестр . 36 (217): 21537–8.; 36 FR 21537
  130. ^ ab FDA (1975). «Определенные эстрогены для перорального применения. Уведомление об отзыве одобрения новых заявок на лекарственные препараты». Fed Regist . 40 (25): 5384.; 25 FR 5384
  131. ^ Zuger A (27.07.2009). «На какой высоте, счастье? Медицинская история». The New York Times . Архивировано из оригинала 19.07.2017 . Получено 24.02.2017 .
  132. ↑ Совет по лекарственным средствам (1960). «Андрогены и эстрогены в лечении диссеминированного рака молочной железы: ретроспективное исследование девятисот сорока четырех пациентов». JAMA . 172 (12): 1271–83. doi :10.1001/jama.1960.03020120049010.
  133. ^ Ingle JN, Ahmann DL, Green SJ, Edmonson JH, Bisel HF, Kvols LK, Nichols WC, Creagan ET, Hahn RG, Rubin J, Frytak S (январь 1981 г.). «Рандомизированное клиническое исследование диэтилстилбестрола против тамоксифена у женщин в постменопаузе с прогрессирующим раком груди». The New England Journal of Medicine . 304 (1): 16–21. doi :10.1056/NEJM198101013040104. PMID  7001242.
  134. ^ Goodwin WE, Cummings RH (март 1984). «Плоскоклеточная метаплазия семенного холмика с обструкцией из-за гипертрофии: долгосрочные эффекты эстрогена на простату у стареющего транссексуала, сменившего пол с мужского на женский». Журнал урологии . 131 (3): 553–4. doi :10.1016/s0022-5347(17)50493-0. PMID  6199525.
  135. ^ Lehrman KL (февраль 1976). «Легочная эмболия у транссексуального мужчины, принимающего диэтилстилбестрол». JAMA . 235 (5): 532–3. doi :10.1001/jama.1976.03260310046024. PMID  946104.
  136. ^ Seyler LE, Canalis E, Spare S, Reichlin S (июль 1978). «Аномальные секреционные реакции гонадотропина на ЛРГ у транссексуальных женщин после применения диэтилстилбестрола». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 47 (1): 176–83. doi :10.1210/jcem-47-1-176. PMID  122396.
  137. ^ Кучера Л.К. (октябрь 1971 г.). «Посткоитальная контрацепция с диэтилстилбестролом». JAMA . 218 (4): 562–3. doi :10.1001/jama.218.4.562. PMID  5171004.
  138. ^ FDA (1975). «Диэтилстилбестрол как постикоитальный оральный контрацептив; маркировка пациента». Федеральный регистр . 40 (25): 5451–5.; 40 ФР 5451
  139. ^ FDA (1975). «Эстрогены для перорального или парентерального применения. Лекарственные средства для человека; исследование эффективности лекарственных средств; измененное уведомление». Федеральный реестр . 40 (39): 8242.; 39 FR 8242
  140. ^ Хэтчер РА, Стюарт ГК, Стюарт Ф, Гест Ф, Джозефс Н, Дейл Дж (1982). Технология контрацепции 1982–1983. Нью-Йорк: Irvington Publishers. С. 152–7. ISBN 0-8290-0705-9.
  141. ^ FDA (1978). «Эстрогены при послеродовом нагрубании груди». Fed Regist . 43 (206): 49564–7.; 43 FR 49564
  142. ^ abcd Toyama Y, Ohkawa M, Oku R, Maekawa M, Yuasa S (май 2001 г.). «Неонатально вводимый диэтилстилбестрол замедляет развитие гемато-тестикулярного барьера у крыс». Журнал андрологии . 22 (3): 413–423. doi : 10.1002/j.1939-4640.2001.tb02197.x . PMID  11330641. S2CID  14127534.
  143. ^ abcde Kawaguchi H, Miyoshi N, Miyamoto Y, Souda M, Umekita Y, Yasuda N, Yoshida H (октябрь 2009 г.). «Влияние периода воздействия и дозы диэтилстилбестрола на беременность у крыс». Журнал ветеринарной медицинской науки . 71 (10): 1309–1315. doi : 10.1292/jvms.001309 . PMID  19887736.
  144. ^ abcd Giusti RM, Iwamoto K, Hatch EE (май 1995). «Повторный взгляд на диэтилстилбестрол: обзор долгосрочных эффектов для здоровья». Annals of Internal Medicine . 122 (10): 778–788. doi :10.7326/0003-4819-122-10-199505150-00008. PMID  7717601. S2CID  25131834.
  145. ^ ab Langston N (2008). «Отступление от предосторожности: регулирование диэтилстилбестрола (Des), эндокринных разрушителей и здоровья окружающей среды». История окружающей среды . 13 (1): 41–65. doi : 10.1093/envhis/13.1.41 . ISSN  1084-5453. JSTOR  25473193.
  146. ^ ab Zamora-León P (сентябрь 2021 г.). «Are the Effects of DES Over? A Tragic Lesson from the Past». Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 18 (19): 10309. doi : 10.3390/ijerph181910309 . PMC 8507770. PMID  34639609 . 
  147. ^ Eve L, Fervers B, Le Romancer M, Etienne-Selloum N (ноябрь 2020 г.). «Воздействие химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы, и риск рака молочной железы». International Journal of Molecular Sciences . 21 (23): 9139. doi : 10.3390/ijms21239139 . PMC 7731339. PMID  33266302 . 
  148. ^ Carey JL, Nader N, Chai PR, Carreiro S, Griswold MK, Boyle KL (январь 2017 г.). «Лекарственные препараты и медицинские приборы: нежелательные явления и их влияние на здоровье женщин». Clinical Therapeutics . 39 (1): 10–22. doi :10.1016/j.clinthera.2016.12.009. PMC 5779632 . PMID  28069260. 
  149. ^ ab Langston N (январь 2008 г.). «Отступление от мер предосторожности: регулирование диэтилстилбестрола (DES), эндокринных разрушителей и здоровья окружающей среды». Environmental History . 13 (1): 41–65. doi : 10.1093/envhis/13.1.41 .
  150. ^ Beauchamp TL (2018). «Принципы биомедицинской этики как универсальные принципы». Исламские перспективы принципов биомедицинской этики: мусульманские религиозные ученые и биомедики в личном диалоге с западными биоэтиками . Межкультурный диалог в биоэтике. Том 1. стр. 91–119. doi :10.1142/9781786340481_0004. ISBN 978-1-78634-047-4.
  151. ^ abcdefgh Мастроянни AC, Фаден Р., Федерман Д. (март 1994 г.). «Исследования женщин и здоровья: отчет Института медицины». Журнал Института этики Кеннеди . 4 (1): 55–62. doi :10.1353/ken.0.0121. PMID  10132589. S2CID  31494934.
  152. ^ Lavoie D (9 января 2013 г.). «Иск о препаратах для беременных DES: достигнуто соглашение между сестрами Мельник и Eli Lilly And Co». Huffington Post . Архивировано из оригинала 10 января 2013 г. Получено 19 марта 2014 г.
  153. ^ "Коллекция: DES Action USA records | Smith College Finding Aids". Архивировано из оригинала 2020-06-09 . Получено 2020-06-09 .
  154. ^ West-Taylor Z (24 сентября 2016 г.). «Закон Алана Тьюринга – формальное помилование непростительной гомофобии». Журнал Affinity . Архивировано из оригинала 3 декабря 2016 г. Получено 3 декабря 2016 г.
  155. ^ Килгаллон, Стив (22 января 2023 г.). «Как препараты для обращения в гомосексуализм разрушили жизнь этого человека». Материалы . Архивировано из оригинала 22 января 2023 г. Получено 22 января 2023 г.
  156. ^ "Недержание мочи". Merck Veterinary Manual . Merck Veterinary Manual . Архивировано из оригинала 29 апреля 2023 года . Получено 30 ноября 2012 года .
  157. ^ Harris RM, Waring RH (июнь 2012 г.). «Диэтилстилбэстрол — долгосрочное наследие». Maturitas . 72 (2): 108–12. doi :10.1016/j.maturitas.2012.03.002. PMID  22464649.
  158. ^ Ганди Р., Снедекер С. (2000-06-01). "Опасения потребителей по поводу гормонов в пище" (PDF) . Информационный бюллетень № 37, июнь 2000 г. Программа по раку груди и факторам риска окружающей среды, Корнелльский университет. Архивировано из оригинала 19-07-2011 . Получено 20-07-2011 .
  159. ^ Лю, В. Дж. и др. (2018). «Удаление и биодеградация 17β-эстрадиола и диэтилстильбестрола пресноводными микроводорослями Raphidocelis subcapitata». Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 15 (3): 452. doi : 10.3390/ijerph15030452 . PMC 5876997. PMID  29510598. S2CID  4711788. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки